CC BY
31
Since 1999 ISSN 2226-7425
The journal of scientific articles “Health & education millennium”, 2014, volume 16, no. 3
—--------- —
CHANGE IN THE URINARY CONCENTRATION OF MELATONIN METABOLITE DURING ANTIEPILEPTIC THERAPY
Oleinikova1 O.M., Avakyan1 G.N., Bogomazova1 M.A.,
Kareva2 E.N., Krylova2 I.N., Bondarchuk2 N. G.
IPirogov Russian National Research Medical University, Moscow
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Concentration of urine melatonin metabolite — a 6-sulfatoxymelatonin —was determined in patients with focal epilepsy. The results can be used to develop measures to improve the efficacy of antiepileptic therapy (for example, prescription of melatonin receptor agonists).
Keywords: melatonin, focal epilepsy, 6-sulphatoxymelatonin.
ИЗМЕНЕНИЕ УРИНАРНОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ МЕТАБОЛИТА МЕЛАТОНИНА ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Олейникова1 О.М., Авакян1 Г.Н, Богомазова1 М.А.,
Карева2 Е.Н., Крылова2 И.Н., Бондарчук2 Н.Г.
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва 2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, г. Москва
Определяли уринарную концентрацию метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина — у пациентов с фокальной эпилепсией. Полученные результаты могут быть использованы для разработки мероприятий по повышению эффективности противоэпилептической терапии (например, назначение агонистов мелатониновых рецепторов).
Ключевые слова: мелатонин, фокальная эпилепсия, 6-сульфатоксимелатонин.
Введение. Mелатонин — гормон эпифиза, регулирующий суточные ритмы. Гормон оказывает влияние на сон, депрессию, биоэлектрическую активность мозга и эпилептические припадки.
Основным регулятором биологических ритмов (сезонных, циркадных), реагирующим на изменения режима фотопериодичности и магнитного поля Земли, является гормон эпифиза мелатонин, который оказывает влияние на проявления многих заболеваний центральной нервной системы, в том числе эпилептические припадки. Наиболее высока секреция мелатонина ночью и в молодом возрасте. Пик секреции в крови приходится на 2—3 часа ночи. С возрастом пик секреции мелатонина уменьшается в несколько раз [1, 2].
Большинство как экспериментальных, так и клинических работ указывают на противосудо-рожные свойства мелатонина. Известно, что бензо-диазепины обладают противосудорожным действием и снижают уровень мелатонина в крови, с другой стороны мелатонин действует посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и на бен-зодиазепиновые рецепторы [15]. Катамениальные
приступы прекращаются в менопаузу, которая является индикатором старения и, соответственно, снижения содержания мелатонина, с другой стороны патогенез катамениальной эпилепсии связан с половыми гормонами [4]. Ночные приступы протекают на фоне теоретически многократного увеличения мелатонина в ночные часы. Между тем такие исследования до настоящего времени не проводились. Повышение концентрации мелатонина в спинномозговой жидкости наблюдается после частых эпилептических припадков, однако это может быть связано с компенсаторными механизмами [6]. Согласно другим исследованиям, у больных с приступами разнообразного происхождения также нарушен ритм секреции мелатонина [9, 11].
Эпилепсия — широко распространенное, известное с древних времен заболевание (заболеваемость составляет 5—10 человек на 1000 населения) [3]. В настоящее время только у трети пациентов удается достигнуть медикаментозной ремиссии на фоне противосудорожной терапии. Режим дозирования противоэпилептических средств, индивидуальные особенности и др. оказывают существен-
—---------- —
~ 32 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Fundamental studies -------------------
ное влияние на успех лечения. Хронобиологиче-ские исследования эпилепсии показали, что, хотя эпилептические припадки непредсказуемы, большинство приступов эпилепсии склонны к повторению в определенное время дня. Для фокальной лобной эпилепсии характерны ночные припадки, для ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) — утренние и т.п. Выявлено изменение паттерна припадков в патофизиологии эпилептических синдромов: диурнальных, ноктурнальных, диффузных. Парциальные припадки на моделях экспериментальной эпилепсии складываются в правильный циркадный паттерн, указывающий на то, что припадки у человека также соответствуют точным критериям циркадных процессов [13]. Большинство эпилептических статусов происходит в дневное время [18]. Помимо циркадных, выявляются и сезонные изменения частоты эпилептических припадков. По данным, как отечественных, так и зарубежных авторов, обострение течения эпилепсии у большинства больных зависит от времени года и уровня солнечной активности [5, 7, 13].
