CC BY
83УДК 615.282
ИЗАВУКОНАЗОЛ - НОВЫЙ ПРОТИВОГРИБКОВЫЙ ПРЕПАРАТ КЛАССА ТРИАЗОЛОВ
Веселов А.В. (зам. директора)*
НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Смоленск, Россия
©Веселов А.В., 2015
В связи с возрастанием частоты инвазивных микозов, вызванных дрожжевыми и мицелиальными микромицетами, необходимо совершенствование применяемых для лечения противогрибковых препаратов, среди которых триазолы занимают одну из ключевых позиций. Из-за проблем, связанных с вторичной резистентностью, переносимостью, лекарственными взаимодействиями, а также доступностью отдельных лекарственных форм триазолов, становится актуальным вопрос разработки новых антимикотиков из данной группы. Изавуконазол является новым представителем второго поколения триазолов с высокой активностью in vitro в отношении большого числа клинически значимых грибковых патогенов, хорошим параметрами фармакокинетики и профилем безопасности. Изаву-коназол доступен для внутривенного и per os введений. В настоящее время, после завершения клинических исследований, он одобрен для применения в США и странах Европы для терапии инвазивного аспергиллеза и мукороза. В данной статье представлена краткая характеристика изавуконазола.
Ключевые слова: антимикотики, аспергиллез, изавуконазол, из-авуконазониум, мукороз, триазолы
ISAVUCONAZOLE - THE NEW TRIAZOLE ANTIFUNGAL PREPARATION
Veselov A.V. (deputy director)
Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
© Veselov A.V., 2015
The rising incidences of invasive fungal infections caused by both yeast and filamentous micromycetes, making it necessary for the improvement of the applied therapy of antifungal drugs. Among them triazoles occupies a key position. Problems associated with secondary resistance, tolerability, drug-drug interactions, as well as availability of certain formulations of triazoles make it necessary to develop new antifungals in this group. Isavuconazole is a new member of the second generation triazoles class with high in vitro activity against a large number of clinically important fungal pathogens, good pharmacokinetic parameters and safety profile. Isavuconazole available in the intravenous as well as oral form, and now after a number of clinical trials approved for use in the US and Europe for the treatment of invasive aspergillosis, and mucormycosis. A brief description of an isavuconazole is presented in this article.
Key words: antimycotics, aspergillosis, isavuconazole, isavoconaznium, mucorosis, triazoles
Контактное лицо: Веселов Александр Валерьевич, тел.: (4812) 45 06 02
ВВЕДЕНИЕ
В связи с широкой распространенностью инвазивных грибковых инфекций (ИГИ), а также исключительно высокими показателями смертности, особенно - при инфекциях, вызванных мицелиальными патогенами, плохо поддающимися лечению, необходима разработка новых антимикотиков с адекватными показателями активности in vitro, включая штаммы, устойчивые к существующим препаратам, хорошим профилем фармакокинетики (ФК) и приемлемой переносимостью. Это продиктовано не только ростом частоты инфекций, вызванных Candida spp. и Aspergillus spp., но и таких, ранее редко встречавшихся патогенов, как Fusarium spp., Trichosporon spp., Scedosporium spp. и Mucor spp., в отношении которых мы имеем очень ограниченный выбор лекарственных средств [1, 2].
К доступным в настоящее время лекарственным препаратам для лечения ИГИ относят полиены, триазолы и эхинокандины. Несмотря на широкий спектр активности, ограничивающими факторами применения полиенов (амфотерицин В и его липидные формы) являются плохая переносимость (инфузионные реакции и нефротоксичность) и отсутствие пероральных форм препаратов. Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин), невзирая на высокую активность в отношении Candida spp. и хорошую переносимость, недостаточно активны против подавляющей части мицелиальных грибов, а также отсутствуют лекарственные формы для перорального применения. Группа триазолов на сегодняшний момент включает четыре широко используемых для терапии и профилактики препарата - флуконазол, итраконазол, во-риконазол и позаконазол. Флуконазол обладает хорошим профилем ФК и переносимостью, для которого, однако, характерны отсутствие активности в отношении мицелиальных грибов и сравнительно высокая частота вторичной резистентности среди Candida spp. Имеются определенные проблемы с итраконазолом -первым азолом с активностью против Aspergillus spp., связанные с его безопасностью, вариабельной ФК и высоким риском лекарственных взаимодействий, что также характерно для триазолов второго поколения -вориконазола и позаконазола, несмотря на их высокую активность в отношении широкого спектра патогенов, включая штаммы, устойчивые к ранним азолам [3-5].
Изавуконазол - новый представитель триазолов второго поколения и единственный новый зарегистрированный антимикотик для системного применения за последние почти 10 лет. Обладая высокой активностью in vitro в отношении большого числа клинически значимых грибковых патогенов, хорошими параметрами ФК и профилем безопасности, изавуконазол доступен как в форме для внутривенного (в/в) введения, так и для приема внутрь, и в настоящее время одобрен для применения в США и странах Европы для лечения инвазивных аспергиллеза и мукороза [6].
