CC BY
23
УДК 616.517-02.158:615.262+ Д. И. НОВИКОВ
611.018.5:612.017.1
В. Д. ОХЛОПКОВ Е. К. МЕДВЕДЧИКОВ Т. И. ДОЛГИХ Т. Ф. СОКОЛОВД О. В. ПРДВДИНД Р. В. ГОРОДИЛОВ Е. В. ВИЛЬГЕЛЬМ
Омская государственная медицинская академия
ИЗМЕНЕНИЕ
СОДЕРЖДНИЯ ТЫР-а И 1ЫР В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИДЗОМ НД ФОНЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
Изучен клинический эффект и динамика иммунологических показателей (ТЫР-а, И-1р] в прогрессирующую и стационарную стадии псориаза с применением фармакологического препарата Стемокин®. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение ТЫР-а и И-1р, что сопровождалось выраженным клиническим эффектом. Ключевые слова: иммунологические показатели (ТЫР-а, И-1р), псориаз, фармакологический препарат Стемокин®.
Псориаз — это генетически детерминированное хроническое заболевание с преимущественным поражением кожи, в основе которого лежат гиперпролиферация и нарушение дифференцировки эпи-дермальных кератиноцитов, изменение иммунного гомеостаза кожи с образованием иммунозависимых цитокинов и медиаторов, усиливающих пролиферацию «неполноценных» кератиноцитов, а также индуцирующих воспалительную реакцию в дерме [1—6].
На сегодняшний день доказана мультифактор-ность этого дерматоза, одним из звеньев которого является аутоиммунный компонент вследствие активации клеточного звена иммунитета, вызывающей воспалительный процесс с 1Ы-цитокиновым профилем [7].
Установленное гиперактивное состояние Т-хел-перной системы иммунитета при псориазе сегодня рассматривается как главный механизм, который приводит к эпидермальной пролиферации с потерей дифференцировки кератиноцитов, расширением сосудов, пролиферацией и кумуляцией нейтрофилов и Т-лимфоцитов [8].
Активация Т-клеток является ключевым событием в каскаде взаимодействий между клетками воспалительного инфильтрата, кровеносными сосудами и кератиноцитами [9].
За последние годы приоритетным направлением стало изучение цитокинового профиля у больных псориазом, так как именно цитокинам отводится одна из ключевых ролей в развитии данного заболевания.
Преобладающими в псориатических очагах являются цитокины ТЫ типа [8, 10]. ТЫР-а рассматривается как основной цитокин в каскаде аутоиммунных
поражений при псориазе и является мощным модификатором воспалительных иммунных реакций. Одновременно с повышением уровня ТЫР-а повышаются -2, -6, -7, -8 и 1РЫ-у [11].
1РЫ-у и ТЫР-а активируют кератиноциты к выработке ^-6, -7, -8, -12, -15, -18 и ТЫР-а [12-13]. 1РЫ-у и другие цитокины являются причиной гиперпролиферации кератиноцитов, а 1РЫ-у и ^-15 увеличивают апоптотическое сопротивление кератиноцитов [14-16]. При этом ведущую роль в гиперпролиферации эпидермиса при псориазе играет повышенная продукция ТЫР-а и эпидермального фактора роста (EGF). Таким образом, цитокиновый каскад при псориазе может стать самоподдерживающимся процессом, замыкая порочный круг.
В конечном счете образуется воспалительная папула, характеризующаяся внутриэпидермальной инфильтрацией CD8 + T-Л и нейтрофилами и сопровождаемая эпидермальным утолщением, пролиферацией и ангио-генной реакцией ткани, полностью реконструирующая вовлеченный или поврежденный участок кожи [17].
Изученные в последние годы биологические медиаторы, воздействующие на клетки-мишени кожи и других органов, сведенные в единую систему иммунного ответа, отражают механизм и динамику процесса на разных фазах нарушений, свойственных псориазу. Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению колебаний уровня цитокинов у больных псориазом, во многом полная картина трансформации этих показателей далека от завершения, поэтому изучение цитокинового статуса является современным, весьма актуальным и перспективным направлением.
