CC BY
24
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
УДК 616.15-006.81-085.371:615.373 И.Н. Михайлова1, А.А. Молодых1, Л.Ф. Морозова1, Н.В. Голубцова1, А.Е. Бармашов1, А.В.Караулов2, П.К. Иванов1, Л.В. Демидов1, А.Ю. Барышников12 ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ Р2-МИКРОГЛОБУЛИНА У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННОЙ МЕЛАНОМОЙ 1ФГБУ «РОНЦим. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва 2Первый ММУ им. И.М.Сеченова, Москва
Контактная информация
Михайлова Ирина Николаевна, ведущий научный сотрудник отделения биотерапии опухолей НИИ клинической онкологии
адрес: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24; тел: +7(499)324-90-34; +7(499)612-78-73 e-mail: irmikhavlova@,gmail.com
Статья поступила 27.11.2013, принята к печати 04.04.2014.
Резюме
Исследовано содержание сывороточного уровня р2-микроглобулина у больных меланомой кожи на фоне адъювантной терапии противоопухолевой аллогенной вакциной «Мелавак». Вакцина «Мелавак» представляет собой облученные клетки линии mel Kor, стабильно трансфицированные геном ГМ-КСФ. Уровень Р2-микроглобулина был определен в сыворотке крови 15 больных меланомой до и после окончания иммунотерапии вакциной «Мелавак». Уровень р2-микроглобулина в сыворотке крови 13 здоровых доноров составил 2,14±0,88 мг/л. Нормальный уровень р2-микроглобулина был обнаружен лишь у 2 пациентов. У остальных больных уровень р2-микроглобулина колебался от 4,0 до 7,0 мг/л. Пациенты были разделены на две группы. В первую, состоящую из 8 пациентов, включены те, у которых за время вакцинации выявлено снижение или незначительное повышение р2-микроглобулина до 4,4 мг/л. Во вторую группу включено 7 пациентов с изначально высоким уровнем р2-микроглобулина и последующим его увеличением. Анализ выживаемости больных показал, что за время вакцинации отмечено достоверное (p=0,005) увеличение времени до прогрессирования у пациентов первой группы. Повышение сывороточного уровня р2-микроглобулина коррелирует с уменьшением времени до прогрессирования и общей выживаемостью.
Ключевые слова: иммунная система, вакцина, меланома, р2-микроглобулин.
I.N. Mikhaylova1, A.A. Molodyk1, L.F. Morozova1, N.V. Golubtsova1, A.E. Barmashov1, A.V. Karaulov2, P.K. Ivanov1, L.V. Demidov1, A.Yu. Baryshnikov1'2 THE LEVEL OF SERUM P2-MICROGLOBULIN IN MELANOMA PATIENTS
1FSBI «N.N. Blokhin RCRC», Moscow
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Abstract
The objective of this study was to evaluate the level of serum p2-microglobuline before and after antitumor adjuvant vaccination of patients with disseminated melanoma. Vaccine «Melavac» was prepared based on the irradiated melanoma cells mel Kor transfected with GM-CSF. 15 patients were enrolled in this study. The level of P2-microglobuline in serum of healthy donors was 2.14±0.88 mg/l. We have tested the normal level of p2-microglobuline in 2 patients. The level of p2-microglobuline was significantly higher (4.0-7.0 mg/l) in patients with melanoma as compared with healthy donors. Next, we have divided the patients into two groups with low or insignificantly increased level of p2-microglobulin up to 4.4 mg/l in serum in response to vaccine treatment and the second group included the patients with primary high level of p2-microglobuline and its alteration during vaccination. There was a significant increase in disease-free survival among the patients of first group (p=0.005) but not among the patients of second group. Based on data obtained, we conclude that the level of p2-microglobuline in serum of patients with disseminated melanoma might be an independent and relevant predictive parameter for disease-free survival.
Key words: p2-microglobulin, immune system, vaccine, melanoma.
