CC BY
133
Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N10.
Текущий раздел: Лучевая диагностика
Изменение размеров пролактин-секретирующих макроаденом гипофиза на фоне терапии агонистами дофамина
Астафьева Л.И., Кадашев Б.А, Кутин М.А., НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, г.Москва (директор - акад. РАН и РАМН Коновалов А.Н.)
Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v10/papers/astafieva_v10.htm
Статья опубликована 30 сентября 2010 года
Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 0421000015\0028
Контактная информация: НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, 125047, г. Москва, 4-я Тверская-Ямская ул., д.16
Астафьева Людмила Игоревна, к.м.н., тел. рабочий 84999728672, сотовый 89036846907, e-mail: Last@nsi.ru;
Кадашев Борис Александрович, профессор, тел. рабочий 84999728671, e-mail: kadashev@nsi.ru;
Кутин Максим Александрович, к.м.н., тел. рабочий 84999728672, сотовый 89039602589, e-mail: kutin@nsi.ru
Резюме
Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза составляют 40% от всех макроаденом гипофиза. Медикаментозная терапия агонистами дофамина эффективна в лечении большинства больных с пролактиномой. В исследовании проведен анализ эффективности этой терапии в зависимости от возраста и пола больных, размеров и локализации опухоли, уровня пролактина. В исследование включено 176 больных (109 мужчин и 67 женщин в среднем возрасте 34 г). Длительность наблюдения и лечения составили от 3 месяцев до 3 лет (медиана 6 месяцев). У 52% больных размеры опухоли были более 36 мм, а уровень пролактина варьировал в диапазоне от 2333 мЕд/л до 2218283 мЕд/л (медиана 37735). Выявлено, что на фоне лечения размеры опухоли значимо уменьшаются в течение первых 3 месяцев от начала лечения, вероятность уменьшения опухоли после 12 месяцев - низкая. Терапия каберголином приводит к уменьшению размеров опухоли у 85 % больных с макропролактиномой. Наиболее высокая
вероятность выраженного регресса опухоли отмечается у пациентов молодого возраста, с гигантским размером опухоли и уровнем пролактина более 300000 мЕд/л.
Ключевые слова: Пролактинома, аденома гипофиза, агонисты дофамина, Достинекс.
Size dynamics of macroprolactinomas during dopamine-agonist therapy.
Astafieva L., Kadashev B., Kutin M.
N.N. Burdenko neurosurgical institute. Moscow. Russia.
Summary
Prolactinomas account for approximately 40% of all pituitary adenomas. Medical therapy with dopamine agonists is highly effective in the majority of cases and represents the mainstay of therapy. This data provides analysis of the efficacy of this treatment according to the size, localization, age, sex and prolactin level. We analyzed the results of treatment of 176 patients (109 male and 67 female with mean age 34 years) with mean follow-up period 6 month. Tumor size in 52% of patients was more than 36mm. Prolactin level was 2333 - 2218283 mU/l (median 37735). We found that the faster tumor shrinkage was during first 3 month of treatment and we didn’t saw any positive dynamic after 12 month. The better results could be taken in treatment of young patients (<45 years) with giant tumors and prolactin level >300000mU/l.
Key words: Prolactinoma, pituitary adenoma, Dopamine agonist, Dostinex
Оглавление:
Введение
Материалы и методы Результаты и обсуждение
• Динамика размеров опухоли у больных на фоне лечения каберголином
• Динамика размеров опухоли у больных в зависимости от ее исходных размеров
• Динамика размеров опухоли в зависимости от ее локализации
• Динамика размеров опухоли в зависимости от возраста и пола больных
• Динамика размеров опухоли в зависимости от исходного уровня ПРЛ Заключение
Список литературы
Введение
Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза составляют 40% от всех макроаденом гипофиза. До момента разработки агонистов дофамина основным методом их лечения оставалось хирургическое удаление. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению проблемы лечения макропролактином. В ходе различных исследований выявлено, что терапия агонистами дофамина приводит к уменьшению размеров аденом и снижению/нормализации уровня пролактина у большинства больных [2,5,6,7]. Однако не изучена степень уменьшения опухоли в зависимости от ее размера и локализации, возраста и пола больных, а также исходного уровня пролактина. В статье приводятся результаты динамики размеров опухоли на фоне лечения 176 больных с макропролактиномой в зависимости от этих критериев.
