CC BY
101
экспериментальная и клиническая аллергология
© Алиева т. Р., АллАхвЕРдИЕвА л. И., 2015 УдК 616-001.36-056.43-07:616.154:547.781.5]-092.9
Алиева Т. Р., Аллахвердиева Л. И.
изменение концентрации микроэлемента лития в крови и лимфе в зависимости от уровня гистамина и серотонина при анафилактическом шоке и феномене артюса
МЗА Азербайджанский медицинский университет, 1022, г. Баку, Азербайджан
Изучено влияние микроэлемента лития на секрецию гистамина и серотонина при анафилактическом шоке и феномене Артюса. Эксперименты проведены на 27 кроликах породы Шиншилла в двух сериях. Контролем служило содержание гистамина, серотонина и микроэлемента лития в крови и лимфе у интактных животных. Результаты исследования показали, что уровень гистамина и серотонина повышается как при анафилактических, так и при им-мунокомплексных реакциях. Микроэлемент литий оказывает угнетающее влияние на процесс гистаминовой секреции. Уровень лития существенно снижается при анафилактических реакциях, что свидетельствует об угнетающем действии данного микроэлемента при развитии аллергических реакций.
Ключевые слова: литий; гистамин; серотонин; анафилактический шок; феномен Артюса.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 19-22.
Alieva R., Allahverdieva L. I.
CHANGES OF CONCENTRATION OF LITHIUM IN THE BLOOD AND LYMPH DEPENDING ON HISTAMINE AND SEROTONIN LEVELS IN THE anaphylactic SHOCK AND ARTHUS PHENOMENON
Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan
The effect of lithium on the secretion of histamine and serotonin in anaphylactic shock and the Arthus phenomenon was studied. Experiments were carried out on 27 rabbits «Chinchilla» in two series. As a control was studied the investigated parameters of histamine, serotonin, and the lithium in the blood and lymph of intact animals. The results showed that the level of histamine and serotonin is increased as in anaphylactic and in immunocomplex reactions. The lithium has an inhibitory effect on the process of histamine secretion. The level of lithium is significantly reduced with anaphylactic reactions, indicating the inhibitory effect of the lithium in the development of allergic reactions.
Keywords: lithium, histamine, serotonin, anaphylactic shock, Arthus phenomenon
citation: Immunologiya. 2015; 36(1): 19-22.
В последние годы нашла признание концепция о возможности существования микроэлементной физиологической системы иммунологического гомеостаза, входящей в общую регуляторную систему организма. В литературе представлены обширные сведения о роли малых доз микроэлементов в реализации различных физиологических им функций и биохимических процессов, протекающих в организме, их влиянии на иммунную систему [1, 2]. В число таких микроэлементов входит литий (Li+) - самый легкий из щелочных металлов. В следовых количествах ионы лития присутствуют в тканях, однако его физиологическая роль до конца не изучена. Имеются сведения об изменении содержания лития в организме при аллергических реакциях [3]. Литий относится к внеклеточным катионам и в медицинской практике известен как компонент лекарственных препаратов, применяемых в лечении маниакально-депрессивных психозов и тиреотоксикоза. Литий дозозависимо стимулирует продукцию интерлейкина-6, гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора, тормозит пролиферацию T-клеток, усиливая ответную иммунную реакцию. Ранее в опытах in vitro было показано, что совместная инкубация
Для корреспонденции: Алиева Тарана рзакулиевна, eakbarov@mail.ru
For correspondence: Alieva Tarana Rzakulievna, eakbarov@ mail.ru
мононуклеарных клеток периферической крови с хлоридом лития и фитогемагглютинином увеличивает естественную киллерную активность, что сопровождается усилением синтеза у-интерферона в популяции мононуклеарных клеток. Соли лития также повышают уровень цАМФ в лимфоцитах, снижая пролиферацию Т-супрессоров. Ввиду того, что угнетение Т-супрессоров приводит к активации иммунного ответа, то, по-видимому, с этим связана роль угнетения лития при аллергических реакциях [4].
