CC BY
45DOI: 10.26442/20751753.2018.11.180090
Изменения маркеров повреждения печени при лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis
Р.Ю.Абдуллаев^1, О.Г.Комиссарова1'2, Е.С.Чумакова3, В.С.Одинец3
1ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». 107564, Россия, Москва, Яузская аллея, д. 2;
2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
3ГБУЗ «Краевой клинический противотуберкулезный диспансер». 355019, Россия, Ставрополь, ул. Достоевского, д. 56 [email protected]
Цель исследования - изучение частоты и выраженности гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты в сравнительном аспекте при применении исходно 4-го режима химиотерапии (РХТ) и при назначении изначально 1-го, а затем 4-го РХТ впервые выявленным больным со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя.
Материал и методы. Обследовали 261 впервые выявленного больного туберкулезом легких с МЛУ возбудителя. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 164 больных, у которых при поступлении в стационар методом GeneXpert MTB/RIF определялась устойчивость Mycobacterium tuberculosis к рифампицину. Лечение этой группы больных исходно проводилось по 4-му РХТ (пиразинамид, канамицин/амикацин/капреомицин, фтор-хинолоны, циклосерин/теризидон, протионамид, парааминосалициловая кислота). Во 2-ю группу включили 97 больных, которые до получения данных о МЛУ микобактерий туберкулеза методом посева мокроты на плотные питательные среды (через 2-3 мес лечения) лечились по 1 -му стандартному РХТ (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол/стрептомицин), затем проводилась коррекция терапии с перерегистрацией на 4-й РХТ. Результаты и выводы. Было установлено, что гепатотоксические реакции у больных без исходных нарушений функции печени при назначении исходно 4-го РХТ возникали в 31,3% случаев, при применении изначально 1-го режима с последующей коррекцией на 4-й режим - в 87,8% случаев (р<0,001). В процессе лечения признаки повреждения печени у больных, изначально получавших 4-й РХТ, чаще возникали в первые 2 мес лечения, тогда как у больных, лечившихся исходно по 1-му режиму с последующей коррекцией на 4-й режим, - на протяжении первых 4 мес. В подавляющем большинстве случаев гепатотоксические реакции были легкой степени выраженности у больных обеих групп. Вместе с тем тяжелые гепато-токсические реакции чаще наблюдались у пациентов 2-й группы.
Ключевые слова: впервые выявленный туберкулез, множественная лекарственная устойчивость, гепатотоксические реакции, химиотерапия, GeneXpert MTB/RIF.
Для цитирования: Абдуллаев Р.Ю., Комиссарова О.Г., Чумакова Е.С., Одинец В.С. Изменения маркеров повреждения печени при лечении больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis. Consilium Medicum. 2018; 20 (11): 46-51. DOI: 10.26442/20751753.2018.11.180090
Journal Article
Changes in markers of liver damage in the treatment of patients with pulmonary tuberculosis with multiple drug resistance of the Mycobacterium tuberculosis
R.Yu.Abdullaev^1, O.G.Komissarova12, E.S.Chumakova3, V.S.Odinets3 1Central Tuberculosis Research Institute. 107564, Russian Federation, Moscow, Yauzskaya alleya, d. 2;
2N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
3Regional Clinical Tuberculosis Hospital. 355019, Russian Federation, Stavropol, ul. Dostoevskogo, d. 56 [email protected]
Absrtact
Aim. The study of the frequency and severity of hepatotoxic reactions to antituberculosis drugs in a comparative aspect when initially 4th regimens were used and initially 1 and then 4th chemotherapy regimens in new detected patients with multi-drug-resistant (MDR) tuberculosis.
Material and methods. We studied 261 new cases of MDR tuberculosis. Patients were divided into 2 groups. The first group included 164 patients. The resistance of Mycobacterium tuberculosis to rifampicin in these patients determined by using the GeneXpert MTB/RIF method. Treatment of this group of patients was initially conducted according to the 4th regimen of chemotherapy (pyrazinamide, kanamycin/amikacin/capreomycin, fluoroquinolones, cycloserine/terizido-ne, protionamide, para-aminosalicylic acid). The second group included 97 patients who, before receiving data on MDR Mycobacterium tuberculosis by sputum culture method (2-3 months of treatment), were treated according to the 1st standard chemotherapy regimen (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol/streptomycin), followed by correction of treatment with re-registration for 4th regimen.
