CC BY
0
- DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4-90-103
с-)]
со cv
cv
es
со cv
сч
4
Изатуксимаб в терапии рефрактерной
V V ^
и рецидивирующей множественной миеломы: обзор литературы и клиническое наблюдение
Ю.Е. Рябухина1, П.А. Зейналова1, 2, Ф.М. Аббасбейли1, О.Л. Тимофеева1, Т.Т. Валиев2, Н.А. Купрышина3, А.Г. Жуков1
1Клинический госпиталь «Лапино» группы компаний «Мать и дитя»; Россия, 143081 Московская обл., д. Лапино, 1-е Успенское шоссе, 111;
2кафедра онкологии ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
3ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Юлия Евгеньевна Рябухина gemonk.yur@mail.ru
Множественная миелома - злокачественная опухоль, характеризующаяся пролиферацией клональных плазматических клеток и остающаяся в настоящее время неизлечимым заболеванием, несмотря на достигнутые успехи в терапии. Резистентное течение и развитие двойной рефрактерности представляют значимую проблему, ухудшая прогноз. Для преодоления двойной рефрактерности используют новые ингибиторы протеасом карфилзомиб и иксазомиб, иммуномодулятор 3-го поколения помалидомид и моноклональные антитела даратумумаб, элотузумаб и изатуксимаб. Благодаря результатам рандомизированных исследований III фазы ICARIA-MM и IKEMA, продемонстрировавших наряду с управляемым профилем безопасности преимущества в увеличении глубины противоопухолевого ответа, частоты достижения отрицательного статуса по минимальной остаточной болезни и выживаемости во всех подгруппах пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, изатуксимаб используется в составе триплетов IsaPd (изатуксимаб, помалидомид, дексаметазон) и IsaKd (изатуксимаб, карфилзомиб, дек-саметазон).
В настоящей статье освещены вопросы клинической фармакологии изатуксимаба. Приведены результаты исследований, продемонстрировавшие эффективность и безопасность режимов противоопухолевой лекарственной терапии с включением изатуксимаба, позволившие применять его в клинической практике. Представлено наблюдение пациента с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой, получившего 3 линии противоопухолевого лекарственного лечения, включая ингибиторы протеасомы 2 классов, леналидомид и моноклональное антитело элотузумаб. После 3 циклов терапии в режиме IsaPd (8 введений изатуксимаба) были зафиксированы частичная ремиссия, купирование болевого синдрома. Достигнутый противоопухолевый эффект, наряду с отсутствием значимых нежелательных явлений, способствовал продолжению терапии в рекомендованных дозах.
Ключевые слова: рефрактерная/рецидивирующая множественная миелома, изатуксимаб в комбинации с помали-домидом и дексаметазоном, частичная ремиссия
Для цитирования: Рябухина Ю.Е., Зейналова П.А., Аббасбейли Ф.М. и др. Изатуксимаб в терапии рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломы: обзор литературы и клиническое наблюдение. Онкогематология 2023;18(4):90-103. DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4-90-103
BY 4.0
Isatuximab in the treatment of refractory and relapsed multiple myeloma: literature review and case report
Yu.E. Ryabukhina1, P.A. Zeynalova1,2, F.M. Abbasbeyli1, O.L. Timofeeva1, T.T. Valiev2, N.A. Kupryshina3, A.G. Zhukov1
Clinical Hospital "Lapino" of the "Mother and Child" Group of companies; 111 Is' Uspenskoe Shosse, Lapino, Moscow region 143081, Russia;
2Department of Oncology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
3N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Contacts:
Yuliya Evgen'evna Ryabukhina gemonk.yur@mail.ru
Multiple myeloma is a malignant tumor characterized by the proliferation of clonal plasma cells and currently remains an incurable disease, despite advances in therapy. Resistance and development of double refractoriness represent a significant problem, worsening the prognosis. To overcome double refractoriness, new proteasome inhibitors carfilzo-mib and ixazomib, the 3rd generation immunomodulator pomalidomide and monoclonal antibodies daratumumab, elo-tuzumab and isatuximab are used.
Based on randomized phase III ICARIA-MM and IKEMA studies results, which demonstrated, along with a manageable safety profile, advantages in increasing the antitumor response depth, the rate of achieving negative minimal residual disease status and survival in all subgroups of patients with refractory/relapsed multiple myeloma, isatuximab is used in IsaPd (isatuximab, pomalidomide, dexamethasone) and IsaKd (isatuximab, carfilzomib, dexamethasone) combination. This article discusses the clinical pharmacology of isatuximab. The results of studies demonstrating the effectiveness and safety of antitumor therapy regimens including isatuximab, which made it possible to use it in clinical practice, are presented. We present a case report of a patient with refractory/relapsed multiple myeloma who received 3 lines of antitumor treatment, including class 2 proteasome inhibitors, lenalidomide and the monoclonal antibody elotuzumab. After 3 cycles of IsaPd (8 injections of isatuximab), partial remission and pain relief were recorded. The achieved antitumor effect, along with the absence of significant adverse events, facilitated the continuation of therapy at recommended doses.
Keywords: refractory/relapsed multiple myeloma, isatuximab in combination with pomalidomide and dexamethasone, partial remission
For citation: Ryabukhina Yu.E., Zeynalova P.A., Abbasbeyli F.M. et al. Isatuximab in the treatment of refractory and relapsed multiple myeloma: literature review and case report. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(4):90-103. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17650/1818-8346-2023-18-4-90-103
со cv
cv
4
CS
со cv
cv
4
Введение
Множественная миелома (ММ) — злокачественная опухоль, характеризующаяся пролиферацией клональ-ных плазматических клеток. Несмотря на достигнутые успехи в терапии, ММ в настоящее время остается неизлечимым заболеванием. Тактика ведения пациентов с впервые диагностированной ММ определяется возрастом, наличием сопутствующей патологии и предполагает возможность проведения высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Основу большинства режимов терапии впервые диагностированной ММ составляют ингибиторы протеасомы, иммуномодуляторы, алкилирующие агенты, глюкокортикостероиды, эффективность которых подтверждена в ряде исследований [1—4].