Фармакология
Изавоконазониум сульфат представляет собой водорастворимую пролекарственную форму изаву-коназола и состоит из триазоловой соли соединенной с аминокарбоксил (М-(З-ацетоксипропил)-М-метиламинокарбоксиметил) за счет эфирного фрагмента. Является водорастворимым соединением. После попадания в организм быстро и почти полностью
■
(=99%) подвергается ферментативной активации с последующей спонтанной химической деградацией и высвобождением активного препарата изавуконазола и неактивного соединения BAL8728. Механизм действия изавуконазола не имеет принципиальных отличий от других триазолов и связан с воздействием на ключевой фермент синтеза эргостерола - ланостерол-14-a-деметилазу. Взаимодействие боковой цепи молекулы препарата с участками связывания фермента отвечает за особенности активности изавуконазола в отношении штаммов, устойчивых к другим антимикотикам [7, 8].
Активность in vitro
Дрожжи. Активность изавуконазола в отношении Candida spp., в целом, сравнима с таковой ворикона-зола и позаконазола и может быть расценена как высокая. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) для 90% штаммов (МПК90) в отношении более чем 3000 изолятов Candida, собранных в 2011-12 гг. в рамках глобального проекта по мониторингу антимикробной резистентности SENTRY, составила <1 мкг/мл в отношении всех видов, за исключением C. glabrata. Для большинства протестированных штаммов показатели МПК90 были <0,12 мкг/мл, однако для C. krusei и C. guilliermondii они составили 1 мкг/мл, а для C. glabrata - 2 мкг/мл. В отношении штаммов C. glabrata, устойчивых к флуконазолу и/или вориконазолу, показатели МПК изавуконазола варьировали от 1 до >8 мкг/мл, что, скорее всего, служит показателем отсутствия различий в активности в отношении азол-резистентных штаммов C. glabrata и возможном риске перекрестной резистентности [9, 10].
Изавуконазол был активен in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и C. gattii со значениями МПК90 от 0,008 до 0,25 мкг/мл с более низкими показателями активности изавуконазола (0,06-0,5 мкг/мл) в отношении устойчивых к флуконазолу штаммов (МПК флуконазола - 16-64 мкг/мл). Низкие значения МПК90 были получены для Trichosporon spp. (0,125-0,5 мкг/мл), Geotrichum capitatum (0,03-0,5 мкг/мл), Saccharomyces cerevisiae (0,25-0,5 мкг/мл), Rhodotorula spp. (0,03-2 мкг/ мл) [11, 12].
Мицелиальные грибы. Изавуконазол обладает высокой фунгицидной активностью в отношении Aspergillus spp., включая A. fumigatus, A. flavus и также штаммы, устойчивые к итраконазолу, амфотерицину В и эхинокандинам. Показатели МПК90 для указанных видов составили 1 мкг/мл. Несколько более высокие значения МПК90 отмечали для A. niger (2-4 мкг/мл). Несмотря на то, что изавуконазол может сохранять свою активность в отношении штаммов A. fumigatus, резистентных к амфотерицину В и итраконазолу, опубликованы данные, в которых показан возможный риск перекрестной резистентности с другими азолами, активными в отношении Aspergillus spp. У данных штаммов наблюдали появление приобретенных мутаций гена cyp51 [13, 14].
Изавуконазол активен в отношении Paecilomyces lilacinus и Scedosporium apiospermum, но, как и большинство других антимикотиков, не активен против Scedosporium prolificans, а также ограниченно активен против Fusarium spp. В отношении относительно редко встречающихся мицелиальных грибов, таких как Biplaris spp., Alternaria spp., Curvularia spp. и Exophiala
spp. показатели МПК варьируют от 0,25 до 16 мкг/мл. Для большинства представителей Dematiaceous значения МПК90 находятся в пределах 1-4 мкг/мл; диапазон МПК для Trichophyton spp., Epidermophyton spp. и Microsporum spp. - в пределах от 0,003 до 0,049 мкг/мл [15-18].
Важной с практической точки зрения является активность изавуконазола в отношении возбудителей мукорозов. По результатам исследования активности in vitro в отношении 72 штаммов Mucor spp., изаву-коназол показал достаточную активность, за исключением одного вида - Mucor circinelloides. Показатели МПК50 (диапазон) изавуконазола в отношении всех протестированных штаммов варьировали от 0,125 до >16, в зависимости от применяемой методики определения чувствительности. Наибольшую активность отмечали для Lichtheimia corymbifera, Lichtheimia ramosa, Rhizomucor pusillus, Rhizopus microsporus и Rhizopus oryzae. Результаты соответствуют данным, полученным при тестировании позаконазола [19, 20].
Диморфные грибы. По данным уже имеющихся результатов исследований, препарат проявляет умеренную активность против Histoplasma capsulatum (МПК 0,125-2 мкг/мл), Coccidiodes spp. (МПК 0,125-1 мкг/мл) и Blastomyces dermatitidis (МПК 0,5-4 мкг/мл). Изаву-коназол имеет высокие показатели МПК в отношении штаммов Sporothrix schenckii - 12,5-25 мкг/мл, что соответствует таковым, полученным для вориконазола [16].
Азол-резистентные штаммы. Есть несколько сообщений о выделении штаммов Candida co сниженной чувствительностью к изавуконазолу. Несмотря на то, что изавуконазол не является субстратом для двух основных эффлюксных (efflux - истечение) систем MDR1 и FLU1, обусловливающих резистентность Candida к флуконазолу и вориконазолу, на активность из-авуконазола оказывают влияние мутации гена ERG11. При одном исследовании были получены штаммы C. albicans, C. glabrata и C. guilliermondii с перекрестной резистентностью при МПК >8 мкг/мл, в том числе -штамм C. tropicalis с перекрестной устойчивостью к из-авуконазолу, флуконазолу и вориконазолу, что, скорее всего, служит показателем механизма резистентности, связанного с CDR-кодируемыми эффлюксными механизмами, являющимися причиной наиболее высокого процента изолятов с перекрестной резистентностью к азолам среди C. glabrata [21-24].