Доказано повышенное содержание провоспали-тельных цитокинов и цитокинов широкого спектра действия в псориатической папуле, данные о содержании этих активных веществ в периферической крови остаются весьма неоднозначными.
В связи с вышесказанным перспективным направлением повышения эффективности лечения больных псориазом является применение препаратов, влияющих на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма как препаратов сопровождения к традиционной терапии. К таким препаратам можно отнести новый отечественный иммуномодулятор Стемокин® производителя ЗАО «Центр «Пептос» (г. Москва, регистрационное удостоверение ЛСР-003014/09-160409). Стемокин® обладает коррегирующим действием на клеточные и гуморальные звенья иммунитета, нормализуя цитокиновый профиль [18].
Стемокин® является натриевой солью синтетического трипептида, состоящего из L-аминокислот-ных остатков изолейцитина, глутаминовой кислоты и триптофана. В основе механизма действия Сте-мокина® лежит прямое воздействие на ранние предшественники гемопоэза — стимуляцию процессов дифференцировки и цитопротекторный эффект. Стемокин® оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую реактивность организма; обладает выраженной детоксикационной активностью, которая определяется структурой и молекулярной природой препарата, повышает устойчивость клеточных мембран к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижает их токсичность.
Цель исследования — изучить клинический эффект и динамику ТЫБ-а, ^-1 в в прогрессирующую и стационарную стадии псориаза с применением фармакологического препарата Стемокин® как препарата сопровождения к традиционной терапии (впервые).
Материал и методы исследования
Изучение динамики ТЫБ-а и ^-1 в в прогрессирующую и стационарную стадии у больных псориазом, получающих в комплексном лечении препарат Стемокин®.
Основную группу составили 34 пациента мужского пола с прогрессирующей стадией вульгарного псориаза легкой и средней степени тяжести, получавших с традиционной терапией препарат Стемокин®.
Критерии включения:
— псориаз легкой и среднетяжелой формы в прогрессирующую стадию
— мужской пол
— возраст от 18 до 55 лет
— информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
— лица, получающие другие виды иммунной терапии на момент проведения исследования
— развитие побочных эффектов на получаемую терапию
— наличие декомпенсированной хронической патологии
— нарушение режима лечения
— осложненный аллергологический анамнез
— алкоголизм, наркомания.
Участие в исследовании только мужчин объясняется тем, что у них нет выраженных колебаний гормо-
нального фона. Кроме того, чем более однороден собранный материал, тем меньше ошибка репрезентативности при его статистической обработке, что является одним из основных требований, предъявляемых к проведению выборочных исследований.
Методика применения Стемокина® была следующей: всем больным препарат назначался по 1 мл 0,01 % раствора внутримышечно 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем через день по 1 мл 1 раз в сутки в течение следующих 10 дней. Длительность курса лечения составила 20 дней. Возраст больных составил от 18 до 50 лет, в том числе 25 пациентов — в возрасте 18 — 27 лет, 5 пациентов — в возрасте 28 — 37 лет, 4 пациента — в возрасте 38 — 50 лет, средний возраст больных составил 26 лет. Давность заболевания варьировала от 3 недель до 9 лет. Провоцирующую роль играли различные эндогенные и экзогенные факторы: психоэмоциональный стресс, вирусные и инфекционные заболевания (ОРВИ, ангина). Изучение структуры сопутствующих заболеваний не выявило каких-либо отклонений от нормы.
Группу сравнения составили 34 человека в возрасте от 18 до 55 лет, средний возраст пациентов составил 29 лет, которым проводилась традиционная терапия, включающая наружную индифферентную и редуцирующую терапию, гипосенсибилизирующие препараты, витамины группы В, ретинола пальмитат, интегральное УФО.
Патологический процесс на коже был представлен лентикулярными, нумулярными папулами и бляшками различных размеров округлой формы, розового и ярко-красного цвета с серебристо-белым шелушением на поверхности. Феномены псориатической триады положительные.
Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у наблюдаемых пациентов использовался индекс PASI. Клинической ремиссией считали полное разрешение очагов поражения или уменьшение величины PASI не менее чем на 96 % от исходного. Значительное улучшение констатировали при уменьшении PASI на 76 — 95 %, улучшение — при уменьшении PASI на 26 — 75 %. За отсутствие эффекта принимали уменьшение PASI менее чем на 26 % от первоначальной его величины.
Иммунологическое обследование включало в себя определение цитокинового профиля (TNF-a, IL-1ß). Для оценки иммунологических показателей подобрали группу сравнения, которую составили 34 практически здоровых мужчины в возрасте 18 — 55 лет.
Основной группе больных, получавшей в комплексной терапии препарат Стемокин®, было проведено иммунологическое обследование до начала лечения и повторно на 21-й день после окончания терапии.
Уровень циркулирующих цитокинов у 34 больных псориазом и у 34 лиц группы сравнения определяли методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). Постановку метода осуществляли согласно рекомендациям фирмы-производителя.
Терапия проводилась под контролем общеклинических анализов крови, мочи и биохимического исследования крови.
Статистический анализ проведен с использованием методов описательной статистики. Значимость различий между разными группами рассчитывалась критериями Крускала-Уоллиса и Виллкоксона. Все расчеты выполнены в Microsoft Excel, Statistica 6.0.
Рис. 1. Индекс PASI до и на 21-й день лечения
Рис. 2. Пациент Л., 1984 г. р. Рис. 3. Пациент Л., 1984 г. р.
Диагноз: Псориаз обыкновенный, Диагноз: Псориаз обыкновенный,
прогрессирующая стадия (до лечения) регрессирующая стадия (21-й день лечения)
Результаты и их обсуждение
У больных, получающих в комплексном лечении дополнительно Стемокин®, отмечалось улучшение клинической картины заболевания. Уже с первых дней лечения у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания отмечалась выраженная положительная динамика кожного процесса, заключавшаяся в значительном уменьшении зуда, прекращении периферического роста папул и появления свежих эффло-ресценций. У 13 больных со средней степенью тяжести заболевания начиная с 3 — 4-го дня лечения отмечалась устойчивая положительная динамика, проявляющаяся в постепенном уменьшении зуда, прекращении появления свежих высыпаний, исчезновении периферического ободка роста (симптом Пильнова) на 7—10-й день. Перед назначением лечения были определены начальные показатели РЛЯ1, которые варьировали от 6,4 до 20,0 в основной группе, среднее значение составило 11,6; от 7,2 до 19,9 в группе сравнения, среднее значение составило 12,2.
Изучая состояние больных на 21-й день лечения, было отмечено, что значение РЛЯ1 колебалось от 0 до 6,6 в основной группе, среднее значение при этом было 2,66 и от 2 до 10,1 в группе сравнения, среднее значение составило 6,13 (рис. 1).
Клиническую ремиссию (уменьшение РЛЯ1 более чем на 96 %) удалось добиться у шести пациентов. Значительное клиническое улучшение (уменьшение РЛЯ1 на 76 — 95 %) у пациентов в основной группе отмечалось у 16 человек и клиническое улучшение достигнуто у 12 пациентов (рис. 2, 3). У пациентов группы сравнения значительное клиническое улучшение отмечено у пяти больных, клиническое улучшение у 28 человек и в одном случае отмечено незначительное улучшение (отсутствие выраженного регресса псориатических элементов).
Установлено изменение показателей исследованных цитокинов у больных псориазом в сравнении с практически здоровыми людьми. У больных псориазом средние показатели цитокинов до начала лечения превышали средние показатели практически здоровых лиц (табл. 1).
Анализ содержания ТЫБ-а в периферической крови у больных псориазом до лечения выявил его достоверное повышение (р<0,05) (рис. 4). Не было установлено существенных различий содержания ТЫБ-а в зависимости от возраста. У трех пациентов отмечались более высокие показатели ТЫБ-а внутри группы. При этом клиническая характеристика псориаза у данных пациентов отмечалась большей распространенностью и стойкостью процесса.