Введение
В сыворотке крови здоровых людей и больных злокачественными заболеваниями циркулируют различные растворимые антигены лейкоцитов человека [7; 21; 24; 34-40; 55; 56; 63]. Они имеют диагностическую и прогностическую значимость [13-18; 33; 42-44]. Среди них определяются антигены главного локуса гистосовместимости. Они экспрессированы на большинстве клеток организма и играют главную роль в распознавании антигенов при иммунном ответе [3-5; 8-10; 12; 19; 46]. Антигены I класса на антиген-презентирующих клетках
связываются с пептидом и представляют антиген СБ8 цитотоксическим Т-лимфоцитам. Сила индуцируемого ответа коррелирует с плотностью комплекса «антигены МНС I класса - пептид» на мембране антиген-презентирующих клеток [47]. Антигены I класса состоят из тяжелой и легкой белковых цепей. Легкая цепь делает комплекс антиген-пептид стабильным [58]. Она кодируется 15 хромосомой, слущивается с клеточной поверхности и обнаруживается в сыворотке крови и моче. Легкая цепь названа р2-микроглобулином, т.к. ее обнаружили в сыворотке крови еще до обнаружения белков I класса.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
57
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
Опухолевые клетки используют механизм утраты антигенов I класса и р2-микроглобулина для ускользания от иммунологического надзора [25; 48]. Раннее повреждение р2-микроглобулина может быть причиной селекции высоко агрессивных клонов меланомы, приводящей к тотальной потере экспрессии антигенов HLA I класса, что необходимо учитывать при проведении иммунотерапии [20; 23; 28; 41; 49]. Для разрешения этого конфликта создаются ДНК-конструкции, секрети-рующие р2-микроглобулин. Химерный протеин способен связываться с антиген-специфическими CD8+ Т-клетками и индуцировать их активацию и пролиферацию [53].
Для повышения иммуногенности опухолей используют различные способы, в том числе и вакцинотерапию [2; 4-6; 20; 22; 25; 26; 29; 31; 32; 45; 60]. Одна из вакцин, «Мелавак», создана на основе меланомной клеточной линии mel Kor, стабильно трансфицированной геном ГМ-КСФ [1; 11; 25-30]. Эта вакцина прошла I и II фазу клинических испытаний. Клеточная линия mel Kor, использованная для приготовления вакцины «Мелавак», характеризуется отсутствием р2-микроглобулина и антигенов I класса [10]. Мутации гена р2-микроглобулина коррелируют с утратой HLA антигенов I класса и прогрессией меланомы [50; 51; 61; 62].
Уровень р2-микроглобулина повышен в сыворотке крови при некоторых опухолях и лейкозах [52; 54; 57; 59; 64-66]. Подъем уровня ß2-микроглобулина обнаружили у больных раком щитовидной железы, молочной железы, печени и почки. У больных раком желудка, пищевода, кишечника и легких уровень р2-микроглобулина не отличался от таково у контроля. Уровень ß2-микроглобулина коррелировал с тяжестью заболевания, стадиями заболевания и опухолевой массой.
Учитывая вышеизложенное, целью данной работы было определение уровня ß2-микроглобулина в сыворотке крови больных метастатической меланомой в процессе терапии вакциной «Мелавак».
Материалы и методы
Материалом для исследования служили образцы сывороток крови 15 больных диссеминиро-ванной меланомой, полученные в ходе проведения адъювантной иммунотерапии вакциной «Мелавак». Средний возраст пациентов 51±2 лет. До включения в протокол пациенты прошли стандартные виды лечения (удаление первичной опухоли, лимфа-денэктомия, химиотерапия). Курс вакцинотерапии состоял из 15 введений в течение года, с интервалом от 2 нед. до 1 мес.
Доза вакцины составила 30 млн клеток на одно введение, кратность - до прогрессирования заболевания. Вакцина вводилась в места близлежащие к лимфатическим коллекторам.
В качестве контроля использовались образцы сывороток крови 13 здоровых доноров, сопоставимых по возрасту с больными. Проанализировано две точки: до момента начала и по окончанию вакцинотерапии.
Определение сывороточного уровня ß2M проводилось иммуноферментным методом с использованием диагностической тест-системы для количественного определения (ORG5BM-beta-2-Microglobulin, Германия). Учет результатов проводился спектрофотометрическим методом при v 450 нм. Результаты выражали в мг/л.
Результаты считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Проведение статистического анализа данных проводилось с помощью пакета программ EXCEL 2003 и программы «Фактор Наука» (Колосов Е.А., Сусулёва Н. А, 2001).