Появление штаммов Aspergillus spp., в частности A. fumigatus, к азолам становится все более актуальной проблемой в ряде стран, при этом, как правило, речь идет о перекрестной резистентности внутри класса. Это касается и изавуконазола, показатели МПК которого имели тенденцию к возрастанию при исследовании активности в отношении азол-резистентных штаммов Aspergillus. При тестировании азолов в отношении штаммов «дикого типа» и азол-резистентных клинических штаммов A. fumigatus, имеющих мутации cyp51A, были получены низкие значения МПК для штаммов «дикого типа» (0,5-2 мкг/мл) и вариабельные показатели МПК в зависимости от типа мутации (G54W - 0,5 мкг/мл, TR34/L98H - 8-16 мкг/мл, TR46/ Y121F/T289A - >16 мкг/мл) для клинических изолятов [25, 26].
Фармакокинетика изавуконазола у человека
Одни из ключевых особенностей ФК изавуконазола: его высокая биодоступность (>99%) при приеме внутрь, на которую не оказывает влияния прием пищи и рН в просвете желудка, а также отсутствие в составе в/в формы циклодекстрина, что дает возможность его применять у пациентов с нарушенной функцией почек без коррекции дозы [7, 8, 27]. Изавуконазол связывается с белками плазмы на уровне >99%. Для него характерна линейная ФК с пиковыми показателями Cmax и ПФК, увеличивающимися пропорционально нарастанию дозы. Максимальные концентрации изавуконазола в плазме отмечали через 1,5-3 часа после приема препарата внутрь или в конце 1-часовой в/в инфузии: 2,56 и 2,55 мг/мл после перорального и в/в введения соответственно. Обладает длительным периодом полувыведения, который при приеме внутрь равен 57-77 часам, а при в/в введении достигает 76-104 часов. Высокие показатели объема распределения (155-292 Л -после приема внутрь и 304-494 Л - после в/в введения) означают его способность создавать высокие тканевые концентрации при относительно низких показателях системного клиренса (1,9-2,8 Л/ч - после приема внутрь и 2,8-5,0 Л/ч - после в/в введения). У здоровых добровольцев плазменные концентрации изавукона-зола продолжали оставаться на определяемом уровне в течение 20 дней после последнего приема перораль-ной дозы или в/в введения препарата; также он накапливается в высоких концентрациях в ткани легкого, стекловидном теле, низкие концентрации - в моче и спинномозговой жидкости (высокие концентрации в веществе головного мозга). В моче наблюдали не более 0,4% от введенной в/в дозы и около 0,04% - от дозы принятой per os с максимальными концентрациями в моче на уровне 0,89 мкг/мл после введения 200 мг. В связи с этим изавуконазол не аккумулируется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, а высокий процент связывания с белками препятствует его выведению при гемодиализе [7, 8, 28]. При исследованиях на животных выявили, что изавуконазол выводится с грудным молоком в концентрациях, в 17 раз превышающих таковые в плазме. Показатели Cmax и ПФК изавуконазола аналогичны среди пациентов разного возраста, включая старше 65 лет, и не зависят от пола. Изавуконазол в однократной дозе (100 мг в/в или внутрь) исследовали у пациентов со среднетяже-лым или тяжелым поражением печени (средний балл Child-Pugh 5,4). Несмотря на отсутствие изменений в превращении пролекарства в активную форму, системный клиренс изавуконазола был снижен в значимой степени, что привело к возрастанию примерно в 2 раза показателей Cmax и ПФК, на основании чего было предложено снижение терапевтической дозы изаву-коназола на 50% у данной популяции пациентов. При печеночной недостаточности тяжелой степени применение изавуконазола противопоказано [29, 30].
Лекарственные взаимодействия. При исследованиях in vitro установили, что изавуконазол, как и другие триазолы, является субстратом для цитохрома Р450 (CYP) 3A4/5, ингибитором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, P-гликопротеина (P-gp), транспортеров органических катионов человека (ОСТ2), а также слабым индуктором ферментов CYP3A4/5, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. В свою очередь, при изучении in vivo выявили, что изавуконазол является слабым или
умеренным ингибитором CYP3A4, слабым индуктором CYP2B6 и слабым ингибитором P-gp, BRCP, OCT1/ OCT2, а также белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (multidrug and toxin extrusion 1 - MATE1). Изавуконазол оказывает слабое непрямое ингибирующее действие на субстраты уридин дифос-фат-глюкуронозилтрансферазы. Не ингибирует и не индуцирует CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19, но является ингибитором CYP2A6 или CYP2D6. В инструкции по применению изавуконазола указано, что совместное применение с сильными индукторами (рифампин) или ингибиторами CYP3A (лопинавир или ритонавир) противопоказано. При совместном использовании из-авуконазола и препаратов, являющихся субстратами P-gp и имеющих узкое терапевтическое окно (даби-гатран, дигоксин, колхицин), может потребоваться коррекция доз. Рекомендуют мониторировать концентрации дигоксина, а также наблюдать за потенциальными токсическими проявлениями микофеноловой кислоты при совместном применении извуконазола и микофенолата мофетила. Не требуется коррекции доз варфарина, метадона, метформина, репаглинида, омепразола, метотрексата, метадона, преднизона, ми-дазолама, аторвастатина, пероральных контрацептивов (содержащих этинил эстрадиол и норэтиндрон) при совместном использовании с изавуконазолом. При комбинации с изавуконазолом системное воздействие бупропиона снижается на 42%. Следует соблюдать осторожность при совместном применении из-авуконазола с субстратами CYP2B6, имеющими узкое терапевтическое окно (эфавиренц, циклофосфамид). По результатам использования изавуконазола вместе с ингибитором протоновой помпы эзомепразолом предположили, что подавляющие секрецию препараты (в том числе - антациды), не будут оказывать значимого влияния на ФК изавуконазола [30, 31].