Рис. 4. Сравнение содержания TNF-a и IL-ß в сыворотке крови у практически здоровых людей и у больных псориазом до и после лечения (пкг/мл)
Таблица 1
Сравнение уровней исследованных цитокинов в периферической крови у практически здоровых людей и у больных псориазом до лечения
Группы больных IL-1 ß Ме (25%; 75%)* TNF-a Ме (25%; 75%)*
Группа сравнения 3,607 (1,935; 6,1755) 3,1625 (2,1545; 5,685)
Основная группа 17,62 (6,96; 52,64) 7 (1,5; 20,2)
Примечание * — уровень достоверности относительно соответствующих значений в сравниваемых группах (р<0,05)
До сих пор нет четкого отражения динамики белков семейства IL-1 в эпидермисе и сыворотке больных. Установлено достоверное повышение содержания в сыворотке крови провоспалительного цитокина IL-1 ß в сравнении с практически здоровыми лицами (p<0,05) (рис. 4).
Для оценки адекватности ответа цитокиновой системы на лечение проведена повторная оценку состояния цитокинового статуса у больных псориазом на 21-день лечения. Установлено достоверное снижение TNF-a и IL-1 ß в сравнении с практически здоровыми лицами и больными до лечения (p<0,05) (рис. 4).
Выводы
1. Аутоиммунные механизмы развития патологического кожного процесса являются определяющими при псориазе, что является обоснованием применения иммунотропной терапии у больных и дифференцированного подхода при выборе тактики лечения.
2. У больных псориазом до лечения достоверно были повышены уровни провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-1 ß) по сравнению с практически здоровыми лицами. На фоне лечения, включающего
наряду с традиционной терапиеи иммуномодулиру-ющий препарат Стемокин®, отмечалось достоверное снижение ТЫР-а и 1Ь-1р, что сопровождалось выраженным клиническим эффектом.
3. На основании полученных данных можно сделать вывод, что назначение иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении больных псориазом является обоснованным.
Библиографический список
1. Мордовцев, В. Н. Эпидемиология и генетика псориаза / В. Н. Мордовцев, Г. И. Суколин, А. С. Сергеев // Симпозиум по псориазу дерматовенерологов социалистических стран, 3-й. — М., 1987. - С. 89.
2. Baker, H. Psoriasisclinical features / H. Baker // Br Med J. — 1994. — Vol. 3. — P. 231 — 233.
3. Elder, J. T. The genetis of psoriasis / J. T. Elder, T. Henseler, E. Christophers // Arch Dermatol. — 1994. — Vol. 130. — P. 216 — 224.
4. Farber, E. M. Infantile psoriasis: a follow-up study / E. M. Farber // Pediatr Dermatol. — 1986. — Vol. 3, № 3. — P. 237 — 243.
5. Conformation of genetic heterogeneity in familial psoriais / D. Matthews [et al.] // J. Invest. Dermatol. — 1995. — Vol. 105, № 3. — P. 457 — 461.
6. Roenigk, H. H. Psoriasis / H. H. Roenigk, H. I. Maibach. — 2-nd ed., revised and expanded. — New York ; Basel ; Hong Kong ; Marcel; Dekker, 1991. - 992 p.
7. Кацамбас, А. Д. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний / А. Д. Кацамбас, Т. М. Лотти. — М., 2008. — С. 736.
8. Довжанский, С. И. Генетические и иммунологические факторы в патогенезе псориаза / С. И. Довжанский, И. Я. Пинсон // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2006. — № 1. — С. 14—18.
9. Christophers, E. The immunopathology of psoriasis and biologic immunotherapy / E. Christophers // I. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — Vol. 49. — P. 44 — 50.
10. Павлова, О. В. Иммуномодулирующая терапия псориаза у больных с сопутствующим шизотиническим расстройством / О. В. Павлова // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2006. — № 4. — С. 32 — 35.
