CC BY
84
№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА И МЕТАБОЛИЗМА ЛИПИДОВ ПОСЛЕ ГЕМИКОЛЭКТОМИИ
Ли И.А., Лазебник Л.Б.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Ли Ирина Алексеевна
111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86
E-mail: gastroenter@rambler.ru
В последние годы проблема микроэкологии кишечника привлекает большое внимание врачей многих специальностей. Микроэкологическая система организма — сложный филогенетически сложившийся, динамичный комплекс, включающий в себя разнообразные по количественному и качественному составу ассоциации микроорганизмов и продукты их биохимической активности (метаболиты) в определенных условиях среды обитания [1].
Дисбиоз представляет собой состояние экосистемы, при котором нарушается функционирование всех ее составных частей — организма человека, его микрофлоры и окружающей среды, а также механизмов их взаимодействия, что ведет к возникновению заболевания [2; 3]. У больных с различными заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) дисбиоз кишечника развивается в результате воздействия на организм многообразных факторов риска (оперативные вмешательства, антибактериальная терапия, сниженный иммунный статус, наличие гнойно-воспалительных процессов, стресс и др.) [4; 5].
Развитие микроэкологических нарушений в пищеварительном тракте приводит к отягощению течения основного заболевания, ухудшает его прогноз и исход. А. Дюбуа еще в 1966 году высказал положение о том, что «многие характеристики взрослого организма, кажущиеся наследственными, в действительности определяются состоянием микробиоценоза, сформировавшегося на самых ранних этапах жизни ребенка и существенно влияющего на его морфологический и физиологический статус».
Учение о роли симбионтной микробной флоры для организма человека связано с именем великого русского ученого, основоположника сравнительной патологии, эволюционной эмбриологии и иммунологии Ильи Ильича Мечникова, лауреата Нобелевской премии за 1908 год (совместно с Паулем Эрлихом). В 1888 году Илья Мечников, работая в Институте Пастера, обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микроорганизмов, которые оказывают на организм
«аутоинтоксикационный эффект». Он полагал, что введение в желудочно-кишечный тракт «здравословных» бактерий способно модифицировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации.
В работе «Этюды оптимизма» (1911) И. И. Мечников писал о том, что многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье, а кожа и слизистые человека покрыты в виде перчатки биопленкой, состоящей из сотен видов микробов [Ме1:сйшкоАГ I., 1908]. В это же время был создан первый кисломолочный продукт — «Простокваша Мечникова». В начале XX века И. И. Мечниковым было выдвинуто предположение о связи ряда соматических заболеваний, в том числе и онкологических, с деятельностью микроорганизмов, то есть имеющих инфекционную природу. Он писал, что «.. .со временем, вероятно, удастся открыть паразитов не только при болезнях типично инфекционного характера, но и при болезнях совершенно другого рода», и предсказывал открытие паразитов злокачественных опухолей, а также микробов — возбудителей сахарной болезни. В настоящее время это предположение превратилось в хорошо аргументированную гипотезу об ассоциации ранее считавшихся неинфекционными болезнями с бактериями и вирусами. Список соматических и онкологических заболеваний, ассоциируемых с рядом инфекционных возбудителей, достаточно велик.