Results and conclusion. It was found that hepatotoxic reactions in patients without initial liver function abnormalities in the appointment of 4 regimens of chemotherapy occurred in 31.3% of cases, when initially treated by 1st regimen, followed by correction for 4th regimen in 87.8% of cases (p<0.001). In the course of treatment, signs of liver damage in patients who initially received 4th regimen of chemotherapy were more likely to occur in the first 2 months of treatment, whereas in patients treated initially with 1st regimen followed by correction for 4th regimens - during the first 4 months. In the overwhelming majority of cases, hepatotoxic reactions were of mild severity, both groups. At the same time, severe hepatotoxic reactions were more frequent in patients of the second group. ^у words: newly detected tuberculosis, multi-drug-resistance, hepatotoxicity, treatment, GeneXpert MTB/RIF.
For citation: Abdullaev R.Yu., Komissarova O.G., Chumakova E.S., Odinets V.S. Changes in markers of liver damage in the treatment of patients with pulmonary tuberculosis with multiple drug resistance of the Mycobacterium tuberculosis. Consilium Medicum. 2018; 20 (11): 46-51. DOI: 10.26442/20751753.2018.11.180090
В настоящее время эпидемическая обстановка по туберкулезу в большинстве стран мирового сообщества и в Российской Федерации остается напряженной. Связано это в первую очередь с повсеместным распространением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ). Если в 2008 г. в мире было зарегистрировано 440 тыс. больных туберкулезом с МЛУ возбудителя, то в 2016 г. их число выросло до 600 тыс. (490 тыс. больных с МЛУ возбудителя и 110 тыс. пациентов с устойчивостью МБТ к рифампицину) [1]. В РФ в 2009 г. был зарегистрирован 29 031 больной туберкулезом с МЛУ МБТ. В 2016 г. это число выросло и достигло 37 925 человек. При этом доля МЛУ МБТ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких, прошедших тест лекарственной чувствительности возбудителя, в 2016 г. по сравнению с 2008 г. увеличилась с 14,2 до 27,3% [2].
Актуальной и приоритетной задачей современной фтизиатрии является повышение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя. Эффективность лечения этой категории пациентов во многом зависит от своевременного определения спектра лекарственной устойчивости МБТ и ранней диагностики и коррекции нежелательных побочных реакций на противотуберкулезные препараты [3-6]. Своевременная диагностика МЛУ МБТ с использованием молекулярно-генетических методов позволяет начать лечение пациентов изначально 4-м режимом химиотерапии (РХТ). При отсутствии возможностей определения спектра лекарственной устойчивости быстрыми методами используется метод посева на плотные питательные среды. До получения данных о МЛУ МБТ (2-3 мес химиотерапии - ХТ) лечение этих пациентов проводится по 1-му стандартному РХТ. После получения данных о МЛУ МБТ проводится коррекция лечения с перерегистрацией на 4-й РХТ [7].
В литературе имеется достаточный объем информации о влиянии быстрых методов диагностики на эффективность лечения больных туберкулезом с МЛУ возбудителя [3, 8]. Однако данные о частоте и выраженности гепатотоксиче-ских реакций при применении разных подходов лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ в современной литературе не приводятся.
Цель исследования - изучение частоты и выраженности гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты в сравнительном аспекте при применении исходно 4-го РХТ и при назначении изначально 1-го, а затем 4-го РХТ впервые выявленным больным с МЛУ возбудителя.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 216 впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя, проходивших лечение в ГБУЗ «Краевой клинический противотуберкулезный диспансер» г. Ставрополь в период с 2010 по 2016 г. Из исследования исключались пациенты, имеющие сопутствующую ВИЧ-инфекцию, онкологические заболевания, сахарный диабет, а также беременные женщины.
Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основная, 4-й РХТ) вошли 134 впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя, у которых при поступлении в стационар методом СепеХреЛ МТВ/ЫБ определялась устойчивость МБТ к рифампици-ну. Лечение этой группы больных исходно проводилось по 4-му РХТ (пиразинамид, канамицин/амикацин/ка-преомицин, фторхинолоны, циклосерин/теризидон, про-тионамид, парааминосалициловая кислота). Во 2-ю группу (группа сравнения, 1-й/4-й РХТ) включили 82 впервые выявленных больных туберкулезом легких, у которых
МЛУ МБТ диагностировалась методом посева мокроты на плотные питательные среды. До получения данных о лекарственной устойчивости МБТ этим больным назначали лечение по 1-му стандартному РХТ (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол/стрептомицин). После получения данных о МЛУ МБТ (через 2-3 мес лечения) проводилась коррекция лечения с перерегистрацией на 4-й РХТ.
