CC BY
48
УДК 616.072-7
ИЗМЕНЕНИЕ КАРДИОЭЛЕКТРИЧЕСКОГО ПОЛЯ ПРИ УМЕНЬШЕНИИ АПИКО-БАЗАЛЬНОГО ГРАДИЕНТА РЕПОЛЯРИЗАЦИИ (МОДЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
Н.В.АРТЕЕВА*, А.О.ОВЕЧКИН***, Я.Э.АЗАРОВ*'**, М.А.ВАЙКШНО-РАЙТЕ*, Д.Н.ШМАКОВ*
* Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН, г.Сыктывкар
**Коми филиал ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская
академия», г.Сыктывкар
i.azarov@gmail.com
В рамках математической модели установлено, что уменьшение апико-базального градиента реполяризации в желудочках сердца влечет за собой снижение амплитуд потенциалов на поверхности тела, удлинение интервала QT, уменьшение ширины и длины Т-петли. Аналогичные изменения параметров кардиоэлектрического поля наблюдали у больных сахарным диабетом. Результаты моделирования подтвердили выдвинутую ранее гипотезу о связи между уменьшением апико-базального градиента реполяризации и снижением амплитуды Т-волны при сахарном диабете.
Ключевые слова: апико-базальный градиент реполяризации, сахарный диабет, Т-волна, кардиоэлектрическое поле, моделирование
N.V. ARTEYEVA, A.O. OVECHKIN, YA.E. AZAROV, M.A. VAYKSHNO-RAYTE, D.N. SHMAKOV. THE CHANGES OF CARDIAC ELECTRIC FIELD CAUSED BY THE DECREASING OF THE APICOBASAL REPOLARIZATION GRADIENT (A MODEL STUDY)
Mathematical simulations showed that the decrease of the apicobasal repolarization gradient in the heart ventricles results in the decreasing of the body surface potentials' amplitudes, QT interval prolongation, and decreasing of the width and the length of the T-loop. Similar changes of the cardiac electric field parameters were observed in patients with diabetes mellitus. The simulation results have confirmed the earlier hypothesis about the relationship between the reduction of apicobasal repolarization gradient and the decrease of the T-wave amplitude under diabetes mellitus.
Keywords: apfcobasal repolarization gradient, diabetes mellitus, T-wave, cardiac electric field, modeling
Нарушения электрофизиологических свойств миокарда, развивающиеся при сахарном диабете (СД), в первую очередь затрагивают процесс реполяризации желудочков. У больных с СД наблюдается значительное уменьшение амплитуд потенциалов на поверхности тела в период Г-волны [13]. Ранее было показано, что наличие СД является независимым предиктором снижения амплитуды Г-волны [3]. СД сопровождается также незначительным, но статистически значимым удлинением интервала ОТ [3-5] за счет увеличения длительности потенциалов действия (ПД) [6,7]. На эпикарде кроликов с экспериментальным СД наблюдали неравномерное удлинение времени реполяризации (преимущественно в области верхушки сердца), приводящее к уменьшению апико-базального градиента реполяризации [8]. В связи с этим была высказана
гипотеза о связи между уменьшением апико-ба-зального градиента реполяризации и снижением амплитуды Г-волны при сахарном диабете. В некоторых экспериментальных работах снижение апико-базального градиента связывают с парадоксальным защитным антиаритмическим действием сахарного диабета [9,10].
Цель настоящей работы - показать, каким образом уменьшение апико-базального градиента ре-поляризации в желудочках сердца изменяет амплитудные, временные и пространственные характеристики кардиоэлектрического поля. Исследования проводили в рамках математической модели желудочков сердца кролика. Последовательность активации, реполяризации, распределение длительностей ПД в модели и степень их изменения соответствовали экспериментальным данным [8,11].
Материал и методы исследования
Исследования проводили в рамках компьютерной модели желудочков сердца кролика (=150 тыс. элементов). Форма желудочков была реконструирована на основе продольных и поперечных срезов сердца кролика. Дискретизацию модели проводили с помощью гексагональной решетки, так что каждый из элементов имел 12 равноудаленных «соседей».