В лечении рецидива ММ применяются комбинации препаратов этих же фармакологических групп, при этом наибольшую эффективность при контролируемом профиле безопасности показали режимы из 3 агентов (триплеты). Однако в ряде случаев может наблюдаться рефрактерность к представителям 2 основных классов лекарственных противоопухолевых средств (бортезомибу и леналидомиду), что делает прогноз заболевания крайне неблагоприятным с медианой общей выживаемости (ОВ) 13 мес [5].
В целях преодоления двойной рефрактерности в клинической практике в настоящее время используют новые ингибиторы протеасом карфилзомиб и иксазо-миб, иммуномодулятор 3-го поколения помалидомид и моноклональные антитела (МКА) даратумумаб, эло-тузумаб и изатуксимаб [6—13].
Применение МКА стало возможным благодаря дальнейшему изучению и открытию ключевых моле-
кулярных путей патогенеза ММ. Определены мишени, на которые целенаправленно могут воздействовать МКА. Это белки клеточной поверхности (CD38, CD138), антиген созревания В-клеток (BCMA или TNFRSF17), цитокины, играющие ключевую роль в пролиферации плазматических клеток (интерлейкин 6 (ИЛ-6) и фактор активации В-клеток (BAFF)), сигнальный регулятор метаболизма костной ткани (RANKL — TNFSF11), белки-регуляторы иммунного ответа (иммунные контрольные точки: PD-1 и его лиганды PD-L1, PD-L2).
Опубликованы предварительные результаты клинических исследований по эффективности и безопасности анти-CD138 — индатуксимаба [14], анти-ИЛ-6 — силтуксимаба [15], анти-RANKL — деносумаба [16], анти-BAFF — табалумаба [17], анти-PD-l — пембро-лизумаба [18] и ниволумаба [19]. Однако из-за отсутствия преимущества в увеличении выживаемости без прогрессирования (ВБП) при добавлении некоторых из перечисленных агентов в режимы лекарственной терапии и наличия неприемлемой токсичности многие исследования были прекращены [20].
Среди рекомендованных в настоящее время к практическому применению МКА в России: анги-SLAMFy — элотузумаб, анти-CD38 — даратумумаб и изатуксимаб.
Эффективность элотузумаба в комбинации с по-малидомидом и дексаметазоном в терапии пациентов с рефрактерной/рецидивирующей ММ (р/р ММ), отягощенной двойной рефрактерностью, была продемонстрирована в исследовании ELOQUENT-3. При медиане наблюдения 9,1 мес ВБП в группе пациентов, получавших элотузумаб, была значимо выше, чем в группе пациентов, которым это МКА не вводилось (10,3 и 4,7 мес соответственно; р = 0,008). Преимущество терапии элотузумабом наблюдалось и в достижении
со cv
cv
4
es
со cv
cv
4
противоопухолевого ответа: частота общего ответа (ЧОО) в 1-й группе составила 53 %, в то время как во 2-й - 26 % [13, 21].
Другие режимы, используемые для преодоления двойной рефрактерности и включающие комбинации анти-CD38-антитела даратумумаба с помалидомидом и дексаметазоном (DaraPd) либо с карфилзомибом и дексаметазоном (DaraKd), также продемонстрировали эффективность. В первом случае ЧОО при добавлении в терапию даратумумаба составила 60 %, в группе с двойной рефрактерностью — 58 %. Среди пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, отрицательный статус по минимальной остаточной болезни (МОБ) (при пороговом значении 104) наблюдался в 35 % случаев. При медиане наблюдения 13,1 мес ВБП составила 8,8 мес [11].
Изучение комбинации DaraKd было проведено в исследовании III фазы CANDOR [22] и также показало преимущества терапии даратумумабом в достижении ЧОО [12], МОБ-отрицательного статуса [23] и увеличение ВБП, которая при медиане наблюдения 27,8 мес в этой группе составила 28,6 мес, а в группе пациентов, которым МКА не вводилось, — 15,2 мес (р = 0,0001).
Изатуксимаб — МКА класса IgG1, зарегистрированное в России для клинического применения в терапии р/р ММ в комбинации с помалидомидом и дек-саметазоном или с карфилзомибом и дексаметазоном. В первом случае пациенты к началу лечения изатук-симабом должны получить не менее 2 режимов лекарственной терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, а во втором случае — от 1 до 3 линий.
В представленной статье освещены вопросы клинической фармакологии изатуксимаба. Приведены результаты исследований, продемонстрировавшие эффективность и безопасность режимов противоопухолевой лекарственной терапии с включением изатук-симаба, позволившие применять его в клинической практике, и собственное наблюдение.
зация CD38, в результате чего каталитически активная молекула попадает внутрь клетки и продолжает там функционировать. В других — CD38 высвобождается во внеклеточное пространство. Ферментативная функция CD38 обусловлена последовательной адено-зиндифосфат-рибо-циклазной и циклической аденозин-дифосфат-рибо-гидролазной активностью, благодаря чему происходит циклизация кофермента никотина-мидадениндинуклеотида в циклическую аденозинди-фосфатрибозу, а затем гидролиз последней до адено-зиндифосфатрибозы (АДФ-рибозы). АДФ-рибоза необходима для регулирования запасов внутриклеточного кальция, участвующего в передаче сигналов при многих биохимических процессах: секреции нейро-трансмиттеров, гормонов, ферментов, активации и пролиферации лимфоцитов и др. [24—28].