Перейти в оглавление статьи >>>
Материалы и методы
В исследование вошли 176 больных с макропролактиномами гипофиза, которые получали каберголин в качестве первичного метода лечения. Из них 109 (62%) мужчин и 67 (38%) женщин в возрасте от 15 до 70 лет (медиана 34 г). Больные, ранее леченные другими агонистами дофамина, а также с аденомэктомией и/или лучевой терапией в анамнезе в исследование включены не были. Длительность наблюдения и лечения больных составила от 3 месяцев до 3 лет (медиана 6 месяцев). Уровень пролактина крови был от 2333 до 2218283 мЕд/л (медиана 37735 мЕд/л).
Всем больным до лечения и в динамике было проведено комплексное клиническое обследование с эндокринологическим, нейроофтальмологическим, неврологическим осмотрами; исследование концентрации тропных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез в крови. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась больным до назначения терапии и затем на ее фоне с периодичностью в 3-6 месяцев. МРТ-исследования выполнялись на аппаратах «Ма§пе1;от 42 SP» (фирмы Siemens) с напряженностью магнитного поля 1.0 Т, «Signa Gorizon» с напряженностью магнитного поля 1.5 Т и Signa 1.0 Т (фирмы General Electric). Стандартная программа обследования пациента при МРТ состояла из получения МР изображения в 3-х плоскостях (сагиттальной, фронтальной, аксиальной), как минимум, в режимах Т1 и Т2.
По данным МРТ-исследования определяли размер, топографо-анатомические характеристики опухоли до лечения и степень изменения ее размеров на фоне терапии агонистами дофамина.
Все пациенты в качестве первичной терапии получали каберголин в начальной дозе 0,25 мг дважды в неделю. Титрование дозы проводилось каждый месяц под контролем уровня пролактина с повышением дозы по 0,25-0,5 мг в месяц. У больных с отсутствием нормализации уровня пролактина доза каберголина прогрессивно повышалась максимально до 3,5 мг (7 табл.) в неделю.
Для оценки эффективности медикаментозного лечения использовался полуколичественный метод (рис.1):
Рис.1 Примеры динамики размеров опухоли на фоне лечения
Пример 1. Отсутствие или незначительное уменьшение не более чем на % от максимального размера опухоли А - МРТ до начала лечения Б - МРТ после 6 мес. лечения
Пример 2. Умеренное уменьшение на % - У от максимального размера опухоли В - МРТ до начала лечения Г - МРТ после 6 мес. лечения
Пример 3. Значительное уменьшение на / - % от
максимального размера опухоли Д - МРТ до начала лечения Е - МРТ после 6 мес. лечения
Пример 4. Формирование «пустого турецкого седла» -уменьшение более чем на % от максимального размера опухоли или отсутствие визуализации опухоли
Ж - МРТ до начала лечения З - МРТ после 6 мес. лечения
При статистической обработке результатов использовался непараметрический критерий Манна-Уитни.
Перейти в оглавление статьи >>>
Результаты и обсуждение
В зависимости от исходных размеров опухоли (рис.2) все пациенты были разделены на 3 группы:
1 группа - 85 больных с небольшими и средними аденомами гипофиза; максимальный диаметр в любом из направлений роста был от 16 до 35 см (медиана 27 мм);
2 группа - 62 больных с большими аденомами гипофиза; максимальный диаметр был от 36 до 60 мм (медиана 44 мм);
3 группа - 29 больных с гигантскими аденомами гипофиза; максимальный диаметр был от 60 до 108 мм (медиана 62 мм).
1-я группа
2-я группа
3-я группа
Следует отметить, что в нашем материале доли средних (48%) и суммарно больших и гигантских (52%) опухолей были одинаковыми (рис.3 А). Высокую частоту встречаемости опухолей больших и гигантских размеров можно объяснить тем, что в
настоящее время большинство пациентов с небольшими пролактинсекретирующими опухолями успешно лечат агонистами дофамина в эндокринологических стационарах, а в нейрохирургические клиники обращаются пациенты уже на стадии крупных опухолей, сопровождающихся зрительными нарушениями и другой неврологической симптоматикой.