Длительность ПД для каждого элемента модели задавали на основе данных интрамурального картирования у кролика [11], форму ПД - на основе модели ПД желудочкового миоцита кролика [13], а время активации моделировали. Начальные очаги активации, согласно данным интрамурального картирования [11], задавали на границе средней и нижней трети межжелудочковой перегородки. При моделировании последовательности активации каждый возбужденный элемент модели с заданной скоростью передавал возбуждение соседним элементам, и это повторялось до тех пор, пока возбуждением не был охвачен весь объем желудочков. В эндокардиальных слоях модели скорость передачи возбуждения была в три раза выше, что имитировало проводящую систему сердца. Структура модели и способ моделирования последовательности активации подробно описаны в работе [12]. Время реполяризации для элементов модели вычисляли как сумму времени активации и длительности ПД.
Кардиоэлектрические потенциалы на поверхности тела вычисляли как N
Vobs = - K * X Gradi * R/R3 , i=1
где Vobs - величина потенциала в точке наблюдения, K - коэффициент, описывающий свойства объемного проводника тела, R - вектор, направленный из i-го элемента модели в точку наблюдения, Gradi - градиент потенциала для i-го элемента модели, N - общее количество элементов в модели, i -порядковый номер элемента модели (i = 1...N).
Градиент потенциала для i-го элемента модели вычисляли как 12
Gradi = I Rk * (Pi - Pk), k=1
где Rk - вектор, направленный из i-го элемента модели к одному из 12 соседних элементов, pi - величина потенциала в i-м элементе модели, pk - величина потенциала в соседнем элементе модели в данный момент времени, k - порядковый номер соседнего элемента модели (k = 1.12).
Результирующий вектор реполяризации (Т-вектор), являющийся интегральной пространственно-амплитудной характеристикой электрического генератора сердца, вычисляли как сумму градиентов потенциала в каждом из элементов модели в каждый момент времени. Траекторию Т-вектора на протяжении процесса реполяризации использовали для построения Т-петли.
При вычислении внесердечных потенциалов проводящую среду тела рассматривали как однородный неограниченный проводник, поверхность
торса кролика задавали в виде эллиптического цилиндра. Потенциалы на поверхности торса вычисляли с учетом реального положения и ориентации сердца в грудной клетке кролика.
Результаты и обсуждение
Последовательность активации. В модели (рис.1) последовательность активации соответствует данным интрамурального картирования у кролика [11]. Возбуждение распространяется от верхушки к основанию желудочков и от эндо- к эпикарду. Межжелудочковая перегородка возбуждается слева направо. Области наиболее поздней активации находятся в субэпикарде правого желудочка и субэндокарде правой стороны межжелудочковой перегородки. Поскольку у кроликов с СД, в отличие от человека, различий в активации по сравнению с нормой не обнаружено [8], последовательность активации в модели была одна и та же.
Распределение длительностей ПД. В желудочках сердца кролика в норме распределение длительности ПД моделировали на основе экспериментальных данных [11]. Трансмуральный градиент длительности ПД составлял 8—15 мс (на эндокарде ПД были длиннее, чем на эпикарде), межжелудочковый - 5-10 (в правом желудочке ПД длиннее, чем в левом), апико-базальный - 24-31 мс (в основании ПД длиннее, чем на верхушке) (рис. 1). Для имитации изменений, происходящих при СД, моделировали неравномерное удлинение длительности ПД: в области основания желудочков - на 5%, в области верхушки - от 5 до 30% (см. таблицу, рис. 1). При этом трансмуральный и межжелудочковый градиенты длительности ПД оставались практически без изменений, а апико-базальный - постепенно уменьшался до нуля и в конечном итоге становился отрицательным: ПД в модели на верхушке становились длительнее, чем в основании. Подобное распределение длительностей ПД наблюдали на эпикарде кроликов с экспериментальным СД [8].
Последовательность реполяризации. Основное направление нормальной последовательности реполяризации в модели - от верхушки к основанию желудочков и от эпи- к эндокарду (рис. 1). Если в норме доминирует апико-базальный градиент реполяризации (рис. 1, 1В), то при его уменьшении преобладающим становится транс-муральный градиент (рис. 1, 2В). При этом общая последовательность окончания реполяризации не изменяется.