Одним из важнейших внутриклеточных медиаторов человека, который изучен в основном на начальных стадиях анафилактических реакций, является гистамин. Гистамин присутствует во всех тканях организма, преобладая в метахро-матических гранулах тучных клеток и базофилов, его уровень выраженно повышается в пролиферирующих типах клеток. Гистамин опосредует эффект микроэлементов. Многие микроэлементы могут влиять на уровень внутриклеточных посредников путем воздействия на различные типы регулятор-ных систем клеток [5]. Микроэлементы участвуют в регуляции клеточного и гуморального звеньев иммунитета, процесса сенсибилизации, интенсивности патохимической и патофизиологической стадий аллергических реакций немедленного типа. Известно, что для высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов необходимы ионы кальция. Специфический конкурентный антагонист кальция лантан и элементы группы лантаноидов может блокировать процессы высвобождения гистамина. Ионы цинка способны конкурентно ингибировать
кальцийзависимые процессы на самых различных биологических моделях, в том числе снижать высвобождение гистамина из базофилов крови [6]. Однако до настоящего времени не проводилось изучение влияния микроэлемента лития на процесс высвобождения гистамина и серотонина в крови и лимфе.
Целью исследования стало определение содержания ги-стамина и серотонина в зависимости от уровня микроэлемента лития в крови и лимфе при анафилактическом шоке (аллергическая реакция) и феномене Артюса (иммуноком-плексная реакция).
Материалы и методы. Эксперименты проведены на 27 кроликах породы Шиншилла (масса 2,5-3 кг) в двух сериях. Контролем (n = 9) служило содержание гистамина, серото-нина и микроэлемента лития в крови и лимфе у интактных животных. В первой серии (n = 9) эти показатели определены у кроликов на модели анафилактического шока, во второй (n = 9) - на модели феномена Артюса. Для воспроизведения анафилактического шока кроликов сенсибилизировали путем подкожного введения 0,1 мл лошадиной сыворотки, а разрешающую дозу (1 мл) вводили в полость сердца. Для воспроизведения феномена Артюса кроликов сенсибилизировали путем подкожного введения 1 мл лошадиной сыворотки в лопаточную область через каждые 5 дней; после 5-й инъекции в области введения лошадиной сыворотки наблюдали некроз.
Необходимую для опыта кровь брали из краевой вены уха кроликов, лимфу - из грудного лимфатического протока по методу А. А. Корниенко в модификации М. X. Алиева и В. М. Мамедова [7]. Для взятия лимфы животных обезболивали с помощью наркотического средства калипсола с введением в ушную вену в количестве 0,8 мл/кг. Атомно-абсорбционное определение содержания лития проводили на спектрометре AAS-300 (Perkin Elmer, США). Рабочие образцы сравнения приготовили разбавлением головного эталона, изготовленного на основе хлорида лития марки ЧДА. Уровень гиста-мина определяли флюорометрическим методом, который
основан на получении флюорофора с 0,1% ортофталевым альдегидом с помощью аппарата «Биан-130» [8]. Содержание 5-окситриптамина определяли по методу К. Fujino [9]. Хроматографическое разделение и флюорометрическую детекцию проводили на жидкостном хроматографе высокого давления ХЖ-1311 с флюорометрическим детектором. При статистической обработке полученных данных применены методы описательной статистики, ранговый критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.
результаты и обсуждение. В результате проведенного нами исследования установили, что уровень гистамина и се-ротонина как при анафилактическом шоке, так при феномене Артюса повышается. Однако повышение этих показателей у животных с воспроизведенным анафилактическим шоком оказалось более значимым (см. таблицу).
Содержание лития снижалось в обоих случаях, но наиболее выраженно оно проявлялось при анафилактическом шоке. Так, если на стадии сенсибилизации анафилактического шока (7-е сутки исследования) уровень гистамина повышался в 1,6 раза, а серотонина - в 1,8 раза по сравнению с таковым у интактных животных, то в периоде анафилактического шока он повышался в 3,8 и 5,8 раза соответственно.
В период сенсибилизации у животных наблюдали беспокойство, потерю массы. Других видимых изменений не отметили.
В период шока (на 21-е сутки сенсибилизации) у некоторых животных наблюдали появление кашля, потерю равновесия, непроизвольное мочеиспускание. У остальных животных эти явления носили слабовыраженный характер.
