CC BY
17
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК 615.22:616.13-004.6
ИЗМЕНЕНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВЕРАПАМИЛА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДИСЛИПИДЕМИЙ И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
© 2005 г. О.В. Артемьева
In case of experimental dislipidemias the characteristics of experimental arhythmia induced by calcium chloride were changed: we registered the delay of atrioventricular conduction. The antiarhythmic effect of verapamile was also lowered.
Экспериментально подтверждено, что гиперхолестеринемия приводит к активации перекисного окисления липидов и в дальнейшем к повреждению свободными радикалами клеточных мембран и нарушению их электрической стабильности [1-4]. Можно предположить, что в зависимости от содержания холестерина в мембране зависит и ответ клетки на воздействие аритмогенных факторов. Целью нашего исследования было изучение течения хлоридкальциевой аритмии и противоаритмического действия верапамила в условиях экспериментальных нарушений липидного и углеводного обмена.
Материал и методы
Эксперименты проведены на белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г. В опыте использовано 3 модели нарушения липидного и углеводного обмена: холестериновая дислипидемия воспроизводилась введением экспериментальным животным масляного раствора холестерина per os в дозе 40 мг/кг и витамина Д2 в дозе 25 тыс. ЕД/кг в течение 20 сут; аллоксановая гипергликемия воспроизводилась путем однократного внут-рибрюшинного введения аллоксана в дозе 135 мг/кг (оценка показателей проводилась через 20 сут); коллективное аллоксано-холестериновое нарушение липидного и углеводного обменов воспроизводилось путем однократного введения внутрибрюшинного аллоксана в дозе 135 мг/кг и затем перорального ежедневного введения масляного раствора холестерина в дозе 40 мг/кг в течение 20 сут.
На 20-е сут определялись количество общего холестерина (ОХС), ли-попротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), аланиновой и аспарагиновой ами-нотрансфераз (АСТ и АЛТ), глюкозы и индекс атерогенности (ИА).
Аритмия моделировалась путем внутривенного введения наркотизированным крысам 10 % раствора хлорида кальция в дозе 180 мг/кг (0,2 мл на 100 г веса крысы).
С целью предупреждения нарушений сердечного ритма верапамил вводился внутривенно за 2-3 мин до моделирования аритмии в дозе 2,5 мг/кг (0,1 мл 0,25 % раствора на 100 г веса крысы). О нарушениях ритма сердечной деятельности судили по ЭКГ, которую регистрировали во II стандартном отведении.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программы MS Excel на IBM PC.
Результаты и обсуждение
Холестериновая дислипидемия обусловливала негативные сдвиги в липидном спектре плазмы крови животных, отражающие нарушения, характерные для дислипидемии типа II А. Эти нарушения проявлялись в существенном повышении уровня Р-ЛП и увеличении ИА, повышении уровня ТГ и ОХС. Наряду с этим регистрировались изменения, характеризующие развитие цитолитического синдрома: увеличивалась активность АЛТ и АСТ (табл. 1).
Таблица 1
Изменения биохимических показателей плазмы крови при экспериментальных дислипидемиях
Группа ОХС, ЛПВП, ИА ТГ, ЛПНП АСТ, АЛТ, Глюкоза,
животных ммоль/л ммоль/л ммоль/л , ЕД ммоль/л ммоль/л ммоль/л
Интактные 1,02± 0,4± 1,5± 0,56± 6,25± 0,86± 0,4± 7,3±
0,07 0,02 0,3 0,14 0,15 0,19 0,01 1,4
Холестериновая дислипидемия 1,77± 0,12* 0,39± 0,02 3,53± 0,40* 0,67± 0,16 16,75± 1,08* 1,00± 0,07 0,95± 0,28* 5,6± 0,7
Аллоксановая 1,9± 0,77± 1,62± 0,77± 6,07± 0,58± 1,22± 25,9±
гипергликемия 0,14* 0,10* 0,18 0,03* 0,12 0,11 0,23* 7,7*
Аллоксано- холестериновая дислипидемия 1,36± 0,16 0,29± 0,05* 3,7± 0,3* 0,71± 0,11 17,4± 2,4* 0,72± 0,07 0,63± 0,14* 22,0± 5,4*
Примечание. * - р < 0,05 в сравнении с интактными животными.