CD38 представляет собой оптимальную мишень для иммунотерапевтического воздействия.
Первым полностью гуманизированным антителом, направленным против CD38 и используемым в лечении р/р ММ, стал даратумумаб. Это МКА обладает выраженной способностью индуцировать комплемент-зависимую цитотоксичность, а в меньшей степени — антителозависимую клеточно-опосредованную цитоток-сичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз посредством связывания с активирующими Fcy-рецепторами на иммунных эффекторных клетках. Мало выражено прямое влияние даратумумаба на модуляцию ферментативной функции CD38 [29].
Изатуксимаб — МКА, связывающееся со специфическим эпитопом антигена CD38 [30, 31] (рис. 1).
Противоопухолевая активность изатуксимаба обусловлена как Fс-зависимыми иммунными эффектор-ными механизмами (антителозависимая клеточно-опос-редованная и комплементзависимая цитотоксичность, антителозависимый клеточный фагоцитоз), так и Fc-независимыми механизмами, которые включают прямую индукцию апоптоза и ингибирование ферментативной активности CD38 [31—33] (рис. 2).
Механизм действия
Известно, что CD38 (трансмембранный гликопро-теин 2-го типа) экспрессируется в миелоидных и лим-фоидных клетках, а также в некоторых негемопоэтиче-ских тканях. Высокая экспрессия CD38 наблюдается в опухолевых плазматических клетках. CD38 имеет функции рецептора и обладает ферментативной активностью. В качестве рецептора CD38 играет большую роль в передаче активирующих и пролифериру-ющих сигналов в популяциях иммунных клеток, являясь одной из ключевых молекул иммуномоду-лирующего пути. CD38 экспрессируется на цитоплаз-матической мембране клеток с ориентацией каталитического центра во внеклеточное пространство. Существуют и внутриклеточные фракции CD38 (ци-тозольная, ядерная, митохондриальная). В одних случаях происходит лиганд-индуцированная интернали-
Эпитоп даратумумаба / Daratumumab epitope
Сй38+-экспрессирующая клетка множественной миеломы / CD38+ expressing multiple myeloma cell
Эпитоп изатуксимаба / Isatuximab epitope
Рис. 1. Механизм действия анти-CD38-моноклональных антител даратумумаба и изатуксимаба [30]
Fig. 1. Anti-CD38 monoclonal antibodies daratumumab and isatuximab mechanism of action [30]
Изатуксимаб - моноклональное антитело, связывающееся со специфическим эпитопом CD38 / Isatuximab is a monoclonal antibody that binds to a specific CD38 epitope
Fс-зависимые механизмы / Fc-dependent mechanisms
1. CDC - комплементзависимая цитотоксичность / CDC - complement dependent cytotoxicity
2. АDСС - антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность / ADCC - antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
3. АDСР - антителозависимый клеточно-опосредованный фагоцитоз / ADCP - antibody-dependent cell-mediated phagocytosis
Fс-независимые механизмы / Fc-independent mechanisms
1. Прямая индукция апоптоза / Direct induction of apoptosis
• каспазозависимый путь / caspase-dependent pathway
• опосредованный лизосомами / lysosome-mediated
2. ингибирование ферментативной активности СD38 / Inhibition of CD38 enzymatic activity
3. Иммуномодуляция / immunomodulation
со cv
cv
4
CS
V Прямая активация NK-клеток / Direct activation of NKcells
V Усиление ADCC при блокаде пути PD-1/PD-L1 / Increased ADCC with PD-1/PD-L1 pathway blockade
V В комбинации с помалидомидом - усиление прямой и Рс-зависимой цитотоксичности / In combination with pomalidomide - increased direct and Fc-dependent cytotoxicity
Рис. 2. Механизм действия изатуксимаба [33] Fig. 2. Isatuximab mechanism of action [33]
В исследовании in vitro показано, что изатуксимаб благодаря Fc-независимой активности обеспечивает прямую индукцию апоптоза за счет каспазозависи-мого и опосредованного лизосомами путей. Поскольку CD38 играет ключевую роль в образовании аденози-на, который определяется у больных ММ и приводит к усилению иммуносупрессивного влияния микроокружения опухоли, ингибирование ферментативной активности CD38 может ослабить это воздействие [34].
По данным L. Moreno и соавт., изатуксимаб индуцирует интернализацию CD38, но не его значительное высвобождение с поверхности клеток ММ [35].
Кроме того, изатуксимаб продемонстрировал им-муномодулирующие эффекты, которые могут косвенно способствовать контролю роста опухолевых клеток: лизис путем прямой активации NK-клеток или CD8+-клеток, подавление CD38+-регуляторных Т-клеток.
В исследованиях in vitro при блокаде пути PD-1/ PD-L1 наблюдалось усиление антителозависимой цитотоксичности, опосредованной изатуксимабом [31, 33, 36], а применение этого МКА в комбинации с по-малидомидом приводило к активации как прямой, так и опосредованной эффекторными клетками цитоток-сичности изатуксимаба, в результате чего осуществлялся лизис CD38+-опухолевых клеток [37].