В обеих группах преобладали мужчины и достоверные различия между группами по полу отсутствовали (в основной группе мужчин было 72,3%, а в группе сравнения -74,4%, p>0,05; женщин - соответственно 27,7 и 25,6%, p>0,05). Было установлено, что возраст большинства больных в обеих группах исследования колебался от 18 до 49 лет (соответственно 76,9 и 75,6%). Анализ частоты встречаемости разных форм туберкулеза легких показал, что в обеих группах более 1/2 составили больные с ин-фильтративным туберкулезом (соответственно 58,2 и 58,5%, p>0,05). Вторым по частоте среди форм туберкулеза легких в обеих группах стал диссеминированный туберкулез (соответственно 35,1 и 37,8%, p>0,05). Остальные формы туберкулеза легких наблюдались значительно реже. Достоверные различия между сравниваемыми группами по формам туберкулеза легких отсутствовали. Деструктивные изменения в легких были выявлены у большинства больных обеих сравниваемых групп (соответственно в основной группе 76,1% и в сравниваемой - 80,5%, p>0,05). При этом у 2/3 пациентов обеих групп размеры полостей распада составили менее 2 см (соответственно 64,9 и 64,6%, p>0,05). Бактериовыделение было выявлено у подавляющего большинства (94,0%) пациентов в основной группе (у 10 - 6,0% пациентов наличие МБТ было установлено только по ДНК) и у всех (100%) пациентов в группе сравнения. У большинства больных обеих групп наблюдалась слабовыраженная туберкулезная интоксикация (соответственно в основной группе 64,2% и в сравниваемой группе 74,4%, p>0,05). Как видно из приведенных данных, по клинико-рентгенологическим и лабораторным показателям группы больных, исходно получавшие лечение по 4-му РХТ, достоверно не отличались от больных, которым изначально назначали 1-й, а затем 4-й РХТ. Это дало возможность сравнивать частоту и выраженность гепатоток-сических реакций и их влияние на эффективность лечения этих групп больных.
При поступлении в стационар, а также в процессе лечения всех пациентов обследовали с применением общеклинических методов обследования, лучевых методов диагностики (в том числе рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции, линейная томография, при необходимости - компьютерная томография), микробиологических методов исследования (анализ мокроты на МБТ методом люминесцентной микроскопии и посева на жидкие и плотные питательные среды, молеку-лярно-генетические методы - GeneXpert MTB/RIF), клинического анализа крови и мочи, биохимических методов исследования, электрокардиографии. Для выявления ге-патотоксических реакций на применение противотуберкулезных препаратов проводили исследование функционального состояния печени по показателям активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартата-минотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), g-глутамилтрансферазы (ГГТ), содержанию общего билирубина. Исследования проводили до начала лечения и далее ежемесячно.
Мониторинг и оценка тяжести гепатотоксических реакций проводились по принятой в международной практике пятибалльной шкале CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events v.4.0 - Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений, версия 4) [9]. Согласно этим критериям, гепатотоксические реакции
легкой степени выраженности (1-я степень) протекают бессимптомно или с незначительными клиническими проявлениями. При этом активность ферментов АЛТ и АСТ превышает верхнюю границу нормы до 3-кратного значения, ЩФ и ГГТ - до 2,5-кратного, содержание общего билирубина - до 1,5-кратного значения. Умеренно выраженные гепатотоксические реакции (2-я степень) проявляются локальными клиническими симптомами. При этом значения активности ферментов АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы от 3 до 5 раз, ЩФ и ГГТ- от 2,5 до 5 раз, содержание общего билирубина - от 1,5 до 3 раз. Тяжелые, клинически значимые, но не угрожающие жизни пациента гепатотоксические реакции (3-я степень) проявляются выраженными клиническими симптомами и значениями активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ, превышающими верхнюю границу нормы от 5 до 20 раз, содержание общего билирубина - от 3 до 10 раз. При гепа-тотоксических реакциях, имеющих жизнеугрожающие последствия (4-я степень), значения активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ превышают верхнюю границу нормы более 20 раз, содержание общего билирубина - более 10 раз. Гепатотоксические реакции, вызывающие смерть пациента, оцениваются как реакции 5-й степени тяжести.
