CC BY
18
тижения лазерной медицины: Мат. межд. конф.
— М., 1993, С.517-518.
10. Bortos L., Bartkowiak A. Determination of cata-lase activity /Experientia. — 1981, v.37, № 7, P.722-723.
11. Tailor Y.B., Pemble S.E., Sally E. Molecular biology of glutatione transferases /Biochem. Soc. Trans. — 1987, v.15, № 4, P.578-581.
Summary
On the basis of experimental research having been carried out by means of combined laser radiation in complexed treatment and prophylaxis of liver deficiency observed at obstructive jaundice patients.
In that case the patient treated complexed therapy with included laser radiation expressed high dynamics to the positive.
© МИЛЛЕР Л.Г., УСОВ Л.А., ФЕЛЛЬ Л.З., 1995 УДК 616.831-005.4-001.8:615.015
ИЗМЕНЕНИЯ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ФОРИДОНА ПРИ ОСТРОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ТРАНЗИТОРНОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ
Миллер Л.Г., Усов Л.А., Фелль Л.З.
(Иркутский государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии — зав. каф. проф. Л.Г.Миллер; кафедра фармакологии — зав. каф. проф. Л.А.Усов)
Резюме. В острых опытах на наркотизированных кошках методом водородного клиренса и полярографии установлено, что воспроизведение острой локальной транзи-торной ишемии мозга (60-минутная окклюзия левой средней мозговой артерии (СМА) сопровождается выраженной и длительной межполушарной асимметрией кровоснабжения и оксигенации мозга с явлениями отека мозговой ткани на стороне повреждения. Внутривенное введение форидона (струйное 0,1 мг/кг или капельное 1 мк/ кг/мин) в период окклюзии СМА уменьшает явление отека и улучшает кровоток и р02 в ишемизированной зоне, значительно увеличивает кровоснабжение и оксигенацию мозговой ткани в период рециркуляции.
Острые ишемические нарушения мозгового кровообращения наиболее часто встречаются в бассейне СМА и приводят к тяжелым поражениям ЦНС [7]. В терапии ишемических и гипокси-ческих повреждений головного мозга широкое распространение получили специфические антагонисты кальция — блокаторы кальциевых каналов. Выраженное влияние на кровоток и метаболизм мозга оказывают препараты дигидропи-ридинового ряда: нимодипин, никардипин, исра-дипин и риодипин (форидон). Последний синтезирован и производится в Институте органического синтеза Латвии. По своей активности он не уступает указанным препаратам, но менее токсичен [3].
Изучение влияния форидона, проведенное в нашей лаборатории, показало, что он в значительной степени повышает мозговой кровоток в норме и при транзиторной тотальной ишемии, оказывает благоприятное воздействие на метаболизм мозга во время ишемии и рециркуляции, предупреждает вторичную интенсификацию ПОЛ во время рециркуляции [1]. Показана эффективность форидона для профилактики цереброваскулярных расстройств в условиях экспериментальной инт-рацеребральной геморрагии. Инфузия препарата сопровождается отчетливым спазмолитическим действием на сосуды мозга, повышением интенсивности аэробных процессов, увеличивает утилизацию глюкозы мозгом [4]. Сведения о лечебном действии препарата в условиях острой ло-
кальной ишемии мозга в эксперименте отсутствуют. В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение динамики мозгового кровообращения в условиях окклюзии СМА и влияние одномоментного и инфузионного (капельного) введения форидона на кровоток и напряжение кислорода в ткани мозга во время ишемии и в период рециркуляции.
Методы и материал
Эксперименты проводились на 40 кошках обоего пола массой 2,5-3,5 кг под уретано-гексена-ловым наркозом. После трепанации черепа в левой височной области перевязывалась височнотеменная ветвь СМА [3] на 60 мин с последующим снятием лигатуры и регистрацией показателей в течение 90 мин периода реперфузии. Герметичность черепа воссоздавали специальным устройством. Размер и локализация очага ишемии определялись в отдельных экспериментах введением в левую сонную артерию туши на 10%-ном растворе желатина. При этом для регистрации показателей в левом полушарии выделено три зоны: зона ишемии, пограничная зона и лобная доля. Для сравнения регистрировали аналогичные показатели в интактном полушарии симметрично зоне повреждения. Локальный и общий мозговой кровоток (МК) регистрировали методом водородного клиренса, напряжение кислорода (рО?) в ткани мозга — полярографически с игольчатых платиновых электродов, погруженных в ткань мозга на 2 мм. Системное артериальное давление (АД) измеряли инвазивным методом в бедренной артерии. О наличии отека судили по влажности ткани мозга, которую определяли путем высушивания после 90 мин реперфузии. В работе использовали готовую лекарственную форму препарата — 0,01% ампулированный раствор форидона. На модели острой транзиторной локальной ишемии проведены три серии исследований с регистрацией МК и три серии с измерением р09:
1. внутривенное введение физиологического раствора (контроль);
2. одномоментное внутривенное введение форидона в дозе 0,1 мг/кг на 31 минуте ишемии;
3. инфузия препарата в течение 60 мин в дозе 1мкг • кг-1 • мин'1 с 16-й мин ишемии.