Фармакокинетика
Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармако-кинетику с мишень-опосредованным распределением за счет связывания с рецептором CD38. После внутривенного введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг массы тела каждую неделю в течение 4 нед, а затем каждые 2 нед медиана времени достижения равновесного состояния составляет 18 нед с кумуляцией в 3,1 раза. Изатуксимаб выводится 2 параллельными путями: нелинейным путем, преобладающим при низких концентрациях, и неспецифическим линейным, наблюдаемым при более высоких концентрациях. Конечный
период полувыведения изатуксимаба составляет 28 дней. На основании популяционного фармакокинетическо-го анализа возраст, пол, раса, а также наличие почечной или печеночной недостаточности не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба и не требуют коррекции дозы. С учетом того что клиренс изатуксимаба в равновесном состоянии увеличивается с повышением массы тела, необходимо осуществлять расчет дозы лекарственного препарата в зависимости от массы тела [38].
Терапия изатуксимабом в монорежиме
Эффективность и безопасность изатуксимаба в монорежиме по сравнению с применением в комбинации с дексаметазоном в лечении больных р/р ММ оценены в исследовании II фазы, представленном M. Dimopou-los и соавт. В анализ были включены 165 пациентов, получившие не менее 2 линий лекарственной терапии. Рефрактерность к иммуномодулирующим агентам (ле-налидомиду и помалидомиду) в группе пациентов, получавших изатуксимаб, была отмечена в 85,3 % случаев, во 2-й группе — в 90,9 %. Рефрактерность к ингибиторам протеасом (бортезомибу, карфилзомибу) — в 80,7 и 83,6 % наблюдений соответственно. У 69,7 % пациентов 1-й группы и у 76,4 % пациентов 2-й группы зафиксирована двойная рефрактерность. В исследование также были включены пациенты с высоким цитогене-тическим риском и почечной недостаточностью.
В группе пациентов, получавших изатуксимаб в монорежиме, основной ответ (частичная ремиссия (ЧР) и очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР)) был достигнут в 23,9 % наблюдений по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию препаратов, — в 43,6 % (р = 0,008). Медиана ВБП в анализируемых группах составила 4,9 и 10,2 мес, ОВ — 18,9 и 17,3 мес соответственно. Среди наблюдаемых нежелательных явлений инфекционные осложнения III— IV степеней в обеих группах отмечались с одинаковой частотой — 22,0 и 21,8 % соответственно [39].
со cv
сч
4
со cv
сч
4
ев
со cv
сч
4
Терапия изатуксимабом в комбинации с другими противоопухолевыми агентами
В рандомизированное исследование ICARIA-ММ были включены 307 пациентов с р/р ММ, получившие не менее 2 линий лекарственной терапии, включившей ингибиторы протеасомы и леналидомид. Больные были распределены на 2 группы, в одной из которых проводилась терапия помалидомидом и дексаметазоном (Pd), в другой к лечению был добавлен изатуксимаб (Ь^) [40, 41] (рис. 3).
Рефрактерность к леналидомиду наблюдалась у 91,5 % (группа Pd) и 93,5 % (группа IsaPd) пациентов, а двойная рефрактерность (к леналидомиду и ингибиторам протеасом) — у 71,9 и 73,4 % соответственно.
Несмотря на количество линий предшествующего лечения, в группе IsaPd наблюдалось значимое увеличение ВБП по сравнению с группой Pd. Так, у больных, получивших 2—3 линии терапии, ВБП в группе Pd составила 7,8 мес, а в группе IsaPd — 12,3 мес (р = 0,0084). ВБП у больных, которым было проведено более 3 линий лекарственного лечения, составила 4,3 и 9,4 мес соответственно (р = 0,0375).
Преимущество наблюдалось и в достижении ЧОО, которая в группе IsaPd была значимо выше независимо от статуса рефрактерности, а в подгруппе с двойной реф-рактерностью составила 58,6 %. При этом ОХЧР и более глубокий ответ наблюдались в 29,7 % наблюдений.
Согласно последним данным, при медиане наблюдения 35,3 мес ВБП в группе IsaPd увеличилась на 5,2 мес по сравнению с группой Pd (р <0,001), а риск
прогрессирования или смерти снизился на 40 % [42] (рис. 4).
Наряду с этим отмечено значимое увеличение частоты и глубины ответа. ЧОО в группе Pd составила 33,3 %, а в группе IsaPd — 63 %, при этом ОХЧР и более глубокий ответ наблюдались в 10,5 и 38,3 % случаев соответственно. МОБ-отрицательный статус в группе пациентов, получавших изатуксимаб, был достигнут в 5,2 % наблюдений в отличие от группы Pd, в которой у всех больных сохранялся МОБ-положительный статус [41-43] (рис. 5).
Наряду с терапией в режиме IsaPd в клинической практике используется комбинация изатуксимаба с карфилзомибом и дексаметазоном (ЬаИ). Режим ЬаИ применяется после 1 линии терапии и одобрен на основании результатов рандомизированного исследования 1КЕМА III фазы [44, 45] (рис. 6).