Векторкардиографическая Т-петля. При нормальном распределении длительности ПД Т-вектор у кролика направлен вниз, влево и немного вперед (рис. 2), причем его вертикальная составляющая значительно превышает трансверсальную. При снижении апико-базального градиента реполяриза-ции вертикальная составляющая уменьшается, трансверсальная практически не изменяется (рис. 2). Однако даже в том случае, когда направление апи-ко-базального градиента длительности ПД изменяется на противоположное, апико-базальный градиент реполяризации сохраняет свое направление в
Апико-базальный градиент длительности потенциалов действия и дисперсия реполяризации в модели при уменьшении апико-базального градиента реполяризации
№ Длительность ПД (эпикард верхушки) Длительность ПД (эпикард основания) Апико-базальный градиент длительности ПД (эпикард) Апико-базальный градиент длительности ПД (вся модель) Ранняя реполяри-зация Поздняя реполяри-зация Дисперсия реполяриза-ции
0 151 179 28 50 150 208 58
1 166 (+10%) 189 (+5%) 23 44 164 217 54
2 174 (+15%) 189 (+5%) 15 38 170 218 48
3 181 (+20%) 189 (+5%) 8 31 177 218 41
4 189 (+25%) 189 (+5%) 0 26 184 219 36
5 197 (+30%) 189 (+5%) -8 21 189 219 30
Примечание. № - номер модельного эксперимента (0 - норма, 1-5 - неравномерное удлинение длительности ПД на верхушке и в основании желудочков). Все значения указаны в мс от начала активации.
А
О 2 5 7 10 12 1 4 1 7 19 22 24 26 29
1 V
150 154 159 192 1ЕЕ 170 174 179 192 106 190 194 199 В
*
Щг 150 162 166 170 174 170 1В2 196 190 194 190 202 206
Рис. 1. Моделирование процессов активации и реполяризации в желудочках сердца кролика. А - последовательность активации, Б - распределение длительностей ПД, В - последовательность реполяризации; 1 - норма, 2 - уменьшение апико-базального градиента реполяризации (модельные эксперименты № 0 и 5, таблица).
Слева направо показаны сагиттальный, трансверсальный и фронтальный срезы модели. Время указано в мс от начала активации.
связи с тем, что активация верхушки значительно опережает во времени активацию основания желудочков (см. таблицу). При уменьшении апико-базального градиента ширина Г-петли в трансвер-сальной плоскости и длина Г-петли во фронталь-
ной плоскости уменьшаются (рис. 2). У больных с СД наблюдали аналогичные изменения Г-петли [2].
Электрокардиограмма. Увеличение длительности ПД влечет за собой удлинение интервала ОТ в связи с более поздним временем окончания ре-
Рис. 2. Векторкардиографическая Г-петля в транс-версальной (А) и фронтальной (Б) проекциях (модель).
Жирная линия - норма, тонкая линия - максимальное уменьшение апико-базального градиента реполяризации (модельные эксперименты № 0 и 5, таблица). ПЖ - правый желудочек, ЛЖ - левый желудочек, posterior - задняя поверхность желудочков, anterior - передняя поверхность желудочков.
поляризации (рис. 3, см.таблицу). По мере уменьшения апико-базального градиента реполяризации и, соответственно, глобальной дисперсии реполяризации, амплитуда Г-волны существенно снижается -в два и более раза. Подобное уменьшение величины потенциалов наблюдается у больных диабетом [13]. Возрастает асимметрия Г-волны: восходящая часть Г-волны становится все более пологой, нисходящая - более крутой (рис. 3). Длительность интервала Tpe в модели совпадает по величине с общей дисперсией реполяризации (рис. 3, см.таблицу), это подтверждает сделанные ранее выводы о том, что интервал Tpe отражает глобальную дисперсию реполяризации в желудочках сердца [11,14,15]. Пик Г-волны соответствует наиболее ранней реполяри-
Рис. 4. Зависимость амплитуды Г-волны от дисперсии реполяризации в модели на примере прекорди-альных отведений VI, V3 и модифицированных прекордиальных отведений J2 (рукоятка грудины), J5 (мечевидный отросток).
зации, окончание Т-волны - наиболее поздней ре-поляризации (рис. 3, см. таблицу), что также согласуется с результатами других исследований [10,14]. Амплитуда Т-волны находится в линейной зависимости от глобальной дисперсии реполяризации (рис. 4).
Распределение потенциала на поверхности туловища. По мере уменьшения апико-базального градиента реполяризации амплитуды потенциалов уменьшаются (рис. 5). Максимум потенциала сме-
А
30 100 110 120 130 140 1В0 1G0 170 1S0 190 200 210 220 230
Рис. 3. Изменение формы и амплитуды Г-волны при уменьшении апико-базального градиента репо-ляризации.
На рисунке представлена смоделированная при разных значениях апико-базального градиента реполя-ризации Г-волна в отведении V3. Номера модельных экспериментов (таблица) указаны цифрами, время - в мс от начала активации.
Рис. 5. Распределение потенциала на поверхности туловища кролика в момент пика Г-волны (модель).