% Зона ишемии
Рис.1. Изменения общего и локального мозгового кровотока при окклюзии СМА в контроле (1) и при введении форидона внутривенно одномоментно (2) и внутривенно инфузионно (3).
Знаками * и ** обозначены статистически значимые различия (р<0,05) в контроле (1) и между группами (2 и 3) соответственно.
Обработка полученных данных производилась на компьютере 1ВМ РС с использованием критерия 1 Стьюдента и непараметрического критерия Вилкоксона.
Результаты и обсуждение
В контроле окклюзия СМА приводила к статистически достоверному снижению кровотока в ишемизированной и пограничной зонах на 72,3±3,7% и 49,2±2,2% соответственно. Максимальное снижение регистрировалось на 5-й мин и длилось в течение всего периода ишемии. После снятия лигатуры со СМА наблюдались невос-становление кровотока в зоне ишемии и гиперперфузия в первые 1,5 мин в пограничной зоне. В стоке синусов кровоток менялся несущественно. В интактном полушарии и в лобной доле в первые 15 мин реперфузии отмечено статистически достоверное снижение кровотока на 35,8% от исходного (рис.1). Напряжение кислорода в период ишемии в изучаемых зонах изменялось параллельно кровотоку, во время реперфузии в интактном полушарии отмечалась тенденция к восстановлению р0„. Системное АД к 30-й мин ишемии увеличивалось на 11,5±1,4% (р<0,05) и оставалось выше исходного в течение всего периода реперфузии. Влажность мозга составляла в интактном полушарии 74,5%, а на стороне перевязки
— 81,4%, что свидетельствует о наличии отека мозга в зоне повреждения. Таким образом, воспроизведение локальной ишемии мозга путем перевязки СМА сопровождалось выраженной и длительной межполушарной асимметрией кровоснабжения и оксигенацией мозга с явлениями отека мозговой ткани на стороне повреждения.
Внутривенное одномоментное введение фори-дона приводило к увеличению кровотока к 60-й мин ишемии на 21,2% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, а к 90-й мин реперфузии кровоток в зоне ишемии восстанавливался до исходного уровня. В пограничной зоне под влиянием препарата в период ишемии кровоток менялся несущественно по сравнению с контрольной группой, а после снятия лигатуры достоверно увеличивался на 28-43% от исходного. Улучшение кровотока наблюдалось в лобной доле и интактном полушарии, а также в стоке синусов, где общий кровоток возрос на 36% от исходного уровня (рис.1). Введение форидона способствовало нормализации АД в течение всего периода наблюдения. Напряжение кислорода в ткани мозга ишемизированной и пограничной зон значительно превышало рО? у животных контрольной группы.
Внутривенное капельное введение форидона с 16-й мин ишемии обусловило меньшее, чем в контрольной группе, снижение МК и р02 в ишемизированной зоне в период ишемии, а к 60-90 мин реперфузии кровоток возрос на 63% по сравнению с показателями контрольной группы. В пограничной зоне инфузия форидона предупреждала развитие гиперперфузии, и с 45-й мин реперфузии наблюдалось постепенное восстановление кровоснабжения мозговой ткани. В интактном полушарии в лобной доле кровоток менялся несущественно. Общий кровоток постепенно увеличивался (рис.1). Увеличение напряжения кислорода в изучаемых зонах в период реперфузии превосходило усиление кровотока. Инфузия форидона вызывала более значимое и длительное снижение АД по сравнению с одномоментным введением. При исследовании влажности мозга было установлено, что после введения препарата данный показатель составлял в интактном полушарии и на стороне повреждения 75,5 и 76,4% соответственно, что фактически соответствует влаж-
ности мозга интактных животных.