В монографии «Этюды о природе человека» И. И. Мечников изложил концептуальный взгляд о взаимоотношениях человека и его микрофлоры. И. И. Мечников был убежден в том, что «дикие и вредные бактерии в кишечнике» могут и должны быть «удалены» при помощи простокваши и содержащихся в ней молочнокислых бактерий [Мечников И. И., 1946, 1950]. При этом часть его практических выводов отличалась крайностью суждений, за что он подвергался справедливой критике со стороны И. П. Павлова. Вот как реагировал Иван Петрович
Павлов (лауреат Нобелевской премии 1904 года) на идею Мечникова о вреде кишечной бактериальной флоры: «Между продуктами разложения пищи есть много веществ, получающихся не за счет химических разложений, а за счет деятельности микроорганизмов, — продукты гниения. За последнее время благодаря Мечникову выдвинулся вопрос об этих веществах. Мечников стал на крайне скользкую точку зрения, что это есть недостаток организма, ошибка природы. По его мнению, организм выиграл бы, если бы этого не было. Он считает, что здесь природа сделала промах и что его необходимо даже исправить, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами. Я думаю, что здесь утрировка, преувеличение. Теперь, при наших еще скудных знаниях, нельзя так резко, без долгого разговора приговаривать толстую кишку к уничтожению. Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов, видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагает средство для уничтожения этих микроорганизмов. Он предлагает есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. Микробы простокваши если и не уничтожают гнилостные бактерии, то во всяком случае сильно стесняют их деятельность. Как же к этому относиться? Правда, бывают патологические проявления, связанные с присутствием в кишке бактерий, но из этого вовсе не следует, что кишечные микроорганизмы совершенно не нужны. Мое заключение таково, что работа бактерий в организме есть вполне законная работа, акт, способствующий пищеварению. Что это так, говорит вот какой совершенно точный факт. Вы знаете, что кишки делятся на тонкие и толстые. Между ними находится баугиниева заслонка. Мы можем убедиться в том, что до этой заслонки, выше ее бактериальная деятельность ничтожна. Если вы возьмете пищу из тонких кишок, то будете изумлены, почему она не гниет, находясь во влажном состоянии и при теплой температуре; между тем в толстых кишках на расстоянии какого-нибудь вершка от заслонки встречаются гнилостные массы. Вы видите, какое здесь точное разграничение — до этого места можно, а дальше нельзя. Дело здесь вовсе не в том, что организм не может сладить с микробами; нет, когда нужно — он сладит. Очевидно, что бактерии в этой части кишок, толстой кишке, нужны для некоторых целей» [6].
В содержимом тощей кишки здоровых людей может находиться до 105 бактерий в 1 мл кишечного содержимого. Среди них основную массу составляют стрептококки, стафилококки, молочнокислые палочки, другие грамположительные аэробные бактерии и грибы. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается до 107 -108, в первую очередь за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий.
Роль нормальной микрофлоры кишечника чрезвычайно велика. Она участвует в пристеночном пищеварении и синтезе витаминов группы В и витамина
К. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и ацидофильные палочки в условиях нормально функционирующего кишечника способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Внутренняя поверхность кишечника надежно защищена от проникновения чужеродных белков, микробов и вирусов. Важную роль в организации этой защиты играет иммунная система организма. Кишечная микрофлора же стимулирует иммунную защиту. Под влиянием микробных ферментов в подвздошной кишке происходит преобразование первичных желчных кислот во вторичные. В физиологических условиях от 80 до 95% желчных кислот всасывается обратно, остальные выделяются с фекалиями в виде бактериальных метаболитов. Последние способствуют нормальному формированию каловых масс: тормозят всасывание воды и тем самым препятствуют возникновению запоров [7].
Одну из важнейших функций кишечной микрофлоры при утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) представляет синтез КЖК с длиной углеродной цепи от 2 до 6 атомов (уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая) и их изомеров (изомасляная, изовалериановая, изокапроновая). Эти метаболиты играют особую роль и выполняют массу функций как в регуляции кишечного микробиоценоза, так и в поддержании гомеостаза организма. Основные полезные функции принадлежат уксусной, масляной и пропионовой кислотам.
КЖК представляют собой конечные продукты метаболизма сахаролитической и протеолитической микрофлоры кишечника и используются для интегральной оценки ее состояния. Они участвуют в секреции слизи, регуляции ионного обмена в толстой кишке, блокируют адгезию и угнетают рост патогенной и условно патогенной флоры, принимают участие в липидном, углеводном и энергетическом обмене.
При распаде КЖК образуется большое количество энергии, поэтому они служат дополнительным автономным источником энергообеспечения кишечного эпителия. Это относится прежде всего к масляной кислоте. Кроме того, бутират является важным фактором регуляции пролиферации и диф-ференцировки эпителия толстой кишки и соответственно этим обеспечивается антиканцерогенная активность микрофлоры [8; 9].