А - норма, Б - максимальное уменьшение апико-базального градиента реполяризации (модельные эксперименты № 0 и 5, таблица). Темная зона соответствует положительным, светлая - отрицательным потенциалам. Знаками «+» и «-» обозначены экстремумы потенциала. Шаг изолиний - 0.5 мВ. Справа от каждой карты показана электрокардиограмма во II отведении от конечностей с маркером времени.
Щается немного вправо, минимум - влево, распределение потенциала на поверхности туловища становится менее вертикальным. Существенного изменения распределения потенциала не происходит, поскольку общее направление Г-вектора кардинально не изменяется.
Ограничения модели. Нельзя исключить, что изменения, сходные с теми, что вызваны уменьшением апико-базального градиента реполяризации, могут быть вызваны и другими изменениями в последовательности реполяризации, например, уменьшением трансмурального градиента длительности ПД. Результаты, полученные на модели сердца кролика, применимы к человеку или другому виду животных лишь с учетом различий в последовательности активации, распределении длительностей потенциала действия в желудочках сердца, геометрии сердца и торса.
Заключение
В рамках модели произведен детальный анализ изменений кардиоэлектрического поля при уменьшении апико-базального градиента реполя-ризации за счет неодинакового удлинения длительностей ПД на верхушке и в основании сердца. Эти изменения (уменьшение амплитуд потенциалов, удлинение интервала QT, уменьшение ширины и длины Г-петли) аналогичны тому, что наблюдали у больных СД. Таким образом, результаты моделирования подтвердили выдвинутую ранее гипотезу о связи между уменьшением апико-базального градиента реполяризации и снижением амплитуды Г-волны при сахарном диабете.
Исследование поддержано конкурсными программами научных исследований и ориентированных фундаментальных исследований УрО РАН (проекты 12-И-4-2059 и 13-4-032-КНЦ, грант № 14-4-НП-43 и грант РФФИ (Мол_а, № 14-0431070)).
Литература
1. Zdarska D, PelHskova P., Charvat J. et al. ECG body surface mapping (BSM) in type 1 diabetic patients // Physiol. Res. 2007;56(4):403-10.
2. Koivikko M.L., Karsikas M., Salmela P.I. et al. Effects of controlled hypoglycaemia on cardiac repolarisation in patients with type 1 diabetes// Diabetologia. 2008 Mar;51(3):426-35.
3. Овечкин А.О., Фрелих Ю.К., Кустышева О.М., Азаров Я.Э. Новый подход к электрокардиографической диагностике нарушений реполяризации миокарда желудочков у больных
Ахарным диабетом // Известия Коми научного центра УрО РАН. 2013. Вып. 2(14). С. 50-53.
4. Ewing DJ, Boland O, Neilson J.M. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients// Diabetologia. 1991 Mar;34(3):182-5.
5. Veglio M, Borra M., Stevens L.K. et al. The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications. The EURODIAB IDDM
Complication Study Group. Diabetologia. 1999 Jan;42(1):68-75.
6. Magyar J., Rusznak Z., Szentesi P. et al. Action
potentials and potassium currents in rat ventricular muscle during experimental diabetes // J Mol Cell Cardiol 1992. 24: 841-853.
7. Lengyel C, Varry A., Tabori K. et al. Combined pharmacological block of I(Kr) and I(Ks) increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes // Br. J. Pharmacol. 151:941-951, 2007.
8. Azarov J.E., Ovechkin A.O, Vaykshnorayte MA. et al. Ventricular epicardial repolarization pattern in diabetic rabbits. Conference: Experimental Biology Meeting Location: San Diego, CA Date: APR 21-25, 2012. FASEB JOURNAL Vol. 26, APR 2012.
9. Kusama Y., Hearse D.J., Avkiran M. Diabetes and susceptibility to reperfusion-induced ventricular arrhythmias // J Mol Cell Cardiol 1992; 24:411-421.
10. Galagudza MM., Nekrasova MX., Syrenskii A.V. et al. Resistance of the myocardium to ischemia and the efficacy of ischemic preconditioning in experimental diabetes mellitus // Neurosci Be-hav Physiol. 2007 June; 37(5):489-93.
11. Arteyeva N.V., Goshka S.L., Sedova KA. et al. What does the T(peak)-T(end) interval reflect? An experimental and model study // J. Electro-cardiol. 2013 Jul-Aug;46(4):296.e1-8.