Результаты и обсуждение
Уровень р2-микроглобулина был определен в сыворотке крови 15 больных меланомой до и после окончания иммунотерапии (см. таблицу). Уровень р2-микроглобулина в сыворотке крови здоровых доноров составил 2,14±0,88 мг/л. Нормальный уровень р2-микроглобулина обнаружен лишь у 2 пациентов. У остальных больных уровень Р2-микроглобулина колебался в пределах от 4,0 до 7,0 мг/л. Пациенты были разделены на две группы. В первую, состоящую из 8 пациентов, включены те лица, у которых за время вакцинотерапии выявлено снижение или незначительное повышение Р2-микро-глобулина (до 4,4 мг/л). Во вторую группу включены 7 пациентов с изначально высоким уровнем р2-микроглобулина с последующим его увеличением.
Анализ выживаемости больных показал достоверное (p<0,001) увеличение времени до прогрессирования у пациентов первой группы (рис. 1).
Рис. 1. Время (мес) до прогрессирования среди пациентов первой и второй групп
При исследовании общей выживаемости (рис. 2) выявлено достоверное увеличение общей выживаемости в первой группе (р<0,02).
В проведенном нами исследовании, повышенное содержание р2-микроглобулина сопровождалось уменьшением времени до прогрессирования и общей выживаемости у пациентов на фоне адъювантной иммунотерапии, что согласуется с исследованиями других авторов. Но1тапп М.А. й а1. сообщают о проведенном исследовании у больных с меланомой, в ходе которого выявлено повышение р2-микро-глобулина на фоне адъювантной терапии интерферо-ном-альфа2Ъ при переходе в терапевтическую фазу, а сочетание р2-микроглобулина с другими маркерами (ШР-аНа, 81Ь-2Я) определило их предсказательную ценность для возникновения рецидива до 82,9 % при мультивариантном анализе [52].
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
Уровень Р2-микроглобулина в сыворотке крови до и после вакцинотерапии
№ Инициалы Уровень Р2М мг/л в сыворотке крови Время до прогрессирования, мес Выживаемость, мес
До вакцинации После вакцинации
Н.А.В. 4,0 2,7 38* 38**
Л.Е.А. 4,2 2,5 24 38**
К.Е.В. 2,0 2,7 2 20**
I К.М.В. 5,5 3,0 33 33**
Н.Т.Б. 7,0 4,2 20* 20**
У.О.В. 2,5 3,0 6 24**
И.Е.Г. 5,2 4,3 21* 21**
Т.Л.С. 5,5 3,0 20* 20**
Д.А.А. 6,0 6,5 6 22
К.Т.В. 6,8 6,5 8 10
Х.Л.И. 4,5 6,5 5 28
Ф.Р.С. 4,2 4,5 5 9
II Б.Г.А. 4,8 5,8 1 7
С.Е.В. 4,0 6,8 7 14
П.А.С. 7,0 8,0 5 9
Контрольная группа доноров (п=13) 2,14±0,88 - - -
*без прогрессирования; **больные живы
Рис. 2. Общая выживаемость (мес) среди пациентов первой и второй групп.
Литература
Наличие прогностических маркеров для адъювантной терапии является существенным фактором, определяющим тактику ведения больного, так как инструментальные методы исследования не всегда могут выявить микроскопические проявления метастазирования. Данное исследование позволяет рассматривать р2-микроглобулин в предсказании течения адъювантного периода заболевания у больных с меланомой.
Таким образом, для определения оценки эффективности иммунотерапии, рекомендуется исследование комплекса МНС-1 с обязательным определением р2-микроглобулина, как необходимого условия наличия полноценного МНС-1.
Выводы
1. Повышение содержания уровня Р2-микрогло-булина в сыворотке крови сопровождается уменьшением времени до прогрессирования и общей выживаемости у больных меланомой на фоне адъювантной иммунотерапии вакциной «Мелавак».
2. Снижение уровня р2-микроглобулина указывает на благоприятное течение заболевания.
1. Бармашов А.Е., Никитин К.Д., Михайлова И.Н. и др. Оценка специфического противоопухолевого иммунитета методом ЕШр^ у больных, получающих вакцину «Мелавак» // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 37-40.