Одной из причин снижения качества жизни больных с эпилепсией является психологическое неблагополучие, проявляющееся тревогой и депрессией. Ошибочно рассматривать депрессию у пациентов с эпилепсией как реакцию на основное заболевание. Такой подход может привести к несвоевременному выявлению и лечению депрессии. Результаты многих исследований свидетельствуют о тесной связи между регуляцией сна и настроения [16]. Нарушение сна представляет собой частое осложнение депрессии и одним из симптомов эпилепсии. Почти все пациенты с выраженной депрессией обнаруживают качественные или количественные нарушения сна. Для пациентов с депрессией характерны аномальные изменения циркадианных ритмов [8] и отчетливые нарушения архитектуры сна [17]. Бессонница часто предшествует появлению первых симптомов аффективного расстройства [12] и может сохраняться в периоде клинической ремиссии [14]. Нарушения сна в сочетании с хроническим заболеванием, таким как депрессия, могут оказывать значительное влияние на качество жизни, не меньшее, чем основное хроническое заболевание [10]. Таким образом, депрессия, сопутствующая неврологическому заболеванию, представляет собой тяжелое и потенциально хроническое осложнение, инвалидизирующее пациента. При депрессии и панических расстрой-
ствах ночной уровень мелатонина является низким. При сезонной депрессии (сезонном аффективном расстройстве) снижается выработка мелатонина из-за недостаточного количества солнечного света и, в связи с этим, уменьшением выработки серотонина. Для депрессии характерна бессонница (особенно пробуждения ближе к утру), потеря аппетита и снижение веса. Многие антидепрессанты усиливают выработку мелатонина, а прием мелатонина, в свою очередь, повышает уровень серотонина в центральной нервной системе. Таким образом, мелатонин помимо регуляции сна, также нормализует душевное и психическое состояние человека.
Непосредственное участие мелатонинергиче-ской системы в контроле электрической активности возбудимых тканей можно использовать в поиске индикаторов тяжести заболевания и/или оценки эффективности лечения. Судить о работе мелатонинергической системы можно оценивая плотность разных подтипов рецепторов мелатонина в тканях-мишенях, активности ферментов метаболизма или концентрации продуктов метаболизма в моче. Из перечисленных параметров наименьшей чувствительностью, но при этом наибольшей доступностью отличается уровень сульфатированных производных мелатонина в моче. Поэтому, научный и практический интерес представляет выявление особенностей взаимосвязи уровня метаболизма мелатонина и отдельных параметров у пациентов с эпилепсией.
Цель исследования: изучение концентрации основного метаболита мелатонина — 6-сульфа-токсимелатонина в утренней и вечерней моче у пациентов с фокальной симптоматической эпилепсией до и после лечения противосудорожными препаратами — карбамазепином и вальпроатом натрия.
Методика исследования. В исследование вошло 17 мужчин и 22 женщины от 21 до 43 лет с фокальной симптоматической эпилепсией. Определение 6-сульфатоксимелатонина в моче проводили с помощью набора для иммуноферментного анализа 6-Sulfatoxymelatonin ELISA (Buhlmann Laboratories AG, Швейцария). Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программного пакета GraphPad Prism 5.
Результаты исследования.
1. Общая особенность — содержание 6-суль-фатоксимелатонина в моче всегда значительно больше утром (31,37 ± 5,15 нг/мл), чем вечером
—---------- —
~ 33 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999 ISSN 2226-7425
The journal of scientific articles “Health & education millennium”, 2014, volume 16, no. 3
—--------- —
(8,16 ± 5,48 нг/мл, Р = 0,0036). Вполне объяснимый результат, отражающий циркадную зависимость продукции мелатонина для здоровых. Т. о. у больных эпилепсией сохраняется правильная циркадная ритмичность выработки данного гормона. С другой стороны, это свидетельствует о том, что данный параметр может оказаться информативным в отношении заявленных целей.