Рис. 3. Распределение макропролактином по размеру (А) и локализации (Б)
Аденомы также были классифицированы согласно топографо-анатомической классификации, предложенной проф. Кадашевым Б. А. [3]. Согласно ей все опухоли гипофиза в нашем исследовании были разделены на:
1- эндоселлярные макроаденомы (30 наблюдений);
2- эндо-супраселлярные макроаденомы без инвазии в структуры основание черепа (49 наблюдений);
3 - эндо-экстраселлярные макроаденомы с инвазией в структуры основания черепа, включая опухоли, врастающие в кавернозный синус (97 наблюдения).
На (рис. 4) представлены примеры опухолей гипофиза с различной локализацией.
Рис. 4. Классификация аденом гипофиза по локализации. А - эндоселлярные; Б- эндо-супраселлярные; В - опухоли с инвазией в структуры основания черепа
В большинстве (55%) случаев макропролактиномы врастали в структуры основания черепа, что было расценено как выраженный инфильтративный рост (рис.3 Б) .
Следует отметить, что большой и гигантский размер опухоли в большинстве случаев подразумевает инфильтративный характер ее роста, однако эти понятия не всегда синонимы. Аденомы небольших размеров могут инфильтрировать твердую мозговую оболочку, врастать в кавернозный синус и другие структуры. Напротив, опухоли больших и гигантских размеров эндо-супраселлярной локализации могут быть без инфильтративного роста. На рис. 5 представлено распределение макропролактином по размеру и локализации.
Рис. 5. Распределение макропролактином по размеру и локализации
90 &0 70 60
50 40
30
20
)0
0
небольшие и большие гигантские
средние
|—I эндосел л я рные —| эндо-суп расепляркые
с инвазией в ируюуры основания черега
Среди обследованных случаев большинство небольших и средних аденом имели эндоселлярную и эндо-супраселлярную локализацию без инвазии в структуры основания черепа (73%), а 27% распространялись в эти структуры. Среди больших и гигантских - инвазия в эти структуры выявлена в 72% и 89% случаев, соответственно. В настоящее время пациенты с опухолями эндоселлярной и эндо-супраселлярной локализацией без врастания в структуры основания черепа могут быть радикально оперированы, а вероятность радикального удаления опухолей, врастающих в эти структуры, сомнительна [4].
В кавернозный синус (латероселлярно) врастали опухоли у 84 больных (48%); основную пазуху и/или носоглотку (инфраселлярно) - у 38 пациентов (22%). В 78 (44%) случаев внедрение опухоли в структуры основания черепа сочеталось с супраселлярным распространением.
23 (13%) опухоли содержали кисты, как следствие ранее перенесенного кровоизлияния в них (апоплексии). Однако лишь у одного больного (4%) были клинические проявления апоплексии в виде эпизода выраженного цефалгического синдрома и острого появления глазодвигательных нарушений и снижения зрения. Перейти в оглавление статьи >>>
Динамика размеров опухоли у больных на фоне лечения каберголином Суммарно для оценки динамики размеров опухоли мы использовали результаты МРТ исследований проведенных не ранее, чем через 6 месяцев от начала терапии. Уменьшение размеров опухоли за время наблюдения выявлено у 149 (85%) больных. Из них у 48 (27%) пациентов было уменьшение максимального размера опухоли на У -У; у 49 (28%) больных на У - %; уменьшение более чем на % размера или отсутствие визуализации опухоли - у 52 (30%) пациентов. У 25 (14%) пациентов при МРТ головного мозга динамики размеров опухоли не было, или отмечено незначительное уменьшение размеров опухоли менее чем, на У от максимального размера исходно. У 2 (1%) больных на фоне лечения произошло увеличение исходных размеров опухоли.