Клиническая эффективность изавуконазола
К настоящему времени завершили проведение 3 ключевых клинических исследований изавуконазола -SECURE, VITAL и ACTIVE.
Исследование SECURE было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, при котором оценивали соответствие критерию non-inferiority (как минимум не хуже) терапии первой линии изавуко-назолом в сравнении с вориконазолом у пациентов с ИГИ, вызванной Aspergillus spp. или другими мицели-альными патогенами. В исследование включали взрослых (>18 лет) пациентов с предполагаемой, вероятной или подтвержденной ИГИ на основании критериев EORTC/MSG [32]. Основной конечной точкой был показатель смертности по всем причинам на протяжении исследования до дня 42 в Intent-to-Treat (ITT)-популяции пациентов. Вторичные конечные точки были представлены совокупным (клинический, микологический и радиологический) ответом на лечение. В исследование было рандомизировано (включено случайным образом) 527 пациентов, из которых 516 получили, как минимум, одну дозу исследуемого препарата (ITT-популяция). Исходные характеристики больных, включая демографические данные, были одинаковыми в обеих группах терапии. Большинство пациентов в обеих группах имели фоновые онкогематологические заболевания (81,6 vs. 86%), нейтропению (63 vs. 68%), были реципиентами аллогенных трансплантатов кро-
ветворных стволовых клеток (ТКСК) (21 vs. 20%). Неконтролируемое фоновое онкогематологическое заболевание как показатель неблагоприятного прогноза отмечали у 67,1% и 72,5% в группе лиц, получавших изавуконазол и вориконазол соответственно. Вероятная / подтвержденная ИГИ была у 55% (143/258) и 51% (129/259) пациентов, применявших изавуконазол и во-риконазола соответственно, при этом в подавляющем большинстве случаев (>90%) в патологический процесс были вовлечены легкие. Больных лечили изаву-коназолом в дозе 200 мг в/в три раза в сутки в первые 2 дня, затем - 200 мг в/в или внутрь; общая продолжительность терапии - 84 дня. В группе лиц, леченных вориконазолом, препарат применяли в дозе 6 мг/кг в/в два раза в сутки в первый день, затем - 4 мг/кг в/в два раза в сутки во 2 день; затем пациентов переводили на прием вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Ключевыми точками для оценки эффективности были дни 42 и 84 [33, 34].
Смертность по всем причинам на протяжении исследования до 42 дня (основная конечная точка) составила 18,6% в группе лиц, получавших изавуконазол, и 20,2% - вориконазол, с верхней границей 95% доверительного интервала ниже предопределенного критерия non-inferiority равного 10%, что было показателем соответствия данному критерию и сохранялось после корректировки применительно к географическому региону, статусу аллогенной ТКСК и неконтролируемого фонового злокачественного заболевания. Смертность по всем причинам на день 84 также соответствовала результату в отношении основной конечной точки с отсутствием различий между группами. В показателях вторичной конечной точки, представленной совокупным ответом (сочетание клинического, микологического и радиологического ответы) на лечение к окончанию его периода, значимых различий не отмечали: 35% - в группе лиц, принимавших изавуконазол, и 36% - вориконазол. В подгруппе (n=433) пациентов с онкогематологическими заболеваниями смертность по всем причинам была одинаковой (22%) в группах пациентов, получавших изавуконазол и вориконазол [33, 34].