Все исследования проводились в соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.) на основании разрешения локального этического комитета ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». У всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическая обработка результатов проведенного исследования была реализована с помощью пакета программ Excel и BioStat. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М) и ошибку среднего (m). Проверку гипотезы о равенстве средневыборочных величин при их нормальном распределении проводили, используя t-кри-терий Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при значении р<0,05. Оценку взаимосвязей изучаемых показателей проводили путем вычисления коэффициента корреляции Спирмена, величину которого считали статистически значимой при р<0,05. Определение достоверности различий между качественными показателями проводили с помощью критерия х2.
Результаты и обсуждение
У всех больных до начала лечения показатели функции печени были в пределах вариантов нормы. В процессе лечения среди изученных показателей чаще всего изменения выявлялись в активности АЛТ и АСТ. Уже через 1 мес ХТ в основной группе число больных с повышенной активностью АЛТ и АСТ составило 18,6 и 13,4%, в группе сравнения - соответственно 21,5 и 26,8% (рис. 1). Начиная со 2-го месяца ХТ в основной группе число пациентов, у которых впервые наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, начинало снижаться и к этому сроку составило соответственно 10,4 и 11,9%.
В группе сравнения через 2 мес ХТ повышение активности АЛТ и АСТ наблюдалось примерно с такой же частотой, как и через 1 мес ХТ (соответственно 21,5 и 23,8%). Через 3 мес ХТ в основной группе новые случаи повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались у небольшого числа пациентов (соответственно 2,3 и 5,3%), что, по-видимому, было связано с уменьшением специфической интоксикации. В группе сравнения к этому сроку такие больные наблюдались достоверно чаще (соответственно 11,4 и 12,6%; p<0,01). Через 4, 5 и 6 мес ХТ в основной группе мы не наблюдали пациентов с впервые обнаруженными повышенными значениями активности АЛТ, а через 5 и 6 мес -
Рис. 1. Частота новых случаев повышения показателей активности АЛТ, АСТ у обследованных больных без исходных нарушений функции печени в процессе лечения (%).
АЛТ
АСТ
До 1
До 1
♦ 4-й РХТ О 1-йМ-йРХТ *Здесь и далее в рис. 2, 3 - различия между группами достоверны.
Рис. 2. Частота новых случаев повышения показателей активности ЩФ и ГГТ у обследованных больных без исходных нарушений функции печени в процессе лечения (%).
ЩФ
ГГТ
50 40 30 20 10 0
50 40 30 20 10 0
До 1
До 1
Рис. 3. Мониторинг степени повышения активности АЛТ при 4-м и 1-м/4-м РХТ у обследованных больных без исходных нарушений функции печени в процессе лечения (по шкале СТСАЕ).
4-й РХТ
1-й/4-й РХТ
60
40
100
60
40
111*
1 2 3 4 5 6
1 2 3 4 5 6
2-r степень
3-н степень
АСТ. В группе сравнения новые случаи повышения активности АЛТ и АСТ наблюдались на протяжении всех 6 мес ХТ. Через 2, 3, 5 и 6 мес ХТ частота выявления признаков цитолиза (повышение активности АЛТ и АСТ) в группе сравнения была достоверно больше по сравнению с основной группой (см. рис. 1).