После воспроизведенного анафилактического шока 3 животных пали, поэтому кровь взяли только у 6 животных после 30-минутной экспозиции анафилактического шока. Содержание лития в крови опытных животных в сравнении с таковым в контроле снизилось в 1,5 раза на стадии сенсибилизации (7-е сутки). На стадии анафилактического шока (21-е сутки)
Динамика показателей уровня лития, гистамина и серотонина в крови и лимфе при анафилактическом шоке и феномене Артюса (M ± m) (max - min), (n = 9)
Анафилактический шок
Показатель в крови лимфе
7-е сутки сенсибилизации 21-е сутки сенсибилизации 7-е сутки сенсибилизации 21 е сутки сенсибилизации
Литий, ммоль/л 1,04 ± 0,11** 0,29 ± 0,12** 1,03 ± 0,03*** 0,25 ± 0,03**
(0,5-1,5) (0,1-0,7) (0,03-1,07) (0,1-0,38)
Серотонин, моль/л 1,18 ± 0,03* 4,09 ± 0,16* 1,01 ± 0,02* 2,56 ± 0,06*
(0,98-1,28) (3,39-4,9) (0,88-1,08) (0,98-1,2)
Гистамин ммоль/л 0,79 ± 0,04* 1,89 ± 0,06** 0,90 ± 0,02* 2,12 ± 0,04*
(0,65-0,95) (1,65-2,2) (0,8-0,99) (1,98-2,3)
Показатель Феномен Артюса
в крови лимфе
5-е сутки сенсибилизации 25-е сутки сенсибилизации 5-е сутки сенсибилизации 25 е сутки сенсибилизации
Литий, ммоль/л 1,52 ± 0,01*** 1,20 ± 0,01* 1,33 ± 0,03* 0,86 ± 0,03**
(1,48-1,54) (1,18-1,23) (1,1-1,45) (0,75-0,98)
Серотонин, моль/л 0,96 ± 0,01* 2,53 ± 0,097* 0,84 ± 0,01* 1,92 ± 0,02*
(0,89-1,05) (2,06-2,9) (0,79-0,91) (1,8-2,0)
Гистамин ммоль/л 0,65 ± 0,04** 1,75 ± 0,05* 0,72 ± 0,02** 1,70 ± 0,02*
(0,49-0,8) (1,5-1,95) (0,65-0,79) (1,65-1,81)
Показатель Интактные животные
в крови в лимфе
Литий, ммоль/л 1,60 ± 0,03 1,59 ± 0,03
(1,32-1,80) (1,28-1,64)
Серотонин, моль/л 0,706 ± 0,035 0,71 ± 0,03
(3,0-8,0) (2,3-3,5)
Гистамин ммоль/л 0,49 ± 0,04 0,65 ± 0,02
(0,3-0,65) (0,56-0,79)
Примечание. Различия достоверны по отношению к показателям в интактной группе животных при: * - р < 0,001; ** - р < 0,05; *** -р < 0,01.
отметили выраженное снижение содержания лития в крови в среднем до 0,3 ммоль/л, что в 5,2 раза ниже аналогичного показателя у интактных животных.
При феномене Артюса на 5-е сутки сенсибилизации уровень гистамина в крови сенсибилизированных животных повысился в 1,3 раза, а серотонина - в 0,97 раза в сравнении с таковым у интактных животных. В этих же условиях на 25-е сутки сенсибилизации уровень гистамина в крови повысился в 3,5 раза, а содержание серотонина - в 2,5 раза по сравнению с аналогичным показателем у интактных животных (см. таблицу). На стадии сенсибилизации (5-е сутки) содержание лития в крови составило 1,52 ммоль/л, что в 1,1 раза ниже, чем у интактных животных, а после формирования очага ги-перергического воспаления с некрозом - 1,2 ммоль/л, что в совокупности в 1,3 раза ниже, чем у интактных животных.