2. Барышников А.Ю. Дентритные противоопухолевые вакцины // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина. - 2001.
- Т. 12, № 2. - С. 50-4.
3. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 127-30.
4. Барышников А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2004. - № 2. - С. 59-63.
5. Барышников А.Ю. Биотерапия опухолей: неудачи и перспективы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2007. - № 1. - С. 13-6.
6. Барышников А.Ю., Барышникова М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. - 2012. - Т.ЬУ1, № 3-4.
- С. 60-7.
7. Барышников А.Ю., Голубцова Н.В., Бурова О. С. и др. Экспрессия антигена СБ44 у больных метастатической меланомой кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 17-20.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
59
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
8. Барышников А.Ю., Демидов Л.В., Кадагидзе З.Г. и др. Современные проблемы биотерапии рака // Вестник Московского онкологического общества. - 2008. - № 1. - С. 6-10.
9. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программиованная клеточная смерть (апоптоз) // Российский онкологический журнал. - 1996. - № 1. - С. 58.
10. Бережной А.Е., Закеева И.Р., Кабардин A.B. и др. Анализ экспрессии молекул HLA-E в клетках мела-номы человека // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 66-71.
11. Бережной А.Е., Сапрыкина Н. С., Козлов A.M. и др. Изучение противоопухолевой активности вакцин на основе генетически модифицированных опухолевых клеток, секретирующих ГМ-КСФ // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 47-53.
12. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии // Успехи современной биологии. -1994. - Т. 114, № 6. - С. 741-51.
13. Варшавский Л.В., Алясова A.B., Барышников А.Ю., Новиков В.В. Мембранные и растворимые формы CD50(ICAM3) антигена при раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.
- Т. 3, № 2. - С. 16-17.
14. Вишневская Т.В., Масалова О.В., Шкурко Т.В. и др. Растворимые формы дифференцировочных антигенов в сыворотке кпрви больных гепатитом С // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 3340.
15. Голенков А.К., Митина Т.А., Новиков В.В. и др. Клиническое значение роли растворимых молекул адгезии (sCD50-ICAM-3), апоптоза (sCD95) и sHLA класса I при лимфопролиферативных заболеваниях // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 60-4.
16. Голубцова Н.В., Бармашов А.Е., Бурова О. С. и др. Изменение сывороточного содержания растворимого антигена CD44 у больных меланомой // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. -С. 73.
17. Голубцова Н.В., Михайлова И.Н., Новиков В.В. и др. Изменение сывороточного содержания растворимых молекул HLA I класса, антигена CD8 и растворимых комплексов HLA-1/CD8 у больных диссеми-нированной меланомой в процессе вакцинотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010.
- Т. 9, № 3. - С. 41-5.
18. Голубцова Н.В., Михайлова И.Н., Новиков В.В. и др. Прогностическое значение сывороточного уровня растворимых молекул HLA I класса и антигена CD8 у боьных диссеминированной меланомой // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 103-6.
19. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD95-3aBHCHMbrä сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
20. Дюкалова М.Б. Противоопухолевые вакцины на основе опухолевых клеток и их производных // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 3-8.
21. Епифанова Е.А.. Бабаев A.A., Гамаюнова O.A. и др. Сывороточный уровень растворимых молекул адгезии при заболевании легких // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 82.
22. Клан Н.К, Пронина Т.А., Акинъшина Л.П., Решетникова В.В. Ядерный фактор каппа В (NF-KB) в качестве мишени для действия природных противоопухолевых соединений // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 3-8.
23. Лукашина М.И., Смирнова A.B., Алиев В.А. и др. Дендритные вакцины в терапии колоректального рака // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2008. - Т. 19, № 3. - С. 35-40.
24. Мамаева М.Е., Алясова A.B., Новиков В.В. Сывороточное содержание растворимых молекул HLA-1 класса и HLA-DR у больных миомами // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1.
- С. 108.
25. Манина И.В., Перетолчина Н.М., Сапрыкина Н.С. и др. Доклинические исследования иммунотерапии меланомы кожи с помощью цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 47-50.
26. Манина И.В., Сапрыкина Н.М., Козлов А. М. и др. Повышение эффективности цельноклеточной GM-CSF секретирующей противоопухолевой вакцины путем преинкубации с цитокинами // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 61-6.