При моделировании аллоксанового диабета к 30-м сут эксперимента отмечалось повышение содержания ОХС, ЛПВП, ТГ, глюкозы, а также активности АЛТ в сравнении с интактными животными. К 30-м сут уровень ОХС возрастал еще на 37 %, увеличилось содержание ЛПНП в 1,5 раза, ИА был в 2,4 раза выше, чем у интактных животных, уровень гликемии составил 18,11 ммоль/л.
На модели комбинации аллоксанового диабета и холестериновой дис-липидемии выявленные нарушения углеводного и липидного обмена в плазме крови крыс были более выраженными, чем на модели холестериновой дислипидемии: более значительно увеличивалось содержание ЛПНП и снижался уровень ЛПВП, повышались ИА и содержание ТГ. Наблюдался рост активности АЛТ и АСТ. Развивалась гипергликемия (табл. 1).
При моделировании хлоридкальциевой аритмии у интактных животных нарушения сердечного ритма наблюдались в 75 % случаев, треть из них сопровождалась развитием нарушений атриовентрикулярной проводимости (табл. 2). Введение хлорида кальция вызывало снижение ЧСС на 52 %. В группе животных с холестериновой дислипидемией достоверно возрастало число случаев нарушения проводимости, они были зарегистрированы у всех животных этой группы и в двух случаях привели к летальному исходу. ЧСС на фоне введения хлорида кальция в этой группе снизилась практически в 3 раза (на 62 %), что также говорит о подавлении автоматизма СУ на фоне дислипидемии (табл. 2).
Таблица 2
Моделирование хлоридкальциевой аритмии в условиях нарушений липидного и углеводного обмена
Условия проведения эксперимента n ЧСС Аритмии Нар. провод Летальность
исход. после верапамила после CaCL2
Интактные 8 357±13 173±27" 6 2 2
Х 12 326±44 126±38" 8 12* 8*
А 10 376±15 205±7" 10 10* 3
АХ 10 366±21 280±13" 7 3 3
Интактные+ верапамил 10 360±19 300±85 330±42 0#* 0 0
Х+верапамил 8 360±25 267±15" 205±27" 7 2# 0
А+ верапамил 12 384±21 113±21*" 155±27 9 8* 0
АХ + верапамил 10 375±21 170±14*" 170±28 8 5 0
Примечание. * - р < 0,05 в сравнении с интактными животными; " - р < 0,05 в сравнении с исходными данными; # - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой (без введения верапамила); Х - холестериновая дислипидемия; А - аллокса-новая гипергликемия; АХ - аллоксано-холестериновая гипергликемия и дислипи-демия.
В группе животных с комбинацией аллоксанового диабета и холестериновой дислипидемии частота развития нарушений сердечного ритма и проводимости при введении хлорида кальция достоверно не отличались от частоты их развития у интактных животных. ЧСС снижалась в меньшей степени, чем при введении хлористого кальция интактным животным (на 24 %). В группе животных, где воспроизводилась аллоксановая гипергликемия, ЧСС и частота нарушений ритма не отличались от результатов, полученных у интактных животных при введении хлористого кальция. Однако нарушения проводимости развивались у всех животных этой группы.
Таким образом, независимо от воспроизводимых метаболических нарушений динамика ЧСС в опытных группах на фоне введения СаС12 была однонаправленной: показатель достоверно снижался, а на фоне холесте-
риновой и комбинации аллоксанового диабета и холестериновой дисли-пидемии достоверно возрастало число нарушений проводимости, в основном представленных атриовентрикулярной блокадой.
При исследовании противоаритмического эффекта верапамила на модели хлоридкальциевой аритмии у интактных животных отмечено, что верапамил оказывал достоверный антиаритмический эффект, предупреждая развитие нарушений как ритма, так и проводимости. Однако при моделировании хлоридкальциевой аритмии в группе животных с холестериновой дислипидемией на фоне предварительного введения верапамила ЧСС снизилась до 74 %, а после введения хлорида кальция составила 57 % от исходных значений. Таким образом, налицо потенцирование отрицательного хронотропного эффекта как верапамила, так и хлорида кальция на фоне дислипидемии в сравнении с интактными животными. В отличие от интактных животных на этой модели мы не наблюдали достоверного антиаритмического эффекта верапамила.