Похожую картину мы наблюдали при анализе активности ЩФ и ГГТ (рис. 2). Повышение активности ЩФ и ГГТ в обеих группах пациентов также выявлялось уже через 1 мес ХТ. Однако в основной группе начиная со 2-го месяца ХТ число пациентов с впервые выявленными повышенными значениями активности ЩФ и ГГТ неуклонно снижалось и к 6-му месяцу таких больных не наблюдалось. В группе сравнения повышение активности ЩФ и ГГТ через 1 мес ХТ наблюдалось примерно в 2 раза чаще по сравнению с основной группой. Через 2 мес ХТ число таких больных оставалось на прежнем уровне. Рост числа
Мониторинг показателей активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ и содержания билирубина у больных без исходных нарушений функций печени до начала лечения и в процессе ХТ (M±m)
Сроки лечения Группа больных Показатели и единицы измерения
АЛТ, Ед/л АСТ, Ед/л ЩФ, Ед/л ГГТ, Ед/л Билирубин, мкмоль /л
Норма S42 s37 30-117 7-50 s20,5
1 До начала лечения 4-й РХТ (амплитуда) 24,3±1,5 (10-39) 27,4±1,0 (15-40) 79,8±3,1 (4-114) 28,7±2,6 (18-35) 12,3±1,1 (7-16)
2 1 -й/4-й РХТ (амплитуда) 23,1 ±1,4 (11-40) 26,5±1,2 (14-37) 82,4±2,9 (72-110) 26,6±1,9 (11-35) 9,4±0,8 (5-15)
3 Через 1 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) 107,7±5,4* (49-236) 86,0±6,5* (38-181) 134,7±6,8* (120-152) 103,8±7,0* (55-192) 11,5±1,0 (7-15)
4 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 157,5±9,3*; Рз-4<0,01 (74-361) 123,6±7,4*; Р3-4<0,01 (46-200) 180,0±7,0*; Р3-4<0,01 (173-193) 197,7±8,4*; Р3-4<0,01 (254-346) 26,6±2,4* (23-31)
5 Через 2 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) 69,9±7,0* (43-167) 53,2±3,7* (38-150) 141,2±5,7* (132-154) 146,5±3,3* (54-228) 25,2±1,7* (22-28)
6 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 238,8±12,0*; Р5-6<0,01 (70-507) 207,5±9,0*; ps_6<0,01 (38-428) 214,5±9,0*; Р5_6<0,01 (120-329) 215,5±7,1*; Р5-6<0,01 (53-450) 29,0±2,7* (21-37)
7 Через 3 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) 83,7±7,4 (74-101) 42,2±1,0 (39-45) 120,0±1,2 (119-121) 77,8±5,2 (66-248) 22,0±0,9 (21-23)
8 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 157,5±9,7; Р7-8<0,01 (50-325) 168,4±7,8; Р7-8<0,01 (44-308) 251,5±7,8; Р7-в<0,01 (118-395) 157,6±7,7; Р7-8<0,01 (51-246) 28,5±2,5; Р7-8<0,02 (23-34)
9 Через 4 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) - 58,6±6,4 (38-95) 118,0±1,0 (117-119) 55,5±3,3 (54-57) -
10 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 85,7±7,0* (77-118) 82,5±3,7*; Р9-ю<0,01 (45-118) 170,2±4,7*; Р9-ю<0,01 (128-220) 145,8±4,9*; Рд_ю<0,01 (1-246) 26,5±2,2* (22-31)
11 Через 5 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) - - - 54,3±3,6* (52-59) -
12 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 53,5±7,7* (43-151) 42,5±6,5* (39-45) 123,5±6,9* (119-128) 82,8±3,76*; Р11-12<0,01 (65-98) 25,5±2,1* (23-28)
13 Через 6 мес лечения 4-й РХТ (амплитуда) - - - - -
14 1-й/4-й РХТ (амплитуда) 59,6±9,2* (47-97) 56,6±7,1* (38-74) 130,4±8,8* (124-138) 68,6±5,0* (54-89) 23,0±1,0* (22-24)
'Различия до начала и в процессе лечения достоверны.
больных с повышением активности ЩФ и ГГТ вновь мы наблюдали через 4 мес ХТ. Начиная с 5-го месяца ХТ число таких пациентов снижалось и оставалось на том же уровне и через 6 мес ХТ. На всех сроках наблюдения больные с впервые выявленными повышенными значениями ЩФ и ГГТ достоверно чаще наблюдались в группе сравнения (см. рис. 2). У 10 (6,1%) пациентов в основной группе и у 15 (15,4%) в группе сравнения нарушение функции печени выявлялось только в виде повышения активности ГГТ.
Повышение содержания общего билирубина в сыворотке крови в основной группе наблюдалось только через 2 и 3 мес ХТ у небольшого числа пациентов (соответственно у 3,7 и 2,3% больных). В группе сравнения такие больные выявлялись чаще и на протяжении всего периода наблюдения.
Анализ изменения количественных показателей функции печени показал, что у больных как основной, так и сравниваемой групп средние значения показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ) на всех сроках наблюдения превышали нормальные значения (см. таблицу).