27. Михайлова И.Н., Барышников К.А., Бурова О. С. и др. Первая фаза клинических испытаний противоопухолевой геномодифицированной вакцины. Оценка иммунного статуса // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 51-54.
28. Михайлова И.Н., Ковалевский Д.А., Бурова О.С. и др. Экспрессия раково-тестируемых антигенов в клетках меланомы человека // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т. 37, №1. - С. 29-39.
29. Михайлова И.Н., Лукашина М.И., Барышников А.Ю. и др. Клеточные линии меланомы - основа для создания противоопухолевых вакцин // Вестник РАМН. - 2005. - № 7. - С. 37-40.
30. Михайлова И.Н., Петенко H.H., Чкадуа Г.З. и др. Вакцинотерапия метастатической меланомы с использованием дендритных клеток: клиническое исследование I/II фазы // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6,- № 2. - С. 39-45.
31. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Багирова Н.С. и др. Стерилизация многослойных протеолипосом // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 13-8.
32. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Клименко О.В. и др. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 62-6.
33. Новиков В.В., Бурова О.С., Королев В.В. и др. Сывороточный уровень растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы при меланоме // Российский биотерапевтический журнал. - 2004.
- Т. 3, № 2. - С. 6.
34. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов В.А., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 100-5.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
35. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов В.А., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях.2. Исследование их роли при вирусных инфекциях // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4,№ 3. - С. 131-45.
36. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов В.А. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. - 2007. - №4. - С. 249-54.
37. Новиков В.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 256 с.
38. Новиков В.В., Караулов А.В., Барышников А.Ю. и др. Особенности структурного пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы // Молекулярная медицина. - 2009. - № 4. - С. 27-33.
39. Пегое Р.Г., Алясова А.В., Новиков В.В. и др. Содержание растворимых форм молекул HLA-1 класса в сыворотке крови больных раком легкого // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 2. - С. 38-9.
40. Птицын Ю.С., Лебедев М.Ю., Королев В.В. и др. Различия в содержании сывороточных форм CD38 антигена при иммунологичевких нарушениях разной этиологии // Медицинская иммунология. - 1999. - Т. 1,№ 3. - С. 82.
41. Смирнова А.В., Лукашина М.И., Михайлова И.Н. и др. Исследование роли экспрессии молекул HLA I и II классов в активации лимфоцитов // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 8-14.
42. Тагиров О.Т., Кравченко Г.А., Козлов А.Ю. и др. Растворимый Fas(CD95) белок, ингибирующий апоп-тоз, как прогностический биомаркер течения рака молочной железы // Вестник Нижегородского университета им. Н.И.Лобачевского. Серия: Биология. - 2001. - № 1. - С. 21-5.
43. Филюшкина И.Ю., Голубцова Н.В., Новиков В.В. и др. Изменение сывороточного содержания растворимых лейкоцитарных антигенов у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 23-6.
44. Филюшкина И.Ю., Голубцова Н.В., Новиков В.В. и др. Динамика сывороточных уровней растворимых антигенов HLAI, CD18, CD54 и растворимых комплексов CD8-HLA I и CD18-CD54 у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 138.
45. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А. и др. Адаптирование методики культивирования дентритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клиничекого применения // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 3. - С. 55-61.
46. Baryshnikov A.Yu., Polosukhina E.R., Tupitsin N.N. et al. CD95 (Fas/APO-1) antigen is a new prognostic marker of blast cells of acute lymphoblastic leukaemia patients // Book Editor(s): Kaspers, GJL; Pieters, R; Veerman, AJP. Drug resistance in leukemia and lymphoma III Book Series: Advances in experimental medicine and biology. - 1999. - 457. - P. 251-8.
47. Berko D., Carmi Y., Cafri G. et al. Membrane-anchored beta2-microglobulin stabilizes a highly receptive state of MHC class I molecules // J Immunol. - 2005. - 174. - P. 2116-23.
48. Bernal M., Ruiz-Cabello F., Concha A. et al. Implication of the p2-microglobulin gene in the generation of tumor escape phenotypes // Cancer Immunol Immunother. - 2012. - 61. - P. 1359-71.