У животных с экспериментальной аллоксановой гипергликемией предварительное введение верапамила привело, как и в предыдущем случае, к снижению ЧСС до 60 % от исходных показателей, что достоверно ниже, чем у интактных животных. Последующее введение хлорида кальция не вызвало дальнейшего снижения ЧСС в отличие от холестериновой дисли-пидемии. Однако (как и в предыдущем случае) достоверного антиаритмического эффекта верапамила не наблюдалось.
В группе животных с аллоксано-холестериновой гипергликемией -дислипидемией динамика ЧСС также была сопоставима с таковой у ин-тактных животных (снижение на 24 %). Введение верапамила вызвало снижение ЧСС в 2 раза в сравнении с исходными показателями, но в дальнейшем предотвращало прогрессирование брадикардии на фоне введения хлорида кальция. В этой группе животных в отличие от интактных не отмечено достоверного антиаритмического эффекта верапамила, а его отрицательный хронотропный эффект был более выраженным.
Таким образом, при моделировании хлоридкальциевой аритмии во всех трех опытных группах не наблюдалось достоверного антиаритмического эффекта верапамила. Вероятно это обусловлено тем, что обогащенная холестерином и глюкозой клеточная мембрана становится вязкой и менее реакционно способной. Система клеточной сигнализации, начальная часть которой расположена на поверхности плазматической мембраны, уже не может быстро отвечать на изменения окружающей среды. Также во всех трех группах введение верапамила привело к снижению частоты сердечных сокращений в отличие от интактных животных. Вероятно нарушения липидного и углеводного обмена вызывают конформацию белковых структур мембран клеток-водителей ритма, выполняющих функцию ионных каналов. Последнее приводит к изменению ионной проницаемости мембраны. Предположительно для ионов кальция она ухудшается и/или для ионов калия увеличивается. Оба процесса уменьшают
скорость нарастания медленной диастолической деполяризации, что проявляется в замедлении сердечной деятельности [5].
Из вышеизложенного следует, что в условиях нарушения липидного и углеводного обменов в эксперименте происходят изменения не только биохимических показателей плазмы крови, но и меняется эффект ряда аритмогенных факторов. Введение хлорида кальция животным с холестериновой дислипидемией и аллоксано-холестериновой гипергликемией -дислипидемией в отличие от интактных сопровождается ростом нарушений проводимости, возрастанием отрицательного хронотропного действия и снижением антиаритмического эффекта верапамила.
На основании полученных результатов можно сделать вывод, что исследование безопасности противоаритмических препаратов следует проводить с использованием скрининга в модальных условиях, воспроизводящих метаболические изменения у людей, страдающих нарушениями сердечного ритма. Это позволит прогнозировать изменение токсичности лекарственных средств и избежать некоторых побочных эффектов, связанных с их применением.
Литература
1. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. // Кардиология. 2000. № 7. С. 48-61.
2. Медведева И.В. и др. // Терапевтический архив. 2001. № 12. С. 17-21.
3. Steinberg D. Role of oxidized LDL and antioxidants in atherosclerosis. In: Nutrition and Biotechnology in Heart Disease / Ed. J.B. Longenecker et all. New York, 1995. P. 39-48.
4. Yla-Herttuala S. // Prugs Today. 1994. Vol. 30. P. 507-514.
5. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. СПб., 1999.
Мордовский государственный университет 6 июля 2005 г.
УДК 615.22: 616.13- 004.6
ВЛИЯНИЕ ЛБК-149, ГЛЮТАБИАНЦА И ЛОВАСТАТИНА НА ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПРОПРАНОЛОЛА И ВЕРАПАМИЛА НА МОДЕЛИ АДРЕНАЛИНОВОЙ АРИТМИИ
© 2005 г. О.В. Артемьева, А.В. Зорькина
The influence of glutabiance, LBK-149 and lovastatine on verapamile and propranolole effects was studied on experimental model of epinephrine arrhythmias. LBK-149, glutabiance and lovastatine normalize the lowered antiarrhythmic effects of verapamile and propranolole in case of experimental hypercholesterolemia.
В условиях различных патологических состояний часто изменяются фармакологические эффекты некоторых лекарственных веществ, таких как анальгетики, адреноблокаторы, статины [1-4]. Целью настоящей ра-