2. Гендерные различия — средние значения сульфата мелатонина в моче мужчин утром ниже, а вечером выше, чем у женщин. Лечение противо-эпилептическими препаратами сопровождается тенденцией к снижению концентрации метаболита мелатонина в обеих порциях мочи.
3. До лечения противоэпилептическими препаратами не было выявлено очевидной связи между качеством сна (оцениваемого по стандартной балльной системы). После проведенного лечения появляется отрицательная корреляция между качеством сна и уровнем мелатонина сульфата (г = -0,56, Р = 0,0115), что отражает нормализацию контролирующей системы. Тесная отрицательная корреляция между уровнем депрессии (баллы) и концентрацией метаболита мелатонина в моче утром у мужчин (г = -0,79, Р = 0,0023).
4. Концентрация метаболитов мелатонина в моче более выражено повышается у пациентов, у которых в ближайшие 6 несколько месяцев не будет обострений (приступов).
Заключение. Полученные результаты могут быть использованы для разработки мероприятий по повышению эффективности противоэпилепти-ческой терапии (например, назначение агонистов мелатониновых рецепторов). Учитывая, что максимальная амплитуда колебаний концентрации метаболитов мелатонина отмечается в моче у женщин, то именно у пациенток с эпилепсией, после дополнительных исследований, будет возможно его использование в качестве маркера эффективности терапии или тяжести течения заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. 1998. № 2. С. 74—81.
2. Арашунян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // РМЖ. Неврология. 2006. 14 (23).
3. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия. М., 1994. С. 63.
4. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых мужчин и женщин: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2010.
5. Мизун Ю.Г. Космос и здоровье. Как уберечь себя и избежать болезней. М.: Вече, ACT, 1998. С. 368.
6. Bazil C.W., Short D., Crispin D., Zheng W. Patients with intractable epilepsy have low melatonin, which increases following seizures // Neurology. 2000. Vol. 55, N 11. Р. 1746—1748.
7. de Lima E., Soares J.M.Jr., del Carmen Sanabria Garrido Y., Gomes Valente S., Priel M.R., Chada Baracat E., Abrao Cavalheiro E., da Graga Naffah-Mazzacoratti M., Amado D. Effects of pineal ectomy and the treatment with melatonin on the temporal lobe epilepsy in rats // Brain Res. 2005. May 10. 1043(1—2):24—31.
8. Koenigsberg H.W., Teicher M.H., Mitropoulou V. et al. 24-h monitoring of plasma nprepinephrine, MHPG, cortisol, growth hormone and prolactin in depression // J. Psychiatr Res. 2004; 38: 503—511.
9. Molina-Carballo A., Munoz-Hoyos A., Sanchez-Forte M., Uberos-Fernandez J., F Moreno-Madrid, Acuna-Castroviejo D. Melatonin increases following convulsive seizures may be related to its anticonvulsant properties at physiological concentrations // Neuropediatrics. 2007. Vol. 38, N 3. Р. 122—125.
10. Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects: a polygraphic study // Psychopharmacology (Berl) 1988; 95: 37—43.
11. Munoz-Hoyos A., Sanchez-Forte M., Molina-Carballo A. et al. Melatonin’s role as an anticonvulsant and neuronal protector: experimental and clinical Evidence // Journal of Child Neurology. 1998. Vol. 13, N 10. Р. 501—509.
12. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders // J Psy-chiatr Res 2003; 37: 9-15.
13. Quigg M. Orcadian rhythms:interactions with seizure and epilepsy // Epilepsy Res. 2000. N 42. Р. 43—55.
14. Reynolds C.F. 3rd. Sleep and affective disorders: a minireview // Psychiatr Clin North Am 1987; 10: 583—591.
15. Rohr U.D., Herold J. Melatonin deficiencies in women // Maturitas. 2002. Apr 15. — 41 Suppl 1: S85—104.
16. Spoormaker V.I., van den Bout J. Depression and anxiety complaints: relations with sleep disturbances // Eur psychiatry 2005; 20:243—245.
17. Staner L., Cornette F., Maurice D. et al. Sleep microstructure around sleep onset differentiates major depressive insomnia from primary insomnia // J Sleep Res 2003; 12: 319—330.