Таким образом, динамика МК и р09 в ишемизированной и пограничной зонах при лечебном введении форидона достоверно отличается от динамики этих показателей в группе животных, не получавших препарат. При этом форидон не вызывает феномена «внутримозгового обкрадывания», повышая кровоток и напряжение кислорода в ткани мозга не только в очаге ишемии, но и во всех исследуемых областях мозга. Инфузия форидона предупреждает развитие гиперперфузии в пограничной зоне. Препарат ограничивает развитие отека мозговой ткани.
Анализируя результаты наших исследований, следует отметить, что в контрольной группе животных значительное снижение кровотока наблюдается в зоне ишемии не только в период перевязки СМА, но и в течение 1,5 ч после снятия лигатуры с сосуда — феномен «no-reflow». По мнению Greenberg и соавторов [5], изучавших динамику внутриклеточной концентрации ионизированного кальция на аналогичной модели острой локальной ишемии мозга у кошек, причиной невосстановления кровотока может являться повышение концентрации кальция в ишемизированной зоне в период ишемии в 1,5-2 раза и в 2-4 раза в период рециркуляции. Перегрузка клеток кальцием является прямым следствием гипоксии и запускает каскадный механизм (стойкий вазоспазм, нарушение агрегации тромбоцитов и микроциркуляции, активация перекисного окисления, развитие отека мозговой ткани), приводящий в конечном итоге к повреждению и гибели нейронов [1,9]. Введение блокаторов кальциевых каналов уменьшает поступление ионов кальция в клетки и препятствует развитию патогенетических механизмов нарушения мозгового кровообращения [1,4,5]. Следует отметить, что изменения кровотока чаще всего отражают уровень церебрального метаболизма и функциональной активности мозга [6,8,10]. Поэтому полученные результаты экспериментальных исследований позволяют рекомендовать форидон при острых локальных транзиторных ишемиях головного мозга.
ЛИТЕРАТУРА
1. Миллер Л.Г., Захарова М.А., Дубур Г.Я. Кастрон В.В. Влияние форидона на мозговое кровообращение у ненаркотизированных животных /Экс-пер. клин. фарм. — 1994, т.56, № 5, с.11-14.
2. Ноздрачев А.Д. Анатомия кошки. — JL, 1973, —
71 с.
3. Тирзите Д.Я., Тирзит Г.Д., Дубур Г.Я. Влияние нифедипина и риодипина на биохимические процессы в интактных эритроцитах /Бюл. экспер. биол. мед. — 1990, т.60, № 10, С.379-381.
4. Чернышова Г.А., Плотников М.Б., Кастрон В.В., Витолиня P.O. Влияние форидона на кровоснабжение кошек в норме и при внутримозговом кровоизлиянии /Фарм. токсикол. — 1989, т.52, №
4, С.20-24.
5. Greenberg J., Uematsu D., Araki N., Reivich M. Intracellular calcium and pathophysiological changes in cerebral ischemia /Drag Res. — 1991, v.41 (1), № 3a, P.324-332.
6. Kyschinsky W, Physiology of cerebral blood flow and metabolism /Drag Res. — 1991, v.41(l), № 3a, P.284-288.
7. Leys D., Pruvo J., Gocdefroy O., Rondepierre P. et al. Prevalence and significance pf hyperdense middle cerebral artery in acute stroke /Stroke. — 1992, v.23, № 3, P.317-324.
8. Michenfelder J., Milde J., Katusic Z. Postischemic canine cerebral blood flow is coupled to cerebral metabolic rate /J Cerb. Blood Flow Metab. — 1991, v.ll, № 4, P.613-617.
9. Siesjo B., Smith M. The biochemical basis of ischemic brain lesions /Drag Res. — 1991, v.41 (1), № 3a, P.288-292.
10. Yamakami I., McIntosh T. Alterations in regional cerebral blood flow following brain injury in the rat /J Cereb Blood Flow Metab. — 1991, v.ll, №
4, P.655-661.
Summary
In acute experiments pn anesthetized cats by methods of hydrogen clearence and polarography it was
found that the reproduction of focal transient cerebral ischemia (60-min occlusion of the left middle cerebral artery (MCA) is accompanied by express and long-lasting interhemispherical assimetria on the cerebral circulation and oxygenation with brain oedema in the damage side. Intravenous administration of the calcium antagonist foridon (0,1 mg/kg bolus or 1 mkg • kg 1 • mill'1 infusion) at the time of MCA occlusion blocks the appiarence brain oedema and postis-chemic hypoperfusion in ischemic region, favorably improve circilation and the brain tissue oxygenation.