Вместе с тем на всех сроках наблюдения средние значения этих показателей в группе сравнения были достоверно выше по сравнению с основной группой. Кроме того, амплитуда увеличения изученных показателей была существенно значительнее у пациентов, леченных сначала 1-м, далее 4-м РХТ. В основной группе наиболее высокие значения показателей функции печени наблюдали через 1 мес ХТ, но в дальнейшем диапазон патологических от-
клонений в показателях функции печени сузился. В группе сравнения максимальные значения показателей функции печени мы наблюдали через 2 и 3 мес ХТ, а в дальнейшем (через 4, 5 и 6 мес ХТ) у больных этой группы с впервые возникшими гепатотоксическими реакциями патологические изменения были менее выражены (амплитуда патологических изменений существенно сузилась).
Изучение безопасности гепатотоксических реакций показало, что активность АЛТ через 1 и 2 мес ХТ как в основной группе, так и в группе сравнения у подавляющего большинства больных, имеющих нарушения, превышала верхнюю границу нормы до 3 раз (1-я степень по шкале СТСАЕ); рис. 3.
Изменения активности АСТ в процессе лечения в сравниваемых группах были аналогичны с изменениями АЛТ.
Тяжелые (3-я степень по шкале СТСАЕ) гепатотоксиче-ские реакции, проявляющиеся повышением активности АЛТ от 5 до 10 раз через 1 мес ХТ, в основной группе наблюдались в 4,0%, а в группе сравнения - в 9,5% случаев. Начиная со 2-го месяца ХТ и до конца наблюдения в основной группе такие больные не выявлялись. В отличие от этого, в группе сравнения через 2 мес ХТ повышение активности АЛТ от 5 до 10 раз составило 11,2%, а через 3 мес ХТ их число выросло и достигло 22,2% (см. рис. 3). Начиная с 4-го месяца ХТ больные с повышенными значениями АЛТ не наблюдались. Через 4, 5 и 6 мес ХТ в основной группе повышение активности АЛТ не наблюдалось, а в группе сравнения в подавляющем большинстве случаев
наблюдалось повышение уровня АЛТ легкой степени выраженности.
Активность ЩФ в основной группе на протяжении всего периода наблюдения превышала верхнюю границу нормы до 2,5 раз (1-я степень по шкале СТСАЕ). В группе сравнения через 2 мес ХТ у 37,5% и через 3 мес ХТ у 16,7% пациентов повышение активности ЩФ оценивалось как 2-я степень по шкале СТСАЕ. Далее (через 4, 5 и 6 мес ХТ) повышение активности ЩФ имело легкую степень выраженности (1-я степень по шкале СТСАЕ). Активность ГГТ через 1, 2 и 3 мес ХТ примерно у 1/3 больных обеих групп превышала верхнюю границу нормы до 2,5-5 раз (2-я степень по шкале СТСАЕ). Третья степень повышения активности ГГТ по шкале СТСАЕ наблюдалась только у больных группы сравнения через 1 и 2 мес ХТ. Начиная с 4-го месяца ХТ повышение активности ГГТ у пациентов обеих групп оценивалось как легкой степени. Содержание общего билирубина у пациентов обеих групп на протяжении всего периода наблюдения превышало верхнюю границу нормы до 1,5 раза и оценивалось как 1-я степень по шкале СТСАЕ.
Динамическое наблюдение за больными, у которых ге-патотоксические реакции впервые возникли через 1, 2, 3, 4 и 5 мес ХТ, показало, что как в основной группе, так и в группе сравнения у подавляющего большинства больных через 1 мес после проведения патогенетического и симптоматического лечения показатели функции печени нормализовались. Вместе с тем в основной группе начиная со 2-го месяца комплексного лечения повторно признаки поражения печени не наблюдались. В отличие от этого у больных группы сравнения такие изменения наблюдались в процессе лечения. При этом среди изученных показателей наиболее часто у этой группы больных нарастала активность ГГТ, свидетельствуя о токсическом повреждении клеточных мембран гепатоцитов и/или желчевыводящих путей.
В целом в группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, впервые гепатотоксические реакции возникли у 42 (31,3%) из 134 пациентов, а в группе больных, получавших лечение вначале по 1-му, а спустя 2-3 мес - по 4-му РХТ, нарушение функции печени выявлялось у 72 (87,8%) из 82 пациентов (х2=12,8; р=0,001).