18. Waterhaus E., Towne A., Boggs J. et al. Circadian distribution of status epilepticus // Epilepsia. 1996. 37: Suppl 5: 137.
—---------- —
~ 34 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390 Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Fundamental studies -------------------
19. Журнал научных статей. Здоровье и образование в XXI веке. 2009. Т. 11. № 1.
20. Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». 2014. Т. 16. № 2. URL: http ://e-pubmed. org/isu 14-16-2. html
REFERENCES
1. Anisimov V.N. Uspekhi gerontologii, 1998, no. 2, pp. 74—81.
2. Arashunyan E.B. RMZh. Nevrologiya, 2006, 14 (23).
3. Gusev E.I., Burd G.S. Epilepsiya, Moscow, 1994, p. 63.
4. Karlov V.A. Epilepsiya u detey i vzroslykh muzh-chin i zhenschin: Rukovodstvo dlya vrachey, Moscow, Meditsina, 2010.
5. Mizun Yu.G. Kosmos i zdorov'e. Kak uberech’ sebya i izbezhat' bolezney, Moscow, Veche, ACT, 1998, p. 368.
6. Bazil C.W., Short D., Crispin D., Zheng W. Patients with intractable epilepsy have low melatonin, which increases following seizures, Neurology, 2000, volume 55, no. 11, pp. 1746—1748.
7. de Lima E., Soares J.M.Jr., del Carmen Sanabria Garrido Y., Gomes Valente S., Priel M.R., Chada Baracat E., Abrao Cavalheiro E., da Graga Naffah-Mazzacoratti M., Amado D. Effects of pineal ectomy and the treatment with melatonin on the temporal lobe epilepsy in rats, Brain Res, 2005, May 10, 1043(1-2):24-31.
8. Koenigsberg H.W., Teicher M.H., Mitropoulou V. et al. 24-h monitoring of plasma nprepinephrine, MHPG, cortisol, growth hormone and prolactin in depression, J. Psychiatr Res, 2004; 38:503-511.
9. Molina-Carballo A., Munoz-Hoyos A., Sanchez-Forte M., Uberos-Fernandez J., F Moreno-Madrid, Acuna-Castroviejo D. Melatonin increases following convulsive
seizures may be related to its anticonvulsant properties at physiological concentrations, Neuropediatrics, 2007, volume 38, no. 3, pp. 122—125.
10. Mouret J., Lemoine P., Minuit M.P. et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects: a polygraphic study, Psychopharmacology (Berl), 1988; 95:37-43.
11. Munoz-Hoyos A., Sanchez-Forte M., Molina-Carballo A. et al. Melatonin’s role as an anticonvulsant and neuronal protector: experimental and clinical Evidence, Journal of Child Neurology, 1998, volume 13, no. 10, pp. 501—509.
12. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders, J Psy-chiatr Res 2003; 37: 9-15.
13. Quigg M. Circadian rhythms:interactions with seizure and epilepsy, Epilepsy Res, 2000, no. 42, pp. 43—55.
14. Reynolds C.F. 3rd. Sleep and affective disorders: a minireview, Psychiatr Clin North Am, 1987; 10: 583-591.
15. Rohr U.D., Herold J. Melatonin deficiencies in women, Maturitas, 2002, Apr 15, 41 Suppl 1: S85-104.
16. Spoormaker V.I., van den Bout J. Depression and anxiety complaints: relations with sleep disturbances, Eur psychiatry, 2005; 20:243-245.
17. Staner L., Cornette F., Maurice D. et al. Sleep microstructure around sleep onset differentiates major depressive insomnia from primary insomnia, J Sleep Res, 2003; 12: 319—330.
18. Waterhaus E., Towne A., Boggs J. et al. Circadian distribution of status epilepticus, Epilepsia, 1996, 37: Suppl 5: 137.
19. Zhurnal nauchnykh statey. Zdorov’e i obrazova-nie v XXI veke, 2009, volume 11, no. 1.
20. Elektronnyy nauchno-obrazovatel’nyy vestnik «Zdorov’e i obrazovanie v XXI veke», 2014, volume 16, no. 2, available at: http://e-pubmed.org/isu14-16-2.html