Пропионовая кислота регулирует микроциркуляцию в слизистой оболочке и поддерживает в ней трофические процессы, участвует в глюконеогенезе и синтезе биогенных аминов, блокирует адгезию патогенов. Уксусная кислота участвует главным образом в липогенезе и регуляции местного иммунитета. Она же обеспечивает антимикробный эффект, регулирует уровень рН, моторную и секреторную активность кишечника.
Снижение рН в просвете кишки создает оптимальные условия для роста и размножения
Б >
а
5 О
I- 2
О £ £ щ о НУ £ ё
и
и
га
I.
Б
га
й
<и
т
I-
П
<и
с
га
а
ш
I-
№02/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
нормальных симбионтов и угнетает рост условно патогенных микроорганизмов. Таким образом, продукция КЖК собственной микрофлорой является одним из важных механизмов саморегуляции ее роста и жизнедеятельности. Г ипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие микрофлоры, вазоактивные влияния, регуляции местного иммунитета также обеспечиваются метаболическими эффектами КЖК. Будучи анионами, КЖК обладают осмоляр-ностью на уровне толстой кишки. За счет этого они могут выполнять роль «эндогенных слабительных» и регулируют опорожнение кишечника. Основными субстратами для образования КЖК в толстой кишке служат конечные продукты углеводного и белкового обмена и мукополисахариды кишечной слизи.
При снижении реактивности организма кишечная микрофлора может инициировать (провоцировать) развитие неспецифического язвенного колита и злокачественных опухолей. Различные воздействия (психогенные, химические, механические, лекарственные — антибиотики и др.) приводят к изменению естественного, оптимального соотношения микрофлоры и в итоге к дисбактериозу. Активация условно патогенной микрофлоры или появление патогенных штаммов сопровождается повреждением клеток слизистой оболочки, нарушением баланса секреции и всасывания [10; 11].
Задачей терапии является заселение кишечника нормальной кишечной флорой. Важно, чтобы лечение дисбактериоза было комплексным и включало в себя следующие мероприятия: устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки; восстановление нормальной микробной флоры толстой кишки; улучшение кишечного пищеварения и всасывания; восстановление нарушенной моторики кишечника; стимулирование реактивности организма.
Микрофлора хозяина является важнейшим метаболическим и регуляторным органом, участвующем в кооперации с органами и клетками хозяина в поддержании гомеостаза холестерина и развитии гиперхолестеринемии. Кишечная микрофлора препятствует абсорбции холестерина из пищеварительного тракта. Наличие в фекалиях копростанола рассматривается в качестве микробассоциированной характеристики. Первичным местом модификации молекулы холестерина является слепая кишка, это было доказано полным исчезновением копростанола после ее удаления. Подтверждение роли микрофлоры в сывороточном холестериновом гомеостазе было получено при операции парциального илеошунтирования. Кишечные микроорганизмы не только разрушают, но и синтезируют холестерин, интенсивность синтеза зависит от степени коло-низируемости организма микробными штаммами.
Изменение липидного состава крови всегда отмечается на фоне глубоких микроэкологических нарушений в кишечнике. Они проявляются в виде повышенного количества аэробов, гемолитических кишечных палочек, стафилококков, грибов с одновременным снижением в фекалиях числа
лакто- и бифидобацилл. Микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующих эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии уменьшают выход холестерина из гепатоцитов за счет ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы.
Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты. Различные компоненты микробной клетки (эндотоксин, мурамидипептиды, зимозан), гамма-интерферон и другие соединения микробного происхождения или те, синтез которых связан с микроорганизмами, способны индуцировать повышенный синтез холестерина в различных клетках макроорганизма, в особенности у лиц, склонных к гиперхолестеринемии. Главным предшественником эндогенного холестерина является ацетат, его образование в значительной степени связано с ферментацией анаэробами — микро-аэрофильными бактериями кишечника различных углеродсодержащих бактерий. Образующийся в толстой кишке при анаэробной ферментации углеводов и жиров пропионат способен снижать уровень холестерина в сыворотке крови за счет ингибирования синтеза этого стерола гепатоцитами [12; 13].