Корреляционный анализ выявил, что ферментативные индикаторы патологии печени у обследованных больных были тесно взаимосвязаны. Коэффициенты корреляции между уровнями АЛТ с АСТ составили 0,721 (р=0,01), АСТ с общим билирубином - 0,76 (р=0,01), ЩФ с ГГТ - 0,677 (р=0,01), а с общим билирубином - 0,204 (р=0,05), ГГТ с общим билирубином - 0,285 (р=0,02).
Клинические симптомы поражения печени наблюдались у 41 (15,7%) из 261 больного: у 14 (8,5%) больных, леченных исходно по 4-му стандартному РХТ, и у 27 (27,8%) пациентов, изначально лечившихся по 1-му, а затем по 4-му РХТ (х2=4,11; р=0,042). Они проявлялись болями и тяжестью в правом подреберье, тошнотой, рвотой и расстройствами стула, в некоторых случаях - иктеричностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек.
Больным с впервые возникшими гепатотоксическими реакциями была назначена гепатопротекторная, спазмолитическая, желчегонная и дезинтоксикационная терапия, которая позволила в подавляющем большинстве случаев в обеих группах устранить клинические и лабораторные проявления повреждений печени или значительно их уменьшить и продолжить ХТ без отмены противотуберкулезных препаратов. В группе больных, исходно получавших лечение по 4-му РХТ из-за развития гепатотоксиче-ских реакций, возникала необходимость временно отменить ХТ в 17,6% случаев, а в группе пациентов, изначально получавших лечение по 1-му, а затем по 4-му РХТ - в 42,3% случаев (р<0,01).
Заключение
Таким образом, результаты исследования впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ возбудителя без исходных нарушений функции печени показали, что в обеих группах в процессе лечения выявлялись гепатотоксические реакции, документированные повышением активности ферментов АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ. В группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, гепатотоксические реакции возникали в 1,7 раза реже по сравнению с пациентами, получавшими лечение сначала по 1-му режиму, а спустя 2-3 мес по 4-му РХТ. Чаще всего изменения выявлялись в виде повышения активности АЛТ, АСТ и ГГТ. Раздельный анализ показал, что в группе больных, изначально получавших лечение по 4-му РХТ, гепатотоксические реакции чаще всего наблюдались в первые 2 мес ХТ, далее число таких больных снижалось, а на 5 и 6-м месяцах ХТ они не выявлялись. В группе больных, получавших лечение сначала по 1-му РХТ, а спустя 2-3 мес - по 4-му РХТ, эти изменения наблюдались с высокой частотой на протяжении первых 4 мес ХТ. Лишь к концу 5-го месяца ХТ число таких больных начинало снижаться. На всех сроках наблюдения число пациентов с повышенными значениями показателей функции печени было больше в группе сравнения. Кроме того, выраженность признаков цитолиза гепатоцитов и микрохолестаза также была значительно выше в группе больных, получавших лечение сначала по 1-му РХТ. Изучение безопасности гепатотоксических реакций показало, что в обеих группах в большинстве случаев повышение показателей функции печени (активность АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) оценивалось как легкой степени (1-я степень по шкале СТСАЕ). Тем не менее тяжелые гепатотоксические реакции (3-я степень по шкале СТСАЕ) в основной группе наблюдались только через 1 мес ХТ, а в группе сравнения - в течение первых 3 мес ХТ. Все указанные различия, по-видимому, были связаны, с одной стороны, с массивной нагрузкой на печень противотуберкулезных препаратов 1 и 2-го ряда, а с другой - влиянием сохраняющейся туберкулезной интоксикации в сравниваемой группе.
Полученные данные свидетельствует о том, что внедрение быстрых методов диагностики МЛУ МБТ в противотуберкулезных учреждениях позволяет исходно назначить 4-й РХТ, при котором гепатотоксические реакции наблюдаются значительно реже и носят менее выраженный характер.
Литература/References
1. World Health Organization, Global tuberculosis report 2017. http://www.who.int/tb/publica-tions/global_report/en/
2. Стерликов С.А., Нечаева О.Б., Кучерявая Д.А. и др. Отраслевые и экономические показатели противотуберкулезной работы в 2015-2016 гг. Статистические материалы. М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2017. / Sterlikov S.A., Nechaeva O.B., Kucheryavaya D.A. i dr. Otraslevye i ekonomicheskie pokazateli protivotuberkuleznoj raboty v 2015-2016 gg. Statisticheskie materialy. M.: RIO CNIIOIZ, 2017. [in Russian]
3. Weyer K, Mirzayev F, Migliori G et al. Rapid molecular TB diagnosis: evidence, policy making and global implementation of Xpert MTB/RIF. Eur Respir J 2013; 42: 252-71.