Согласно данным обновленного анализа при медиане наблюдения 44 мес медиана ВБП в группе пациентов, получавших ЬаИ, была выше по сравнению с больными, которым изатуксимаб не вводился, — 35,7 и 19,2 % соответственно (рис. 7). При этом оказалось, что преимущество в достижении ВБП при добавлении изатуксимаба отмечалось во всех подгруппах пациентов, в том числе с неблагоприятным прогнозом (больные с высоким цитогенетическим риском, рефрактерные к леналидомиду, а также пациенты пожилого возраста и с нарушением функции почек. Кроме того, показано, что при применении программы ЬаИ интервал времени до начала следующей линии терапии
1:1
Pd (n = 153)
Ключевые критерии включения: / Key inclusion criteria:
V возраст >18 лет / age >18 years
V р/р ММ / r/rMM
V >2 линий предыдущей терапии / >2 previous therapy lines
»
)
До прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности, отзыва согласия / Until disease progression, intolerable toxicity, withdrawal of consent
1-я конечная точка: выживаемость
без прогрессирования / Endpoint 1: progression-free survival 2-е конечные точки: частота общего ответа, общая выживаемость, время до прогрессирования, выживаемость без прогрессирования при высоком цитогенетическом риске, длительность ответа,
безопасность / 2nd endpoints: overall response rate, overall survival, time to progression, progression-free survival at high cytogenetic risk, duration of response, safety
Ключевой критерий исключения: предшествующая терапия помалидомидом / Key exclusion criterion: previous pomalidomide therapy
Изатуксимаб в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15, 22 (дни 1 и 15 в последующих курсах) / Isatuximab 10 mg/kg on days 1,8, 15,22 (days 1 and 15 in subsequent courses) £ Помалидомид в дозе 4 мг в дни 1-21 /
Pomalidomide 4 mg on days 1-21 1 Дексаметазон в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15, 22 / Dexamethasone 40 mg on days 1,8, 15,22
28-дневные циклы / 28 day cycles
Помалидомид в дозе 4 мг в дни 1-21 / Pomalidomide 4 mg on days 1-21 Дексаметазон в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15, 22 / Dexamethasone 40 mg on days 1,8, 15,22
28-дневные циклы / 28 day cycles
Рис. 3. Рандомизированное открытое исследование III фазы ICARIA-MM по изучению комбинации IsaPd (изатуксимаб, помалидомид, дексаметазон) против Pd (помалидомид, дексаметазон) у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой (р/р ММ) [40] Fig. 3. Randomized, open-label, phase III ICARIA-MM trial studying the combination of IsaPd (isatuximab, pomalidomide, dexamethasone) versus Pd (pomalidomide, dexamethasone) in patients with refractory/relapsed multiple myeloma (r/r MM) [40]
£
100
80
60
40
20
0
IsaPd: медиана ВБП 11,1 мес (95 % ДИ 7,8-13,8) / IsaPd: median PFS 11.1 months (95 % CI 7.8-13.8)
Pd: медиана ВБП 5,9 мес (95 % ДИ 4,5-7,9) / Pd: median PFS
5.9 months (95 % CI 4.5-7.9) ОР 0,599 (95 % ДИ 0,46-0,78); р <0,001 / HR 0.599 (95 % CI 0.46-0.78); р <0.001
0
6
30
IsaPd Pd
12 18 24
Время, мес / Time, months
Число пациентов в группе риска / Number of patients at risk 154 94 65 50 39 32
153 65 38 26 22 17
36
CO
cv
cv
ев
IsaPd привел к увеличению медианы ВБП на 5,2 мес по сравнению с Pd, снизил риск прогрессирования или смерти на 40 % / _IsaPd resulted in a 5.2-month increase in median PFS compared with Pd and reduced the risk of progression or death by 40 %_
CO
cv
cv
Рис. 4. Исследование ICARIA-ММ. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группах IsaPd (изатуксимаб, помалидомид, дексаметазон) и Pd (помалидомид, дексаметазон) при медиане наблюдения 35,3 мес [42]. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков Fig. 4. ICARIA-ММ trial. Progression-free survival (PFS) in the IsaPd (isatuximab, pomalidomide, dexamethasone) and Pd (pomalidomide, dexamethasone) groups at a median follow-up of 35.3 months [42]. CI — confidence interval; HR — hazard ratio
Частичная ремиссия / Partial remission
Очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР) / Very good partial remission (VGPR) Полная ремиссия (ПР) / Complete remission (CR) Строгая полная ремиссия / Strong complete remission
70
60
го о
I— Ci.
Ф to
50
40
S Q.
Ю
^ "O
E ^ s §
2 *
30
20
§ 10
>ОХЧР 38,3 / >VGPR 38.3
>ОХЧР 10,5 / >VGPR 10.5
Медиана времени до появления 1-го ответа: IsaPd - 35 дней; Pd - 58 дней / Median time until the first response appears: IsaPd - 35 days; Pd - 58 days
Истинная частота ПР на фоне терапии IsaPd, вероятно, недооценена вследствие влияния изатуксимаба на измерение М-протеина / The true CR incidence with IsaPd therapy is likely underestimated due to isatuximab effect on M protein measurements
Отрицательный статус по минимальной остаточной болезни уровня 10-5 (1ТТ-популяция): 5,2 % в группе IsaPd против 0 % в группе Pd / Negative minimal residual disease status, level 10-5 (ITT population): 5.2 % in the IsaPd group vs. 0 % in the Pd group
IsaPd (n = 154)
Pd (n = 153)
0
Добавление изатуксимаба в комбинацию Pd привело к значимому увеличению частоты и глубины ответов / The addition of isatuximab to the Pd combination resulted in a significant increase in the frequency and depth of responses
Рис. 5. Исследование ICARIA-ММ. Частота и глубина ответа в группах IsaPd (изатуксимаб, помалидомид, дексаметазон) и Pd (помалидомид, дексаметазон) при медиане наблюдения 35,3мес [42]
Fig. 5. ICARIA-ММ trial. Frequency and depth of response in the IsaPd (isatuximab, pomalidomide, dexamethasone) and Pd (pomalidomide, dexamethasone) groups with a median follow-up of 35.3 months [42]
был больше, чем в группе И, — 44,9 и 25 мес соответственно. При сопоставимой ЧОО более глубокий ответ (полная ремиссия и строгая полная ремиссия) наблюдался чаще в группе ЬаИ по сравнению с группой И — в 44,1 и 28,5 % случаев соответственно. У пациентов, получавших изатуксимаб, МОБ-отрицательный статус был зафиксирован в 33,5 % случаев, в том числе в подгруппах с неблагоприятным прогнозом, по сравнению с группой И — в 15,4 % наблюдений. При оценке МОБ-статуса и сопоставлении с противоопухолевым
ответом было отмечено, что частота полной ремиссии у пациентов с МОБ-отрицательным статусом была диагностирована чаще в группе IsaKd по сравнению с группой Kd — в 26,3 и 12,2 % случаев соответственно (рис. 8).