По сравнению с периферической кровью в лимфе отметили снижение изучаемых показателей. Так, если на 7-е сутки сенсибилизации уровень гистамина и серотонина в лимфе опытных животных повысился в 1,4 раза по сравнению с таковым у интактных животными, то в период анафилактического шока он повысился соответственно до 2,19 и 2,56 ммоль/л, что в 3,3 и 3,6 раза выше, чем в лимфе у интактных животных. При анафилактическом шоке содержание лития в лимфе у опытных животных снизилось в 1,5 раза на 7-е сутки сенсибилизации, а на 21-е сутки - в 5,4 раза по сравнению с аналогичным показателем у интактных животных.
При феномене Артюса на 25-е сутки сенсибилизации уровень гистамина в лимфе повысился в 2,6 раза, серотонина - в 2,7 раза по сравнению с таковыми у интактных животных. Содержание лития в лимфе в этот период составило 0,88 ммоль/л, что в 1,5 раза ниже, чем у интактных животных. На стадии сенсибилизации у опытных животных на месте инъекции вначале отметили гиперемию, а затем - развитие инфильтрации. Далее при формировании очага гиперергического воспаления (20-25-е сутки сенсибилизации) у опытных животных на месте инъекции обнаружили окруженную некрозом гиперемию ткани. У некоторых животных некроз занимал большую площадь участка, у других отметили только гиперемию без некроза. У всех животных выявили повышение свертываемости крови в период как сенсибилизации, так и шока.
Ранее ряд авторов показывали развитие анафилактического шока у морских свинок, сенсибилизированных нормальной лошадиной сывороткой, что приводит к выраженному снижению содержания серотонина в селезенке и других лимфоидных органах [10]. Данные, полученные в результате исследования, свидетельствуют о том, что уровень серотони-на в крови и лимфоидных органах влияет на интенсивность развития анафилактического шока. В исследовании показано, что повышение уровня серотонина в крови и его одновременное снижение в лимфоидных органах стимулируют развитие шока. В нашем исследовании проведен анализ содержания гистамина и серотонина в крови и лимфе, без дальнейшего определения уровня этих вазомоторных аминов в лимфоид-ных органах.
В литературе имеются данные по изучению влияния некоторых микроэлементов, в частности металлического соединения селена, на процессы высвобождения гистамина из тучных клеток крыс [11]. Ранее сотрудники кафедры патологической физиологии Азербайджанского медицинского университета изучили влияние некоторых микроэлементов на течение анафилактических реакций. Полученные авторами [12] данные показали снижение в 2,5 раза уровня лития в крови при анафилактических реакциях, что значительно ниже полученных нами результатов по анафилактическому шоку, приведенных в этой статье. В нашем исследовании проведено сравнительное изучение уровня лития в крови и лимфе как при анафилактических (анафилактический шок), так и при иммунокомплексных (феномен Артюса) реакциях в период сенсибилизации и разрешения. Показано, что уровень лития существенно снижается при анафилактических реакциях, что свидетельствует об угнетающем действии данного микроэлемента при развитии аллергических реакций [13].
Таким образом, результаты проведенных исследований показали:
- уровень вазомоторных аминов (гистамин и серотонин) повышается как при анафилактических, так и при иммуно-комплексных реакциях, более выраженно - при анафилактических реакциях;
- микроэлемент литий оказывает угнетающее влияние на процесс гистаминовой секреции;
- содержание лития в крови и лимфе снижается как при анафилактических, так и при иммунокомплексных реакциях, более выраженно - при анафилактических реакциях.
литература
1. Алиев С. Д., Ахундов И. А. Изменения иммунных показателей при анафилактических реакциях и их коррекция микроэлементами. Odlar Yurdu Universitetin elmi vg pedaqoji xgbgrlgri. 2005; 14: 86-9.
2. Пичужкина O. B., Гущин И. С., Кулбаева O. M. Реаранжиров-ка иммунного ответа в результате проведения аллергенспе-цифической иммунотерапии. Иммунология. 2013; 1: 56-9.
3. Тагдиси Д. Г., Исмайлов Т. А., Алиев С. Д., Манафова М. И., Касимова В. Н., Кафарова Ф. Г., Рагимова А. А. К обоснованию применения лития в комплексной терапии бронхиальной астмы. Аллергология и иммунология. 2000; 1(2): 62.
4. Донцов В. И., Исмаилов Т. А. Применение микроэлемента лития при лечении бронхиальной астмы. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1984; 5: 65-6.