Любые вмешательства, затрагивающие состав анаэробных бактерий, изменяют пул ацетата, пропионата и других летучих жирных кислот в организме хозяина и, как следствие, количество синтезируемого клетками холестерина. Кишечные микроорганизмы, влияя на указанные функции, вмешиваются в регуляцию концентрации холестерина в сыворотке крови и печени. Многие кишечные бактерии активно деконъюгируют желчные кислоты. Свободные желчные кислоты уменьшают абсорбцию из кишечника холестерина. В зависимости от количественного содержания в просвете кишечника летучих жирных кислот, образуемых бактериями при анаэробном метаболизме углеводов, жиров, абсорбция катионов кальция, магния и цинка изменяется в широких пределах, что косвенно отражается на уровне холестерина в крови.
В основе гипохолестеринемического эффекта бифидобактерий бифидогенных агентов (олигосахаридов) у больных лежит снижение рН толстой кишки, обусловленное ферментацией полисахаридов. При низких значениях рН подавляется бактериальная деградация первичных желчных кислот, что ведет к изменению их кишечно-печеночной циркуляции и, как следствие, к подавлению синтеза жирных кислот в печени. Это ингибирует образование в печени холестерина и снижает уровень плазменного холестерина.
Существует и другая точка зрения на механизм снижения холестерина. Холестерин и желчные кислоты легко преципитируют. Чем ниже рН среды, тем больше формируется копреципитатов холестерина и желчных кислот. Уменьшение в среде концентрации холестерина в присутствии лактобацилл обусловлено не ассимиляцией холестерина бактериями, а способностью последних вызывать деконъюгацию
желчных кислот, связывающих холестерин при низких значениях рН. Усиленное размножение бактерий (особенно анаэробов) в тощей кишке приводит к развитию патологических изменений в печени (стеатоз) в связи с их повышенной способностью деконъюги-ровать связанные желчные кислоты и формировать токсические эндогенные соли желчных кислот [14].
При дисбалансе микробной экологии, вызванном увеличенной пролиферацией потенциально патогенных грамнегативных бактерий, значительно возрастает концентрация эндотоксинов в просвете кишечника. Эндотоксины, проникая через слизистую оболочку кишечника, поступают сначала в местную (интестинальную), а затем и через воротную систему в печень, способны инициировать в ней различные повреждения, включая жировое перерождение ее паренхимы [15]. Кроме того, эндотоксины, повреждая ретикуло-эндотелиальную систему (РЭС) печени, увеличивают различные гепатотоксические эффекты купферов-ских клеток. Достоверно доказано, что для поддержания нормального функционирования данного органа необходимо его полноценное взаимодействие с другими органами и системами организма, в частности с кишечником. Именно в печени и кишечнике происходит основной обмен холестерина и продуктов его превращения (метаболитов), а нарушение этого обмена ведет к развитию целого ряда заболеваний. Поэтому для учета взаимодействия печени и кишечника необходима оценка одного из важнейших показателей человеческого организма — гепатоэн-теральной циркуляции (ГЭЦ). ГЭЦ — это фактор, после нарушения которого изменяется выведение эндо- и экзотоксинов, атерогенных фракций холестерина, вторичных и третичных желчных кислот [16; 17].
Некоторые ученые считают, что именно нарушение ГЭЦ лежит в основе механизмов интоксикации, развития атеросклероза и опухолевого роста. Установлено, что в первую очередь она заключается в восстановлении нарушенной скорости прохождения экзогенного и эндогенного холестерина через пищеварительный тракт; изменении скорости и степени всасываемости холестерина и его производных из кишечника; участии в процессе превращения холестерина и его производных в невсасы-ваемые формы нейтральных жиров или их распаде до конечных продуктов; восстановлении процессов включения холестерина в состав мембран клеток и микроорганизмов [18].
Влияние резекции левого или правого отделов толстой кишки на организм больного велико, так как толстая кишка активно участвует в обмене веществ благодаря своей максимальной всасывательной способности. В толстой кишке абсорбируются жирные кислоты, которые образуются в результате утилизации нормальной микрофлоры толстой кишки, и при удалении части толстой кишки возникают нарушения, связанные с развитием дисбиоза, а вследствие этого — нарушения обмена веществ [19; 20].