Помимо исследований III фазы, на основании результатов которых изатуксимаб в составе триплетов был рекомендован к применению в клинической практике, в настоящее время оцениваются его эффективность
со cv
cv
4
CS
Стратификация риска: / Risk stratification: 1 линия терапии против >1 линии терапии R-ISS: I или II против III / 1 line of therapy vs. >1 line of therapy R-ISS: I or II vs. III
* * w
3:2
Kd (n = 123)
»
Терапия до прогрессии или неприемлемой токсичности / Therapy until progression or unacceptable toxicity
CO
cv
cv
4
Цикл 1 / Cycle 1
28-дневный цикл / 28 day cycle
Изатуксимаб 10 мг/кг / Isatuximab 10 mg/kg Карфилзомиб* 56 мг/м2 / Carfilzomib* 56 mg/m2
Дексаметазон 20 мг / Dexamethasone 20 mg
Неделя 1 / Неделя 2 / Неделя 3 / Неделя 4 / Week 1 Week 2 Week 3 Week 4
День 1 / Day 1
Дни 1, 2 / Days 1,2
Дни 1, 2 / Days 1,2
День 8/ Day 8
Дни 8, 9 / Days 8,9
Дни 8, 9 / Days 8,9
День 15 / Day 15
Дни 15, 16 / Days 15, 16
Дни 15, 16 / Days 15, 16
День 22 / Day 22
Дни 22, 23 / Days 22,23
Последующие циклы / Subsequent cycles
28-дневный цикл / 28 day cycle
Изатуксимаб 10 мг/кг / Isatuximab 10 mg/kg Карфилзомиб* 56 мг/м2 / Carfilzomib* 56 mg/m2
Дексаметазон 20 мг / Dexamethasone 20 mg
Неделя 1 / Неделя 2 / Неделя 3 / Неделя 4 / Week 1 Week 2 Week 3 Week 4
День 1 / Day 1
Дни 1, 2 / Days 1, 2
Дни 1, 2 / Days 1, 2
Дни 8, 9 / Days 8, 9
Дни 8, 9 / Days 8, 9
День 15 / Day 15
Дни 15, 16 / Days 15, 16
Дни 15, 16 / Days 15, 16
Дни 22, 23 / Days 22,23
*Доза 20 мг/м2 в дни 1-2 цикла 1 / *Dose 20 mg/m2 on days 1-2 of cycle 1
Рис. 6. Рандомизированное открытое исследование IIIфазы IKEMA по изучению комбинации IsaKd (изатуксимаб, карфилзомиб, дексаметазон) против Kd (карфилзомиб, дексаметазон) у пациентов с рефрактерной/рецидивирующей множественной миеломой (р/р ММ) [44]. R-ISS — пересмотренная Международная система стадирования
Fig. 6. Randomized, open-label, phase IIIIKEMA trial studying the combination of IsaKd (isatuximab, carfilzomib, dexamethasone) versus Kd (carfilzomib, dexamethasone) in patients with refractory/relapsed multiple myeloma (r/r MM) [44]. R-ISS — Revised International Staging System
tc
Q.
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
ОР 0,58 (95 % ДИ 0,42-0,79)/HR 0.58 (95 % CI 0.42-0.79)
IsaKd Pd
IsaKd: медиана ВБП 35,7 мес (95 % ДИ 25,8-44,0) / IsaKd: median PFS 35.7 months (95 % CI 25.8-44.0)
Kd: медиана ВБП 19,2 мес
(95 % ДИ 15,8-25,0) / Kd: median PFS 19.2 months (95 % C115.8-25.0)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 Время, мес / Time, months
Число пациентов в группе риска/Number of patients at risk 179 164 151 136 127 114 108 95 88 81 75 72 64 62 50 18 1 123 108 99 85 73 63 53 43 39 32 29 23 21 16 10 3 2
Рис. 7. Исследование IKEMA. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группах IsaKd (изатуксимаб, карфилзомиб, дексаметазон) и Kd (карфилзомиб, дексаметазон) при медиане наблюдения 44 мес (n=302) [44]. ДИ — доверительный интервал; ОР — отношение рисков Fig. 7. IKEMA trial. Progression-free survival (PFS) in the IsaKd (isatuximab, carfilzomib, dexamethasone) and Kd (carfilzomib, dexamethasone) groups with a median follow-up of 44 months (n=302) [44]. CI — confidence interval; HR — hazard ratio
и переносимость в комбинации с другими противоопухолевыми агентами.
Известно, что опухолевые плазматические клетки экспрессируют PD-L1, а Т-клетки у пациентов с ММ — PD-1. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 индуцирует активность фосфатаз, которые подавляют сигналы, исходящие от Т-клеточного рецептора. Поэтому повышенная регуляция PD-1 и его связь с лигандами могут значительно
подавлять функцию Т-клеток, играя большую роль как в начальной (индуктивной), так и эффекторной (продуктивной) фазах иммунного ответа [46].