Наиболее значимо опухоли в размере уменьшались в течение 3 месяцев от начала лечения. Этот эффект объясняют быстрым прекращением синтеза клеточного белка, приводящего к уменьшению размеров и количества опухолевых клеток [цит. по 1]. При анализе степени уменьшения в последующие интервалы времени от начала лечения (3 месяцев, 6 месяцев, 12 месяцев, 24 месяцев, 30 месяцев) выявлено, что размеры опухоли достоверно продолжают уменьшаться в сроки от 3 до 6 месяцев ( р<0,01), от 6 до 12 месяцев ( р=0,04). После 12 месяцев лечения статистически достоверного различия степени уменьшения опухоли не выявлено (р=0,64 по и-критерию Манна-Уитни). Исключение составили 5 (3%) пациентов с отсроченным эффектом изменения размеров опухоли. У 2-х из них размеры аденомы в течение 6 месяцев были без явной динамики, а уменьшение появилось после 6 месяцев лечения; у
3-х больных размеры опухоли до 12 месяцев лечения не уменьшились, но отмечена изменение ее структуры (кистозная трансформация опухоли) с последующим лизисом кистозных компонентов и уменьшением размеров.
Уменьшение опухоли на фоне лечения происходило двумя путями: в
большинстве случаев при МРТ в динамике отмечено уменьшение размеров аденомы; реже отмечалось кистозное перерождение опухоли как возможный результат ее инволюции с последующим рассасыванием кист и регрессом аденомы.
Спорным вопросом в литературе остается вопрос о целесообразности медикаментозного лечения аденом, исходно содержащих большие кисты. Одним из показаний к проведению аденомэктомии считают их наличие в опухоли [8]. В нашем исследовании у 23 пациентов до лечения были крупные кисты в аденоме, и у всех из
них на фоне лечения отмечалось уменьшение, как солидного, так и кистозного компонентов опухоли (рис.6).
Рис. 6. Уменьшение большой аденомы гипофиза с супраселлярной кистой (степень 4)
A, Б - МРТ до начала лечения, ПРЛ 117600 мЕд/л
B, Г - МРТ через 9 месяцев от начала лечения -отсутствие опухоли, формирование «пустого турецкого седла» (степень 4)
Перейти в оглавление статьи >>>
Динамика размеров опухоли у больных в зависимости от ее исходных размеров Через 6 месяцев отсутствие уменьшения опухоли или ее незначительное уменьшение выявлено у 21% больных с небольшой и средней опухолью, у 23% с большой и 6% с гигантской. Тогда как значимое уменьшение более У от первоначального размера или формирование «пустого турецкого седла» напротив статистически достоверно наблюдалось у пациентов с гигантскими опухолями (81%) в сравнении с большими (48%) р=0,02 и средними/небольшими аденомами (37%) р=0,002 (рис.7).
Рис. 7. Динамика размеров макропролактином на фоне 6 месяцев лечения каберголином в зависимости от исходных размеров
У одного больного с большой и одного с гигантской аденомой выявлено увеличение размеров опухоли (рис 8). Эти пациенты были оперированы с последующим лучевым лечением.
Рис. 8. МРТ пациента с увеличением размера опухоли на фоне
медикаментозного лечения
А, Б, В - до начала лечения
Г, Д, Е - на фоне 8-ми месяцев лечения
Перейти в оглавление статьи >>>
Динамика размеров опухоли в зависимости от ее локализации При проведении сравнительного анализа степени уменьшения размеров опухоли в зависимости от локализации опухоли значимое уменьшение размеров опухоли (более У от максимального размера) чаще выявлялось у больных с аденомами эндо-супраселлярной локализации и с врастанием в структуры основания черепа (р=0,04) в сравнении с пациентами с эндо-супраселлярными опухолями.
Однако следует отметить, что оценка регресса опухоли и формирования «пустого» турецкого седла может быть субъективной, так как даже при полном регрессе опухолей разного размера МРТ-картина в исходе лечения различна. Небольшие и средние аденомы исходно не вызывают выраженных анатомических изменений, в большинстве случаев нет сдавления гипофиза и «распластывания» его по дну турецкого седла. Поэтому в случае регресса такой опухоли у пациента может отмечаться практически «нормальная» МРТ-картина. У пациентов с большой и гигантской аденомой часто наблюдается разрушение костей основания черепа, атрофия или выраженное сдавление гипофиза опухолью, и при регрессе такой опухоли может выявляться полное «пустое» турецкое седло больших размеров с отсутствием визуализации опухоли и атрофированного гипофиза.