5. Подколзин А. А., Донцов В. И. Факторы малой интенсивности в биоактивности и иммунокоррекции. М.: Медицина; 1985.
6. Tomilets V. A., Dontsov V. I., Zakcharova I. A., Klevtsov A. V. Histamine releasing and histamine binding action of platinum and palladium compounds. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1980; 28(6); 953-7.
7. Корниенко A. A., Куликовский H. H., Сорокатый A. E. Катетеризация грудного протока в эксперименте. В кн.: Актуальные вопросы топографической анатомии и оперативной хирургии. М.: 1977; 1: 22-6.
8. Порошина Л. Я. Исследование гистамина и серотонина в одной пробе крови. Лабораторное дело. 1991; 3: 90-2.
9. Fujino K., Yoshitake T., Kehr J., Nohta H., Yamaguchi M. Simultaneous determination of 5-hydroxyindoles and catechols by highperformance liquid chromatography with fluorescence detection following derivatization with benzylamine and 1,2-diphenylethyl-enediamine. J. Chromatogr. A. 2003; 1012(2): 169-77.
10. Нежинская Г. И., Владыкин А. Л., Сапронов H. С. Противовоспалительная роль холинергической и серотонинергиче-ской систем при шоке. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2010, 2: 17-21.
11. Прозоровский Н. С., Порошина Ю. А. Опосредованная активацией тучных клеток индукция in vivo гистамин высвобождающей активности мононуклеарных клеток периферической крови при атопии. Иммунология. 2002; 2: 63-5.
12. Тагдиси Д. Г., Алиев С. Д., Исмайлов Т. А. и др. Аллергическая реактивность и микроэлементы. Int. J. Immunorehabil. 2002: 4(1): 49.
13. Алиева Т. Р. Сравнительный анализ уровней иммуноглобулинов E, G и микроэлемента лития в крови и лимфе при анафилактическом шоке, феноменах Артюса и Овери. Аллергология и иммунология. 2010; 11(2): 89-91.
Поступила 24.09.14
references
1. Aliev S. D., Akhundov I. A. changes in immune parameters in anaphylactic reactions and their correction by microelements. Scient. andPedagog. News Odlar Yurdu Umversity (Baku). 2005; 14: 86-9. (in Russian)
2. Pichuzhkina O. V., Gushchin I. S., Kulbaev O. M. Rearrangement of the immune response as a result of allergen immunotherapy. Immunologiya. 2013; 1: 56-9 (in Russian)
3. Tagdisi D. G., Ismaylov T. A., Aliyev S. D., Manafova M. L.,
Kasimov V. N., Kafarova F. G., Ragimova A. A. The validation of the use of lithium in the complex therapy of bronchial asthma. Allergologiya i immunologiya. 2000; 1(2): 62. (in Russian)
4. Dontsov V. I., Ismailov T. A. Application of the lithium in the treatment of bronchial asthma. Patologicheskaya fiziologiya eksperimental'nay terapiya. 1984; 5: 65-6. (in Russian)
5. Podkolzin A. A., Dontsov V. I. Factors of Low Intensity in the Bioactivity and Immunecorrection. Moscow: Meditsin; 1985. (in Russian)
6. Tomilets V. A., Dontsov V. I., Zakcharova I. A., Klevtsov A. V. Histamine releasing and histamine binding action of platinum and palladium compounds. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1980; 28 (6): 953-7.
7. Kornienko A. A., Kulikovskiy N., Sorokatyy E. Catheterization of the thoracic duct in the experiment. Jn: Topical Issues of Topographic Anatomy and Operative Surgeiy. Moscow; 1977; vol. 1: 22-6 (in Russian)
8. Poroshina L. Ya. Study of histamine and serotonin in the same blood sample. Laboratornoye delo. 1991; 3: 90-2. (in Russian)
9. Fujino K., Yoshitake T., Kehr J., Nohta H., Yamaguchi M. Simultaneous determination of 5-hydroxyindoIes and catechols
by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection following derivatization with benzylamine and 1,2- di-phenylethylenediamine. J. Chromatogr. A. 2003; 1012(2): 16977.