Благодаря тому, что in vitro было обнаружено усиление антителозависимой цитотоксичности изатукси-маба при блокаде пути PD-1/PD-L1, дальнейшие исследования, направленные на оценку эффективности комбинации изатуксимаба и ингибиторов иммунных
IsaKd Kd
Общий ответ / Очень хорошая Overall response частичная rate ремиссия / Very good partial remission
Строгая полная ремиссия/полная ремиссия / Strong complete remission/ complete remission
40
30
20
10
0
IsaKd Kd
МОБ-отрицательный статус / MRD-negative
ОШ IsaKd против Kd 2,09 (95 % ДИ 1,26-3,48) / OR IsaKd vs. Kd 2.09 (95 % C11.26-3.48)
МОБ-отрицательный статус и полная ремиссия / MRD-negative and complete remission
ОШ IsaKd против Kd 2,78 (95 % ОШ IsaKd против Kd 2,57 (95 % ДИ 1,55-4,99) / OR IsaKd vs. Kd ДИ 1,35-4,88) / OR IsaKd vs. Kd 2.78 (95 % C11.55-4.99) 2.57 (95 % C11.35-4.88)
Рис. 8. Исследование IKEMA. Частота и глубина ответа в группах IsaKd (изатуксимаб, карфилзомиб, дексаметазон) и Kd (карфилзомиб, дексаметазон) при медиане наблюдения 44 мес [44]. МОБ — минимальная остаточная болезнь; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал
Fig. 8. IKEMA trial. Frequency and depth of response in the IsaKd (isatuximab, carfilzomib, dexamethasone) and Kd (carfilzomib, dexamethasone) groups at a median follow-up of 44 months [44]. MRD — minimal residual disease; OR — odds ratio; CI — confidence interval
CÏ
cv
cv
es
со cv
cv
контрольных точек (анти-PD-l), представляются целесообразными.
В частности, A. Lesokhin и соавт. опубликовали предварительные результаты рандомизированного открытого мультицентрового исследования I/II фазы по применению изатуксимаба в комбинации с анти-PD-1 -антителом цемиплимабом у пациентов с р/р ММ. В анализ были включены 106 пациентов с р/р ММ (в 25,5 % случаев высокого цитогенетического риска). В 63,2 % наблюдений отмечалась двойная рефрактер-ность, а 26,4 % больных ранее вводился даратумумаб.
Пациенты были распределены на 3 группы, в одной из которых получали лечение изатуксимабом в монорежиме, в других — комбинацию изатуксимаба с цемиплимабом, вводимым каждые 2 или 4 нед. Статистически значимых различий в достижении ЧОО получено не было, однако наблюдалось численное преимущество в группах пациентов, получавших це-миплимаб. При медиане наблюдения 9,99 мес увеличения ОВ или ВБП не наблюдалось [47].
T.G. Martin и соавт. опубликовали результаты исследования Ib фазы по эффективности и переносимости комбинации изатуксимаба и карфилзомиба у 33 пациентов с р/р ММ, у большинства из которых отмечалась резистентность к ингибиторам протеасомы и иммуно-модуляторам, в меньшем числе наблюдений — к кар-филзомибу. ЧОО составила 70 %, при этом строгая полная ремиссия и полная ремиссия была диагностирована у 4 больных, ОХЧР — у 8, а ЧР — у 11. Медиана ВБП составила 10,1 мес, а вероятность достижения 2-летней ОВ — 76 %. Из наиболее частых нежелательных явлений наблюдалась гематологическая токсичность II степени и более [48].
В настоящее время проводятся и другие исследования, направленные на оценку эффективности и профиля безопасности изатуксимаба, в частности анализируются его подкожная форма, комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, а также с другими агентами.
Профиль безопасности
Применение изатуксимаба в комбинации с по-малидомидом и дексаметазоном (в исследовании 1САЯ1А-ММ) характеризовалось управляемым профилем безопасности. При медиане наблюдения 35,3 мес среди нежелательных явлений наиболее часто отмечались инфузионные реакции, возникшие преимущественно во время первого введения изатукси-маба и имевшие обратимый характер, а также респираторные инфекции. Инфекции верхних отделов дыхательных путей чаще выявлялись в группе IsaPd (в 34,2 % случаев) по сравнению с группой Pd (19,5 %), однако частота эпизодов Ш—1У степеней была небольшой и составила 3,3 %. Наиболее часто регистрируемой инфекцией Ш—1У степеней была пневмония, частота выявления которой в группе IsaPd составила 24,3 %, в группе Pd - 21,5 %.
Гематологическая токсичность была отмечена в обеих группах пациентов, при этом только нейтро-пения IV степени выявлялась чаще при применении изатуксимаба [42, 49].
При оценке негематологической токсичности в исследовании 1КЕМА наряду с развитием инфузионных реакций, отмеченных в группе ЬаИ в 45,8 % наблюдений, среди нежелательных явлений наиболее часто в обеих группах пациентов выявлялись диарея (39,5 %
со cv
cv
4
ев
со cv
ev
4
в группе ЬаИ против 32 % в группе И), артериальная гипертензия (37,9 % против 35,2 %), инфекции верхних отделов дыхательных путей (37,3 % против 27 %). Все зафиксированные в процессе терапии эпизоды нежелательных явлений были преимущественно 1—11 степеней. В 37,9 % случаев в группе ЬаИ и в 35,2 % случаев в группе И наблюдались эпизоды артериальной гипертензии Ш—ГУ степеней.
Среди эпизодов гематологической токсичности Ш—ГУ степеней тяжести только нейтропения была отмечена чаще в группе ЬаИ по сравнению с группой И (20,4 и 7,4 % соответственно). Анемия III степени и тромбоцитопения Ш—РУ степеней были диагностированы с одинаковой частотой в обеих группах (24,3 % против 21,3 % и 30 % против 23,8 % соответственно). Эпизодов анемии IV степени не зафиксировано.