Исследование VITAL было открытым, многоцентровым, несравнительным исследованием III фазы, в котором оценивали эффективность и безопасность изавуконазола при терапии вероятных или подтвержденных ИГИ, вызванных мицелиальными патогенами, дрожжами или диморфными грибами у пациентов с предсуществующей почечной недостаточностью. Из-авуконазол применяли в дозе 200 мг в/в или перораль-но три раза в сутки в 1 и 2 дни (нагрузочная доза), далее - в/в или внутрь 200 мг один раз в сутки с общей продолжительностью терапии до 180 дней. В исследование включили 149 больных, из которых у 37 был поставлен диагноз вероятного или подтвержденного мукороза (пациенты, не получавшие до этого противогрибкового лечения, и пациенты с неэффективностью или плохой переносимостью предшествующей терапии). Основной конечной точкой была совокупная эффективность на основании оценки клинического, микологического и радиологического ответов. Среди указанных 37 больных с грибковой инфекцией, вызванной Mucor spp., изавуконазол использовали в качестве лечения первой линии у 21 человека, а у 16 - в
качестве «терапии спасения» (неэффективность или непереносимость начальной терапии). Острый миело-бластный лейкоз был наиболее частым фоновым заболеванием (n=10), при этом у большинства пациентов (60%) в процесс были вовлечены легкие. По результатам культурального исследования 14 выделенных возбудителей были представлены Rhizopus spp., однако большая часть патогенов осталась неидентифициро-ванной. Совокупный ответ (сочетание клинического, микологического и радиологического ответов) в конце периода лечения отмечали у 11 (31%) из 35 доступных для оценки больных. Полный и частичный ответ зарегистрировали у 5 из 6 человек соответственно, а стабилизация течения заболевания (расценивали как неэффективность) была достигнута у 10. Выживаемость на 42 день и 84 день была 62% (n=23) и 43% (n=21) соответственно. Выживаемость к 12 неделям у пациентов с неэффективностью предшествующей противогрибковой терапии составила 55% (6/11) [35]. Эффективность изавуконазола в отношении инфекций, вызванных Mucor spp., также показана в ряде отдельных сообщений о применении препарата в качестве «терапии спасения» [36, 37].
В исследовании VITAL также была подгруппа из 29 пациентов, получавших терапию в отношении вероятных или подтвержденных инфекций, вызванных диморфными грибами: Paracoccidioides spp. (n=10), Coccidioides spp. (n=9), Histoplasma spp. (n=7) и Blastomyces spp. (n=3). Совокупный ответ к концу периода лечения на основании клинического, микологического и радиологического ответов был достигнут у 18 лиц (64%), при этом полный ответ был получен у 5 (18%), а частичный - у 13 (46%) [38].
Исследование ACTIVE было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным исследованием III фазы, при котором сравнивали терапию из-авуконазолом и каспофунгином у 440 пациентов (ITT-популяция) с кандидемией и другими инвазивными Candida-инфекциями. Основной конечной точкой в исследовании был совокупный (клинический и микологический) ответ на лечение изавуконазолом, в сравнении с каспофунгином, в конце периода в/в терапии. После десятого дня исследования пациенты могли быть переведены на пероральное лечение (в группе каспофунгина применяли вориконазол). Ключевой вторичной конечной точкой была оценка совокупного ответа на терапию во время первого визита в периоде последующего наблюдения (2 недели после окончания лечения) [39]. По результатам предварительной оценки выявили отсутствие достижения основной конечной точки, а именно - подтверждения того, что изавуконазол, как минимум, не хуже (non-inferior) по эффективности каспофунгина в конце периода в/в терапии, на основании соответствия предопределённому критерию non-inferiority. Совокупный ответ в конце периода в/в лечения в модифицированной ITT-популяции пациентов (n=400) составил 60,3% для из-авуконазола и 71,1% - для каспофунгина при скорректированном терапевтическом различии - 10,8% (95% ДИ; -19,9%, -1,8%). Нижняя граница 95% доверительного интервала для терапевтического различия между группами превысила предопределенное пограничное значение критерия non-inferiority равное 15%. Ключевая вторичная конечная точка - совокупный ответ на
лечение через 2 недели после его завершения составила 54,8% в группе лиц, принимавших изавуконазол, и 57,2% - каспофунгин/вориконазол при скорректированном терапевтическом различии равном -2,7% (95% ДИ; -12,2%, 6,8%). Другая вторичная конечная точка, представленная показателями смертности по всем причинам, была сравнима между группами на 14 и 56 день исследования [40].
В клиническом исследовании II фазы проводили сравнение эффективности и безопасности трех перо-ральных режимов дозирования изавуконазола с лечением флуконазолом в качестве препаратов первой линии у пациентов с неосложеннным кандидозом пищевода. Режимы дозирования изавуконазола включали: 200 мг в первый день, затем - 50 мг один раз в сутки (группа А), 400 мг в первый день; затем - 400 мг один раз в неделю (группа В) и 400 мг в первый день; затем - 100 мг один раз в сутки (группа С). В группе D больные получали флуконазол в дозе 200 мг в первый день, затем - 100 мг один раз в сутки. Минимальная продолжительность терапии - 14 дней. Основной конечной точкой была частота эндоскопически подтвержденного клинического ответа к концу периода лечения. Эффективность была оценена у 153 из 160 включенных в исследование пациентов. У 146 (95,4%) пациентов была достигнута клиническая эффективность по данным эндоскопического исследования, при этом каждая из групп лиц, получавших изавуконазол, была, как минимум, не хуже (non-inferior) принимавших флуконазол [41].
Безопасность и переносимость изавуконазола
По результатам проведенных клинических исследований, а также на основании отдельных сообщений, профиль безопасности и переносимости изавуконазо-ла расценивают как благоприятный. Наибольшее число нежелательных явлений (НЯ) имело место со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту, диарею, но которые очень редко приводили к отмене препарата. Возрастание показателей активности печеночных ферментов, включая АЛТ, АСТ и щелочную фосфатазу, по частоте не превышало значения для других триазолов. На фоне лечения изавуконазо-лом наблюдали случаи острой печеночной недостаточности, однако точная взаимосвязь с применением исследуемого препарата не определена. У некоторых пациентов отмечали инфузионные реакции, включающие респираторные симптомы, одышку, ознобы, гипо-тензию. Вероятно, данные проявления были связаны исключительно с составом в/в формы препарата, что, в частности, стало причиной внесения в инструкцию по применению изавуконазола указания на необходимость его введения через встроенный фильтр с диаметром пор 0,2-1,2 мкм [8, 42].