11. Differential expression of GRO- and IL-8 mRNA in psoriais: a model for neutrophil migration and accumulation in vivo / R. Gillitzer [et al.] // J. Invest. Dermatol. — 1996. — Vol. 107, № 5. — P. 778 — 782.
12. Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin / N. Yawalkar [et al.] // J. Invest. Dermatol. — 1998. — Vol. 111. — P. 1053— 1057.
13. Cytokines in skin lesions of psoriasis / A. J. Gearing [et al.] // Cytokine. — 1990. — Vol. 2. — P. 68 — 75.
14. T cell clones from psoriasis skin lesions can promote keratino-cyte proliferation in vitro via secreted products / J. C. Prinz [et al.] // Eur. J. Immunol. — 1994. — Vol. 24. — P. 593 — 598.
15. Role of NF-kappaB in the apoptotic-resistant phenotype of keratinocytes / J. Z. Quin [et al.] // J. Biol. Chem. — 1999. — Vol. 274, № 3. — P. 7957 — 7964.
16. Inhibition of keratinocyte apoptosis by IL-15: a new parameter in the pathogenesis of psoriasis / R. Ruckert [et al.] // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 2240 — 2250.
17. The immunological synapse / S. K. Bromley [et al.] // Annu. Rev. Immunol. — 2001. — Vol. 19. — P. 375 — 396.
18. Борисов, И. В. Клинико-иммунологическое обоснование патогенетической терапии генитального герпеса : автореф. дис. .. канд. мед. наук / И. В. Борисов. — М., 2007. — С. 36.
НОВИКОВ Александр Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии.
ОХЛОПКОВ Виталий Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии.
МЕДВЕДЧИКОВ Евгений Константинович, ассистент кафедры дерматовенерологии.
ДОЛГИХ Татьяна Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая Центральной научно-исследовательской лабораторией. СОКОЛОВА Татьяна Федоровна, доктор медицинских наук, профессор Центральной научно-исследовательской лаборатории.
ПРАВДИНА Ольга Валерьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии. ГОРОДИЛОВ Роман Вячеславович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии с курсом клинической патологии. ВИЛЬГЕЛЬМ Евгения Владимировна, ассистент кафедры дерматовенерологии.
Адрес для переписки: 644001, Омск, ул. 5-я Линия, 117а (кафедра дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии).
Статья поступила в редакцию 18.08.2010 г. © А. И. Новиков, В. А. Охлопков, Е. К. Медведчиков, Т. И. Долгих, Т. Ф. Соколова, О. В. Правдина, Р. В. Городилов, Е. В. Вильгельм
Книжная полка
Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов : справ. для врачей / ред. Е. А. Лужников. -Изд. 2-е, перераб. и доп. - М. : МИА, 2010. - 464 с.
Во втором издании справочника (первое вышло в 2001 г.) более широко представлены средства антидотной терапии, рекомендации по оказанию медицинской помощи при массовых отравлениях и обеспечению химической безопасности с помощью токсикологического мониторинга и основные руководящие документы по организации службы специализированной медицинской помощи при острых отравлениях. Впервые очень подробно приведены медицинские технологии всех методов детоксикации, применяемых для лечения отравлений и связанных с ними эндотоксикозов, а также особенности этой патологии в возрастном аспекте. Для токсикологов, реаниматологов, врачей скорой помощи и других специальностей, встречающихся с острыми отравлениями современными, наиболее распространенными в России бытовыми и промышленными химическими веществами, в том числе зарубежного производства.
Швухов, Ю. Методы реанимации и интенсивной терапии : пер. с нем. / Ю. Швухов, К.-А. Грайм. -М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 303 с. : ил. - (Серия МЕМОШХ).
Издание раскрывает основы интенсивной терапии и служит компактным источником различной справочной информации, необходимой для повседневной работы, а также вносит свой вклад в специализированное образование в этой области. Книга предназначена для студентов медицинских вузов, а также практикующих врачей: терапевтов, хирургов, анестезиологов.