49. Del Campo A.B., Aptsiauri N., Mendez R. et al. Efficient recovery of HLA class I expression in human tumor cells after beta2-microglobulin gene transfer using adenoviral vector: implications for cancer immunotherapy // Cancer Immunol Immunother. - 2009. - 59. - P. 1507-15.
50. Del Campo A.B., Kyte J.A., Carretero J. et al. Immune escape of cancer cells with beta2-microglobulin loss over the course of metastatic melanoma // Int J Cancer. - 2014. - 134. - P. 102-3.
51. Hicklin D.J., Wang Z., Arienti F. et al. Beta2-microglobulin mutations, HLA class I antigen loss, and tumor progression in melanoma // J Clin Invest. - 1998. - 101. - P. 2720-9.
52. Hofmann M.A., Kiecker F., Küchler I. et al. Serum TNF-a, B2M and sIL-2R levels are biological correlates of outcome in adjuvant IFN-a2b treatment of patients with melanoma // J Cancer Res Clin Oncol. - 2011. - 137. - P. 455-62. '
53. Kang T.H., Mao C.P., La V. et al. Innovative DNA vaccine to break immune tolerance against tumor self-antigen // Hum Gene Ther. - 2013. - 24. - P. 181-8.
54. Klein T., Lavin I., Niska A. et al. Correlation between tumor and serum Beta 2-m expression in patients with breast cancer // Eur J Immunogenet. - 1996. - 23. - P. 417-23.
55. Lebedev M.Ju., Vilkov S.A., Sholkina M.N. et al. Peripheral blood lymphocyte immunophenotype and serum concentration of soluble HLA class I in burn patients // Burn. - 2003. - 29(2). - P. 123-8.
56. Lebedev M.Ju., Sholkina M.N., Vikov S.A. et al. Serum levels of different forms of soluble CD38 in burnd patients // Burn. - 2004. - 30(1). - P. 552-6.
57. Li K., Du H., Lian X. et al. Serum beta2-microglobulin levels in patients with various solid cancer // J Mol Di-agn. - 2012. - S2:007.
58. Margalit A., Sheikhet H.M., Carmi Y. et al. Induction of antitumor immunity by CTL epitopes genetically linked to membrane-anchored beta2-microglobulin // J Immunol. - 2006 - 176. - P. 217-24.
59. Mazer N., Iqbal Z., Aslam N., Mazer S. Beta-2-micriglobulin as a marker of extent of disease in non-Hodgkin lymphoma // Biomedica. - 2010. - 26. - P. 1-4.
60. Michailova I.N., Morozova L.Ph.,Golubeva V.A. et al. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines // Melanoma Research. - 2008. - № 5. - P. 303-13.
61. Paschen A., Méndez R.M., Jimenez P. et al. Complete loss of HLA class I antigen expression on melanoma cells: a result of successive mutational events // Int J Cancer. - 2003. - 103. - P. 759-67.
62. Paschen A., Arens N., Sucker A. et al. The coincidence of chromosome 15 aberrations and beta2-microglobulin gene mutations is causative for the total loss leukocyte antigen class I expression in melanoma // Clin Cancer Res. - 2006. - 12. - P. 3287-305.
63. Ptisyn Y.S., Bornyakova L.A., Baryshnikov A.Yu. et al. A soluble form of FaS/apo-1 (CD95) antigen in the serum of viral hepatitis patients // International Journal on Immunorebilitation. - 1999. - 14. - P. 110.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
62 | ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ИЗМЕНЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ...
64. Rahman A.A., Shah S.Z.A., Devrajani B.R. et al. International staging system: a tool to predict survival in patients with multiple myeloma // Word Applied sciences Journal. - 2012. - 16. - P. 1004-8.
65. Tsimberidou A.M., Kantarjian H.M., Wen S. et al. The prognostic significance of serum beta2 microglobulin levels in acute myeloid leukemia and prognostic scores predicting survival: analysis 1,180 patients // Clin Cancer Res. - 2008. - 14. - P. 721-30.
66. Zhou De., Xie W.Z., Hu K.Y. Prognostic values of various clinical factors and geneticsubtypes for diffuse large B-cell lymphoma patients: a retrospective analysis of 227 cases // Asian Pacific J of Cancer Preventiion. -2013. - 14. - P. 929-34.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