В исследовании SECURE изавуконазол показал лучшую переносимость в сравнении с вориконазолом. Частота возникновения НЯ на фоне терапии, начиная с первого введения препарата и до 28 дней после его отмены, была статистически значимо ниже в группе лиц, получавших изавуконазол, в сравнении с пациентами, принимавшими вориконазол: 42,4 vs. 60% (p<0,05), равно как и число случаев отмены лечения в связи с НЯ: 14,4 vs. 22,8% (p=0,05). Различия были обусловлены меньшим числом событий со стороны следующих органов и систем: гепатобилиарная (8,9 vs. 16,2%,
p=0,016), кожа (33,5 vs. 42,5%, p=0,037) и орган зрения (15,2 vs. 26,6%, p=0,002). Серьезные НЯ имели место у 52% пациентов, получавших изавуконазол, и у 57,5% -вориконазол [33].
В исследовании VITAL НЯ на фоне терапии и НЯ, связанные с применением исследуемого препарата, выявили у 35 (94,6%) и 13 (35%) больных соответственно. Наиболее частым нежелательным явлением на фоне лечения была рвота (n=12; 32,4%), затем - диарея, тошнота и лихорадка, каждое из которых отмечали у 10 пациентов (27%). Серьезные НЯ, связанные с терапией исследуемым препаратом, имели место у 3 пациентов (8%): 1 - реакция трансплантат против хозяина, вирусный энтерит, эзофагит и аспирационная пневмония; 2 - острая печеночная недостаточность; 3 - цитомегало-вирусный энтерит [35].
В исследовании II фазы у здоровых добровольцев, получавших нарастающие дозы изавуконазола (100400 мг внутрь или 50-200 мг в/в), установили небольшое число НЯ, включающих головную боль, ринит, на-зофарингит, диарею, тошноту и боль в верхней части живота [7].
В исследовании Viljoen J. и соавт. [41] у 91 (57,2%) пациента наблюдали, как минимум, одно НЯ на фоне лечения. Частота НЯ была одинаковой в группе A (n=22; 55%), группе B (n=18; 45%) и группе D (n=22; 58%), но была выше в группе C (n=29; 71%). Наиболее частые НЯ на фоне терапии: гриппоподобный синдром (6,3%), инфекция мочевыводящих путей (5,0%), гематурия (4,4%) и туберкулез легких (4,4%) [41].
В недавно проведенном открытом исследовании изучали фармакокинетику и безопасность возрастающих в/в доз изавуконазола у пациентов (n=24) с острым миелобластным лейкозом, которым проводили химиотерапию и имела место или ожидалась нейтропения. Пациенты в когорте с низкой дозой (n=11) получали нагрузочные дозы в первый день (400/200/200 мг с интервалом 6 часов) и второй день (200/200 мг с интервалом 12 часов), с последующей поддерживающей дозой 200 мг один раз в сутки с 3 по 28 дни. Нагрузочные и поддерживающие дозы были в 2 раза выше в когорте с высокой дозой изавуконазола (n=12). НЯ у 5 пациентов в когорте с низкой дозой и 8 пациентов в когорте с высокой дозой расценивали как связанные с исследуемым препаратом, большинство из которых - головная боль и сыпь (по 3 в каждой когорте) [43].
К настоящему времени не обнаружили данных о способности изавуконазола приводить к удлинению интервала QT, однако есть информация о случаях уменьшения продолжительности этого интервала на фоне лечения изавуконазолом по результатам двух исследований, в одном из которых это отмечали у 0,4% пациентов. Клиническая значимость данного феномена на настоящий момент неизвестна, однако в инструкцию по применению изавуконазола внесена информация о противопоказании для его применения у лиц, имеющих наследственный синдром короткого интервала QT, и о необходимости соблюдать осторожность при применении изавуконазола вместе с препаратами, способными приводить к укорочению QT [30, 42].
Дозировки и процедура введения изавуконазола
По данным, полученным на основании популяци-онных фармакокинетических моделей, м предполо-
жить, что рекомендуемая клиническая доза изавуко-назола у взрослых пациентов - 200 мг в/в или перо-рально 3 раза в сутки в 1 и 2 дни, затем - 200 мг в/в или перорально 3 раза в сутки, будет достаточной для поддержания активности в отношении штаммов с диапазоном МПК от 0,06 до 4 мкг/мл [44].
В/в форму изавуконазола необходимо вводить ка-пельно через встроенный фильтр с размером пор от 0,2 до 1,2 мкм в течение 1 часа для снижения риска инфу-зионных реакций. В настоящее время, учитывая низкую вариабельность (коэффициент вариабельности <20%) сывороточных уровней изавуконазола и недостаточный объем данных о коррелляции плазменных
концентраций и эффективности/безопасности изавуконазола, нет однозначных указаний для рутинного применения терапевтического лекарственного мониторинга [42].
Доступность препарата на рынке
На момент написания статьи изавуконазол под торговым наименованием Cresemba* (Astellas Pharma в сотрудничестве с Basilea Pharmaceuticals) зарегистрирован для применения в США [45] и странах Евросоюза [46] для лечения ИГИ, вызванных Aspergillus spp. и Mucor spp. В РФ в настоящее время препарат не зарегистрирован и о возможных сроках его появления на российском рынке пока неизвестно.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Alcazar-Fuoli L., Mellado E. Current status of antifungal resistance and its impact on clinical practice// Br. J. Haematol. - 2014.