В литературе отсутствуют достоверные, основанные на современных статистических методах, сведения о влиянии гемиколэктомии на микробиоценоз кишечника и метаболизм липидов. Поэтому необходимо проведение исследований для выявления изменений микробиоценоза кишечника и метаболизма липидов после гемиколэктомии в зависимости от локализации резекции толстой кишки.
Б > а
So L 2
О £ £ щ о НУ
J ё
И
и
га
L
Б
га
v
U
ш
т
S
I-
U
ш
с
га
a
и
I-
ЛИТЕРАТУРА
1. Бабин В. Н, Минушкин О. Н., Дубинин А. В и др. Молекулярные аспекты симбиоза в системе хозяин-микрофлора // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — Т. 6. — С. 76-82.
2. Коршунов В.М., Володин В. В., Ефимов Б. А. Дисбактериозы кишечника // Дет больница. — 2000. — № 1. — С. 66-74.
3. Парфенов А. И. Клинические проблемы дисбактериоза // Рос. гастроэнтерол. журн. — 1999. — Т. 4. — С. 49-55.
4. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. — М., 2000. — 15 с.
5. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. II: Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. — М.: ГрАнТЪ, 2001. — 416 с.
6. Metchnikoff I., 1903; Мечников И. И., 1913, 1915. Монография «Этюды о природе человека».
7. Macfarlane G. T., Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria // Scand.
J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 32, Suppl. 222. — Р. 3-9.
8. Минушкин О. Н., Ардатская М. Д., Бабин В. Н. и др. Исследование низкомолекулярных метаболитов сахаролитической толстокишечной микрофлоры — метод диагностики заболеваний толстой кишки и оценки лечебной коррекции. Основы и принципы лечения воспалительных заболеваний кишечника. — СПб., 1996.
9. Ардатская М. Д., Минушкин О. Н., Прихно Н. И. и др. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2000. — Т. 10, № 5. — С. 63-70.
10. De Rubertis F. R., Chayoth R., Field J. B. The content and metabolism of cyclic AMP and cyclic GMP in the adenocarcinoma of the human colon // J. din. Invest. — 1976. — Vol. 57. — Р. 641-649.
11. Бондаренко В.М., Учейкин В. Ф., Мурашева А. О. Дисбиоз (современные возможности профилактики и лечения). — М., 1995. — 20 с.
12. Савельев В. С. Липидный дистресс-синдром в хирургии // Мат. 8-й открытой сессии РАМН. — М. — С. 56-57.
13. Петухов В. А., Стернина Л. А., Травкин А. Е. Нарушения функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева: современный взгляд на проблему. — 2004. — Т. 6. — № 6. — С. 406-412.
14. Marcil V., Delvin E., Seidman E. et al. Modulation of lipid synthesis, a polipoprotein biogenesis and lipoprotein assembly by butyrate // Gas-trointest. Liver Physiol. — 2001. — Vol. 283, № 2. — G340-346.
15. Конев Ю. В., Лазебник Л. Б., Яковлев М. Ю. и др. Атеросклероз и эндотоксин // Клин. геронтол. — 2004. — № 7. — С. 36-42.
16. Конев Ю. В. Системная эндотоксинемия и клиникопатогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: дис.... докт. мед. наук. — 1997.
17. Kim M., Onda M., Yoshimura S. et al. The experimental study of hepatocytotoxicity in endotoxemia // J. Germfree Life Gnotobiol. — 1991. — Vol. 21, № 2.
18. Дибиров А. Д., Петухов В. А. и др. Морфофункциональные изменения органов гепатопанкреатобилиарной системы при экспериментальной дислипопротеидемии // Бюлл. экперим. биол.
и мед. — 2000. — № 7. — С. 45-51.
19. Курыгин А. А., Стойко Ю. М., Багненко С. Ф. Неотложная хирургическая гастроэнтерология: руководство для врачей. — СПб.: Питер, 2001. — 469 с.
20. Каммингс Д.Х. Всасывание в ободочной кишке человека: значение короткоцепочечных жирных кислот // Полак Дж., Блума С. Р. Физиология и патфизиология желудочно-кишечного тракта; пер. с англ./Под ред. Лебедева Н. Н. — М.: Мед, 1989. — С. 452-465.