12. Arteyeva N.V., Antonova NA., Roshchevskaya IM. et al. 3-D anisotropic computer model of canine heart ventricles' activation // In: Preda I, editor. Electrocardiology'98. Singapour-New Jersey-London-Hong Kong: World Sci.; p.51-54, 1999.
13. Mahajan A., Shiferaw Y., Sato D. et al. A rabbit ventricular action potential model replicating cardiac dynamics at rapid heart rates // Bio-phys. J. 2008 Jan 15;94(2):392-410.
14. Xia Y., Liang Y, Kongstad O. et al. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization: evaluations using monophasic action potential mapping of the epi-and endocardium in swine // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2005 Nov;14(2):79-87.
15. Opthof T., Coronel R., Wilms-Schopman F.J. et al. Dispersion of repolarization in canine ventricle and the electrocardiographic T wave: Tp-e interval does not reflect transmural dispersion // Heart Rhythm. 2007 Mar;4(3):341-8.
References
1. Zdarska D., PelHskova P., Charvat J. et al. ECG body surface mapping (BSM) in type 1 diabetic patients // Physiol. Res. 2007;56(4):403-10.
2. Koivikko M.L., Karsikas M., Salmela P.I. et al. Effects of controlled hypoglycaemia on cardiac repolarisation in patients with type 1 diabetes// Diabetologia. 2008 Mar;51(3):426-35.
3. A.O.Ovechkin, Yu.KFrelikh, O.MKustysheva, Ya.EAzarov. The new approach to electro-car-
diographic diagnostics of repolarization disturbances of myocardium ventricles in patients with diabetes mellitus//Izvestiya Komi nauch-nogo tsentra UrO RAN. 2013. Issue 2(14). P. 50-53. (in Russian)
4. Ewing DJ, Boland O, Neilson J.M. et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients// Diabetologia. 1991 Mar;34(3):182-5.
5. Veglio M, Borra M., Stevens L.K. et al. The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications. The EURODIAB IDDM Complication Study Group. Diabetologia. 1999 Jan;42(1):68-75.
6. Magyar J., Rusznak Z., Szentesi P. et al. Action
potentials and potassium currents in rat ventricular muscle during experimental diabetes // J Mol Cell Cardiol 1992. 24: 841-853.
7. Lengyel C, Varry A., Tabor K. et al. Combined pharmacological block of I(Kr) and I(Ks) increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes // Br. J. Pharmacol. 151:941-951, 2007.
8. Azarov J.E., Ovechkin A.O, Vaykshnorayte MA. et al. Ventricular epicardial repolarization pattern in diabetic rabbits. Conference: Experimental Biology Meeting Location: San Diego, CA Date: APR 21-25, 2012. FASEB JOURNAL Vol. 26, APR 2012.
9. Kusama Y, Hearse D.J., Avkiran M. Diabetes and susceptibility to reperfusion-induced ventricular arrhythmias // J Mol Cell Cardiol 1992; 24:411-421.
10. Galagudza M.M., Nekrasova MX., Syrenskii A.V. et al. Resistance of the myocardium to ischemia and the efficacy of ischemic preconditioning in experimental diabetes mellitus // Neurosci Be-hav Physiol. 2007 June; 37(5):489-93.
11. Arteyeva N.V., Goshka S.L., Sedova KA. et al. What does the T(peak)-T(end) interval reflect? An experimental and model study // J. Electro-cardiol. 2013 Jul-Aug;46(4):296.e1-8.
12. Arteyeva N.V., Antonova NA., Roshchevskaya IM. et al. 3-D anisotropic computer model of canine heart ventricles' activation // In: Preda I, editor. Electrocardiology'98. Singapour-New Jersey-London-Hong Kong: World Sci.; p.51-54, 1999.
13. Mahajan A., Shiferaw Y., Sato D. et al. A rabbit ventricular action potential model replicating cardiac dynamics at rapid heart rates // Bio-phys. J. 2008 Jan 15;94(2):392-410.
14. Xia Y., Liang Y, Kongstad O. et al. Tpeak-Tend interval as an index of global dispersion of ventricular repolarization: evaluations using monophasic action potential mapping of the epi-and endocardium in swine // J. Interv. Card. Electrophysiol. 2005 Nov;14(2):79-87.
15. Opthof T., Coronel R., Wilms-Schopman F.J. et al. Dispersion of repolarization in canine ventricle and the electrocardiographic T wave: Tp-e interval does not reflect transmural dispersion // Heart Rhythm. 2007 Mar;4(3):341-8.
Статья поступила в редакцию 30.01.2014.