Перейти в оглавление статьи >>>
Динамика размеров опухоли в зависимости от возраста и пола больных Мы оценили динамику размеров опухоли у пациентов в зависимости от возраста. Вероятность значимого уменьшения аденомы гипофиза (более У от максимального первоначального размера) достоверно была выше у более молодых пациентов до 45 лет (54,3%). После 45 лет у 73,9% больных размеры опухоли уменьшались менее чем на У от первоначального размера (р=0,03).
При оценке динамики размеров опухоли у мужчин и женщин статистически достоверного различия получено не было (р=0,2).
Перейти в оглавление статьи >>>
Динамика размеров опухоли в зависимости от исходного уровня ПРЛ При проведении сравнительного анализа степени уменьшения размеров опухоли в зависимости от исходного уровня пролактина значимое уменьшение размеров
опухоли (более У от максимального размера) достоверно чаще выявлялось у больных с исходным уровнем пролактина более 300000 (р=0,01) и 80000-300000 мЕд/л (р=0,01) в сравнении с пациентами, у которых пролактин до лечения был менее 15000 мЕд/л. На фоне лечения снижение пролактина отмечалось практически у всех больных - 173 (98%) и динамика его уровня достоверно не различалась у пациентов с разным размером и локализацией опухоли. Во всех случаях уменьшение опухоли сопровождалось снижением ПРЛ крови, однако не всегда даже полный регресс аденомы сопровождался нормализацией его уровня (рис.9).
Рис. 9. Уменьшение (степень 4) гигантской аденомы гипофиза у мужчины 49 лет
A, Б - МРТ до начала лечения (ПРЛ - 411000 мЕд/л)
B, Г - МРТ на фоне 6 месяцев лечения (ПРЛ - 6300 мЕд/л)
Перейти в оглавление статьи >>>
Заключение
Более половины макропролактином имеют большие и гигантские размеры. В 55% случаев эти опухоли обладают инфильтративным ростом и внедряются в структуры основания черепа.
Терапия каберголином приводит к уменьшению размеров опухоли у 85 % больных с макропролактиномой. Наиболее высокая вероятность выраженного регресса
опухоли отмечается у пациентов молодого возраста; с гигантским размером опухоли; эндо-супраселлярной локализацией или врастающими в структуры основания черепа; уровнем пролактина более 300000 мЕд/л и не зависит от пола пациента. Наиболее значимо на фоне лечения размеры опухоли уменьшаются в течение 3 месяцев и продолжают уменьшаться в течение 12 месяцев от начала лечения; вероятность дальнейшего уменьшения опухоли - низкая.
Наличие кистозных компонентов в опухоли, по нашему мнению, не является противопоказанием для медикаментозной терапии каберголином.
Перейти в оглавление статьи >>>
Список литературы:
1. Вакс В.В., Дедов И.И. Возможности медикаментозной терапии опухолей гипофиза. "Вопросы нейрохирургии" N2, 2005, стр 30-38.
2. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение. Дисс...д-ра мед.наук. - Москва. 2007, с.84-100
3. Кадашев Б.А. с соавт. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение. Тверь, 2007, с. 368.
4. Калинин П.Л. Эндоскопическая транссфеноидальная хирургия аденом гипофиза. Дисс. д-ра мед.наук. - Москва. 2008
5. Biller BMK, Molitch ME, Vance ML et al. Treatment of prolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline.// J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:2338-2343
6. Cannavo S, Curto L, Squadrito S et al. A first choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma. //J Endocrinol Invest 1999, 22:354-359
7. Melmed S. Update in pituitary disease.//J Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb;93(2):331-8.
8. Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. Current management of prolactinomas // J Neurooncol. 2001 Sep;54(2):139-50
Перейти в оглавление статьи >>>
ISSN 1999-7264 © Вестник РНЦРР Минздрава России
© Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России