10. Nezhinskaya G. I., Vladykin A. L., Sapronov N. S., Anti-inflammatory role of cholinergic and serotonergic systems in shock. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimrntal'naya terapiya. 2010; 2: 17-21. (in Russian)
11. Prozorovskiy S., Poroshina Yu. A. Mediated mast cell activation in vivo induction of histamine-releasing activity of peripheral blood mononuclear cells atopy. Immunologiya. 2002; 2: 63-5. (in Russian)
12. Tagdisi D. G., Aliyev S. D., Ismaylov T. A. et al. Allergic reactivity and micronutrients. Int. J. Immunorehabil. 2002; 4(1): 49. (in Russian)
13. Aliyeva T. R. Comparative analysis of the levels of immunoglobulin E, G, and the trace element lithium in the blood and lymph in anaphylactic shock, Arthus and Overy phenomena. Alleergologi-ya i immunologiya. 2010; 11(2): 89-91. (in Russian)
Received 24.09.14
иммунопатология и клиническая иммунология
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.371:578.82/.83].015.46-053.2
Топтыгина А. П.1-2, Азиатцева В. В.2, Савкин И. А.3, Кислицин А. А.2, Семикина Е. Л.5, Гребенников Д. С.6, Алешкин А. В.1, Сулимов А. В.3-4- Сулимов В. Б.3-4, Бочаров Г. А.7
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА НА ОСНОВАНИИ ИСХОДНЫХ ПАРАМЕТРОВ ИММУННОГО СТАТУСА ДЕТЕЙ, ПРИВИТЫХ ПРОТИВ КОРИ, КРАСНУХИ И ЭПИДЕМИЧЕСКОГО ПАРОТИТА
1ФБУН МНИИЭМ им. г. Н. Габричевского Роспотребнадзора, 125212, г Москва; 2ФГБОУВПО МГУ им. М. В. Ломоносова, 119991, г. Москва ГСП-1; 3ООО «Димонта», 117186, г. Москва; "Научно-исследовательский вычислительный центр МГУ им. М. В. Ломоносова, 119991, г Москва ГСП-1; 5ФГБНУ «Научный центр здоровья детей», 119991, г Москва; 6ФГОУВПО «МФТИ (государственный университет)» МОН РФ, 141700, Московская обл., г Долгопрудный; 7ФГБУН Институт вычислительной математики им. Г И. Марчука РАН, 119333, г. Москва
Целью исследования стало выявление маркеров-предикторов среди параметров иммунного статуса до вакцинации, способных предсказать выработку защитных уровней специфических антител (АТ) через 1 мес после вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита (вакцина Приорикс) и сохранение защитных уровней через 1 год после прививки. 19 параметров иммунного статуса (абсолютное и процентное количество лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций: CD3+-, CD3+CD4+-, CD3+CD8+-, CD3-CD19+ CD3-CD16/56+-клеток, концентрация в сыворотке крови 1дМ, Ю, 1дА, интерферона^, интерлейкина-4 и фактор некроза опухоли а были исследованы у 40 детей (21 мальчик и 19 девочек) в возрасте 1-2 года перед прививкой живой тривалентной вакциной Приорикс, содержащей аттенуированные штаммы вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита. Семь предикторов формирования защитного уровня специфических АТ через 1 мес после прививки для эпидемического паротита, семь предикторов для вирусов краснухи и четыре предиктора для вирусов кори были найдены с помощью байесовских сетей. Три предиктора поддержания защитного уровня АТ через 1 год после прививки для вирусов эпидемического паротита и два предиктора для вирусов кори определены методами многомерного корреляционного анализа. Оценка качества предсказания продемонстрировала высокий уровень значимости (р < 0,05). Предложен алгоритм предсказания качества специфического иммунного ответа для принятия решения о тактике проведения прививок против вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита.
Ключевые слова: вакцинация; иммунный статус; корь; краснуха; паротит; гуморальный иммунитет; корреляционный анализ; байесовские сети; персонифицированная медицина; прогноз.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(1): 22-30.
Для корреспонденции: Топтыгина Анна Павловна, toptyginaanna@rambler.ru For correspondence: Toptygina Anna Pavlovna, toptyginaanna@rambler.ru