- Vol. 166, №4. - P. 471-84.
2. Roemer T., Krysan D.J. Antifungal drug development: challenges, unmet clinical needs, and new approaches// Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2014. - Vol. 4, №5. pii: a019703.
3. Dodds Ashley E., Lewis R., Lewis J.S., et al. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents// Clin. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 43. - P. S28-39.
4. Allen D., Wilson D., Drew R., Perfect J. Azole antifungals: 35 years of invasive fungal infection management// Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2015. - Vol. 13, №6. - P. 787-98.
5. Lepak A.J., Andes D.R. Antifungal pharmacokinetics and pharmacodynamics// Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2014. - Vol. 5, №5: a019653.
6. Available from www.astellas.com.
7. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Maares J., et al. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of the new antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusion and oral administration of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers// Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50, №1. - P. 286-93.
8. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Heep M., et al. Single-ascending-dose pharmacokinetics and safety of the novel broad-spectrum antifungal triazole BAL4815 after intravenous infusions (50, 100, and 200 milligrams) and oral administrations (100, 200, and 400 milligrams) of its prodrug, BAL8557, in healthy volunteers// Antimicrobю Agents Chemother. - 2006. - Vol. 50, №1. - P. 279-85.
9. Thompson G.R., 3rd, Wiederhold N.P. Isavuconazole: a comprehensive review of spectrum of activity of a new triazole// Mycopathologia. - 2010. - Vol. 170. - P. 291-313.
10. Pfaller M.A., Messer S.A, RhombergP.R., et al. In vitro activities of isavuconazole and comparator antifungal agents tested against a global collection of opportunistic yeasts and molds// J. Clin. Microbiol. - 2013. - Vol. 51, №8. - P. 2608-16.
11. Thompson G.R., 3rd, Wiederhold N.P., Sutton D.A., et al. In vitro activity of isavuconazole against Trichosporon, Rhodotorula, Geotrichum, Saccharomyces and Pichia species// J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 64. - P. 79-83.
12. Guinea J., Recio S., Escribano P., et al. In vitro antifungal activities of isavuconazole and comparators against rare yeast pathogens// Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54. - P. 4012-5.
13. Warn P.A., Sharp A., Denning D.W. In vitro activity of a new triazole BAL4815, the active component of BAL8557 (the water-soluble prodrug), against Aspergillus spp.// J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol. 57. - P. 135-8.
14. Espinel-Ingroff A., Chowdhary A., Gonzalez G.M., et al. Multicenter study ofisavuconazole MIC distributions and epidemiological cutoff values for Aspergillus spp. for the CLSI M38-A2 broth microdilution method // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013.
- Vol. 57, №8. - P. 3823-8.
15. Guinea J., Pelaez T., Recio S., et al. In vitro antifungal activities of isavuconazole (BAL4815), voriconazole, and fluconazole against 1,007 isolates of zygomycetes, Candida, Aspergillus, Fusarium, and Scedosporium species// Antimicrob. Agents Chemother. -2008. - Vol. 52. - P. 1396-400.
16. Gonzalez G.M. In vitro activities of isavuconazole against opportunistic filamentous and dimorphic fungi// Med. Mycol. - 2009.
- Vol. 47. - P. 71-6.
17. Badali H., De Hoog G.S., Curfs-Breuker I., et al. In vitro activities of eight antifungal drugs against 70 clinical and environmental isolates of Alternaria species// J. Antimicrob. Chemother. 2009. - Vol. 63:1295-7.
18. Najafzadeh M.J., Saradeghi Keisari M., Vicente V.A., et al. In vitro activities of eight antifungal drugs against 106 waterborne and cutaneous Exophiala species// Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57. - P. 6395-8.
19. Verweij P.E., González G.M., Wiedrhold N.P., et al. In vitro antifungal activity of isavuconazole against 345 mucorales isolates collected at study centers in eight countries// J. Chemother. - 2009. - Vol. 21, №3. -P. 272-81.
20. Arendrup M.C., Jensen R., Meletiadis J. In vitro activity of isavuconazole and comparators against clinical isolates of the Mucorales order// Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 59, №10. Epub ahead of print.
21. Sanglard D., Ischer F., Calabrese D., et al. The ATP binding cassette transporter gene CgCDR1 from Candida glabrata is involved in the resistance of clinical isolates to azole antifungal agents// Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - Vol. 43, №11. - P. 2753-65.
22. Sanglard D., Ischer F., Coste A., Rerrari S. Comparison between isavuconazole (ISA) and other azoles against characterized clinical isolates and yeast model systems [P-2176]. In: 18th European congress of clinical microbiology and infectious diseases (ECCMID). - Barcelona, 2008.
23. Sanguinetti M., Posteraro B., Fiori B., et al. Mechanisms of azole resistance in clinical isolates of Candida glabrata collected during a hospital survey of antifungal resistance// Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49, №2. - P. 668-79.
24. Pfaller M., Rhomberg P., Messer S., et al. Isavuconazole, micafungin and eight comparator antifungal agents susceptibility profiles for common and uncommon opportunistic fungi collected in 2013: Temporal analysis of antifungal drug resistance using CLSI species-specific clinical breakpoints and proposed epidemiological cutoff values// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 82, №4. - P. 303-13.