4. Эргешов А.Э., Комиссарова О.Г. Подходы к лечению больных туберкулезом легких с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Федеральный справочник. Здравоохранение России. 2017; 17: 175-9. / Ergeshov A.E., Ko-missarova O.G. Podhody k lecheniyu bolnyh tuberkulezom legkih s mnozhestvennoj i shi-rokoj lekarstvennoj ustojchivostyu vozbuditelya. Federalnyj spravochnik. Zdravoohranenie Rossii. 2017; 17: 175-9. [in Russian]
5. Абдуллаев Р.Ю., Ваниев Э.В. Каминская Г.О. и др. Оценка функционального состояния печени у больных с впервые выявленным туберкулезом легких при использовании I и IIб режимов химиотерапии. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2009; 2: 57-61. / Abdullaev R.Yu., Vaniev E.V. Kaminskaya G.O. i dr. Ocenka funkcional-nogo sostoyaniya pecheni u bolnyh s vpervye vyyavlennym tuberkulezom legkih pri ispol-zovanii I i IIb rezhimov himioterapii. Problemy tuberkuleza i boleznej legkih. 2009; 2: 5761. [in Russian]
6. Иванова Д.А., Борисов С.Е., Рыжов A.M. и др. Частота и риск развития тяжелых нежелательных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Туберкулез и болезни легких. 2012; 90 (12): 15-22. / Ivanova D.A., Borisov S.E., Ryz-hov A.M. i dr. Chastota i risk razvitiya tyazhelyh nezhelatelnyh reakcij pri lechenii vpervye vyyavlennyh bolnyh tuberkulezom. Tuberkulez i bolezni legkih. 2012; 90 (12): 15-22. [in Russian]
7. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. Тверь: Триада, 2014. / Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. Тверь: Триада, 2014. [in Russian]
8. Самойлова А.Г., Буракова М.В., Васильева И.А. и др. Влияние экспресс-детекции резистентности M. tuberculosis к рифампицину на эффективность химиотерапии у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94 (9): 18-23. / Samojlova A.G., Bura-kova M.V., Vasileva I.A. i dr. Vliyanie ekspress-detekcii rezistentnosti M. tuberculosis k rifampicinu na effektivnost himioterapii u bolnyh tuberkulezom s mnozhestvennoj le-karstvennoj ustojchivostyu vozbuditelya. Tuberkulez i bolezni legkih. 2016; 94 (9): 1823. [in Russian]
9. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). May 28, 2009. http://www.meddramsso.com
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Абдуллаев Ризван Юсиф оглы - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. патанатомии, электронной микроскопии и биохимии, зав. лаб. биохимии ФГБНУ ЦНИИТ. E-mail: [email protected] Комиссарова Оксана Геннадьевна - д-р мед. наук, зам. дир. по научной и лечебной работе ФГБНУ ЦНИИТ, проф. каф. фтизиатрии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: [email protected] Чумакова Елена Сергеевна - зав. терапевтическим отд-нием ГБУЗ ККПТД. E-mail: [email protected] Одинец Василий Спиридонович - глав. врач ГБУЗ ККПТД. E-mail: [email protected]
т
гнц институт иммунологии
ФМБА РОССИИ
ФГБУ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР «ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ» ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА
РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ АЛЛЕРГОЛОГОВ И КЛИНИЧЕСКИХ ИММУНОЛОГОВ (РААКИ)
/ V \
РААКИ
Ч
tP
НАЦИОНАЛЬНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И АЛЛЕРГОЛОГИЯ МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ПРОБЛЕМЫ»
Документация по данному учебному мероприятию представлена в Комиссию по оценке учебных мероприятий и материалов для НМО.
L Регистрация на сайте обязательна WWW.expodata.info J
Оргкомитет:
E-mail: [email protected], [email protected] Web-site: www.raaci.ru,www.expodata.info Тел.: (495) 617-36-43/44; 8(968) 867-10-64
Stcrw J n?FCC
expodata.info
rFI МедПрощ
g Li стандарт