25. Verweij P.E., Mellado E., Melchers W.J. Multiple-triazole-resistant aspergillosis// N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356, №14. - P. 1481-3.
26. Seyedmousavi S., Rijs A.J., Melchers W.J., et al. In vitro activity of isavuconazole compared with itraconazole, voriconazole, and posaconazole in azole-resistant Aspergillus fumigatus [M-1377]. In: 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). - Denver, 2013.
27. Cornely O.A., Bohme A., Reichert D., et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability results from a dose escalation study of isavuconazole in neutropenic patients [M-2137]. In: 48th annual international interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy (ICAAC). American Society for Microbiology. - Washington, 2008.
28. Advisory Committee Briefing Document. Isavuconazonium: invasive aspergillosis and invasive mucormycosis. Available from: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430748.pdf.
29. Schmitt-Hoffmann A., Roos B., Spickermann J., et al. Effect of mild and moderate liver disease on the pharmacokinetics of isavuconazole after intravenous and oral administration of a single dose of the prodrug BAL8557// Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53. - P. 4885-90.
30. FDA briefing document: Anti-infective Drugs Advisory Committee Meeting January 22, 2015. Available from: http://www. fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ UCM430747.pdf.
31. Saad A.H., DePestel D.D., Carver P.L. Factors influencing the magnitude and clinical significance of drug interactions between azole antifungals and select immunosuppressants// Pharmacotherapy. - 2006. - Vol. 26. - P. 1730-44.
32. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group// Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-21.
33. Maertens J., Patterson T., Rahav G., et al. A Phase 3, randomised, double-blind trial evaluating isavuconazole vs voriconazole for the primary treatment of invasive fungal disease caused by Aspergillus spp. or other filamentous fungi (SECURE). Presented at: 24th European Congress of Clinical Microbiologyand Infectious Diseases. - Barcelona, Spain, 2014.
34. Kontoyiannis D., Giladi M., Lee M., et al. A Phase 3, randomized, double-blind, non-inferiority trial to evaluate efficacy and safety of isavuconazole versus voriconazole in patients with invasive mold disease (SECURE): outcomes in invasive aspergillosis patients. Presented at: ID Week. - PA, USA, 2014.
35. Marty F.M., Perfect J.R., Cornely O.A., et al. An open-label Phase 3 study of isavuconazole (VITAL): focus on mucormycosis. Presented at: ID Week ASM. - PA, USA, 2014 (Abstract no. 824).
36. Peixoto D., Gagne L.S., Hammond S.P., et al. Isavuconazole treatment of a patient with disseminated mucormycosis// J. Clin. Microbiol. - 2014. - Vol. 52, №3. - P. 1016-9.
37. Ervens J., Ghannoum M., Graf B., Schwartz S. Successful isavuconazole salvage therapy in a patient with invasive mucormycosis// Infection. - 2014. - Vol. 42, №2. - P. 429-32.
38. Thompson G., Rendon A., Santos R., et al. Outcomes in patients with invasive fungal disease caused by dimorphic fungi treated with isavuconazole: experience from the VITAL trial. Presented at: 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) ASM. - Washington, DC, USA, 2014 (Abstract no. M-1775).
39. Astellas Pharma Inc. Isavuconazole (BAL8557) in the treatment of candidemia and other invasive candida infections. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00413218?term=NCT00444366&rank=1.
40. Available from: http://www.astellas.com/en/corporate/news/detail/astellas-provides-update-on-ph.html.
41. Viljoen J., Azie N., Schmitt-Hoffmann A.H., Ghannoum M. A phase 2, randomized, double-blind, multicenter trial to evaluate the safety and efficacy of three dosing regimens of isavuconazole compared with fluconazole in patients with uncomplicated esophageal candidiasis// Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 59, №3. - P. 1671-9.
42. Инструкция по применению препарата Cresemba®. Available from: http://www.astellas.us/docs/cresemba.pdf.
43. Cornely O.A., Böhme A., Schmitt-Hoffmann A., Ullmann A.J. Safety and pharmacokinetics of isavuconazole as antifungal prophylaxis in acute myeloid leukemia patients with neutropenia: results of a phase 2, dose escalation study// Antimicrob. Agents Chemother. - 2015. - Vol. 59, №4. - P. 2078-85.
44. Desai A., Kovanda L., Kowalski D., et al. Isavuconazole population pharmacokinetic modeling from phase 1 and phase 3 clinical trials and target attainment analysis. - Washington, DC: ICAAC; 2014 (Abstract 697).
45. Astellas Receives FDA Approval for CRESEMBA® (isavuconazonium sulfate) for the Treatment of Invasive Aspergillosis and Invasive Mucormycosis. Available from: http://newsroom.astellas.us/2015-03-06-Astellas-Receives-FDA-Approval-for-CRESEMBA-isavuconazonium-sulfate-for-the-Treatment-of-Invasive-Aspergillosis-and-Invasive-Mucormycosis.
46. Basilea announces that European Commission approves isavuconazole (CRESEMBA®) as a treatment for invasive aspergillosis and mucormycosis in the European Union. Available from: http://hugin.info/134390/R/1959420/714149.pdf.
Поступила в редакцию журнала 16.11.2015
Рецензент: М.А. Шевяков