Дозы и режимы применения
Изатуксимаб вводят путем внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг массы тела в комбинации с помалидо-мидом и дексаметазоном (режим IsaPd) или в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (режим ЬаИ) после предварительной премедикации в целях уменьшения риска развития нежелательных инфузи-онных реакций. В 1-м цикле терапии лекарственное средство вводят 1 раз в 7 дней в течение 4 нед, со 2-го цикла — 1 раз в 2 нед. Лечение проводится до прогрес-сирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Коррекция дозы изатуксимаба не рекомендуется, однако возможна при развитии инфузион-ных реакций. От введения препарата следует воздержаться в случае развития нейтропении IV степени. На основании результатов популяционного фармакоки-нетического анализа у пациентов пожилого возраста, а также с наличием почечной недостаточности любой степени и печеночной легкой степени коррекции дозы не требуется. Данные по применению изатуксимаба в случае развития печеночной недостаточности средней и тяжелой степеней ограниченны, однако убедительных противопоказаний к введению препарата в стандартных дозах нет.
Клинический случай
Пациент С., 50 лет, впервые обратился за консультацией гематолога в Клинический госпиталь «Лапино» в октябре 2021 г. с жалобами на болевой синдром в области грудного и поясничного отделов позвоночника, из-за которого передвигался с помощью средств дополнительной опоры. В процессе проводимого обследования в анализах крови были выявлены гиперпротеинемия (количество общего белка 120 г/л), нормохромная анемия. По данным иммунохимического исследования в сыворотке крови обнаружены секреция патологического IgG к-типа (pIgG к-типа) 71,9 г/л, увеличение количества свободных легких цепей к-типа до 178 мг/л. По данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, с 18F-фтордезоксиглюкозой
выявлены множественные очаги литической деструкции в костях и позвонках без внекостных компонентов и патологические переломы позвонков L2 и L4.
Пациенту была выполнена аспирационная и трепа-нобиопсия костного мозга. Выявлено 56,4 % плазматических клеток, основную долю которых составляли зрелые формы, встречались двухъядерные формы. Скоплений плазматических клеток не обнаружено (рис. 9). По данным иммунофенотипирования методом проточной ци-тофлуориметрии плазматические клетки оказались аберрантными по экспрессии антигенов CD19, CD56 и клональные по к-типу (рис. 10). Заключение: картина костного мозга соответствует поражению при ММ.
При цитогенетическом исследовании костного мозга методом флуоресцентной гибридизации in situ на клетках CD138+ в 18 % выявлена реаранжировка гена IGH, в 96 % — трисомии хромосом 5, 9, 15 (гипердиплоидный вариант). Транслокации t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20) не обнаружены.
Данные гистологического исследования трепанобио-птата костного мозга: фрагменты кроветворного костного мозга с очаговыми скоплениями плазмоцитоидных клеток с эозинофильными ядрышками и слабовыраженным ядерным полиморфизмом. Заключение: гистологическая картина с учетом клинико-рентгенологических и лабораторных данных соответствует ММ (рис. 11).
Таким образом, на основании результатов проведенного комплексного обследования был установлен диагноз: ММ с распространенным остеодеструктивным процессом, патологическими переломами позвонков L2, L4, секрецией pIgG к-типа, следовой протеинурией Бенс-Джонса к-типа, IIIA стадия по Dueri—Salmon, Iстадия по R-ISS (пересмотренная Международная система стадиро-вания).
Рис. 9. Цитологическое исследование аспирата костного мозга. Множественная миелома. Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками (окраска по Романовскому—Гимзе, х 1000) Fig. 9. Cytological examination of bone marrow aspirate. Multiple myeloma. Infiltration of bone marrow by plasma cells (Romanovsky—Giemsa stain, х1000)
Рис. 10. Костный мозг, аспират. Иммунофенотипирование плазматических клеток методом проточной цитофлуориметрии. Гейт плазматических клеток CD38++SSC+ (выделены красным цветом): а — по оси абсцисс — экспрессия антигена CD38 на плазмоцитах, по оси ординат — показатели бокового светорассеяния SSC; б — по оси абсцисс — экспрессия антигена CD19 на плазмоцитах, по оси ординат — показатели бокового светорассеяния SSC; в — по оси абсцисс — экспрессия антигена CD56 на плазмоцитах, по оси ординат — показатели бокового светорассеяния SSC; г — по оси абсцисс — экспрессия cyIg к-типа на плазмоцитах, по оси ординат — экспрессия cyIg Х-типа
Fig. 10. Bone marrow, aspirate. Immunophenotyping of plasma cells by flow cytometry. Gate of CD38++SSC+ plasma cells (highlighted in red): a — on the abscissa axis — CD38 expression on plasma cells, on the ordinate axis — side light scatter (SSC) parameters; б - on the abscissa axis — CD19 expression on plasma cells, on the ordinate axis — side light scatter (SSC) parameters; в - on the abscissa axis — CD56 expression on plasma cells, on the ordinate axis — side light scatter (SSC) parameters; г - on the abscissa axis — cyIg к-type expression on plasma cells, on the ordinate axis — cyIg Х-type expression
Рис. 11. Гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (окраска гематоксилином и эозином): а — скопления многочисленных плазмоцитоидных клеток (х 100); б — в опухолевых плазмоцитах умеренный ядерный полиморфизм, крупные эозинофильные ядрышки, умеренно развитая цитоплазма (х 630)
Fig. 11. Histological examination of bone marrow trepanobiopsy (hematoxylin and eosin staining): a — accumulations of numerous plasmacytoid cells (х 100); б — in tumor plasmacytes there is moderate nuclear polymorphism, large eosinophilic nucleoli, moderately developed cytoplasm (х 630)
со cv
cv
4
CS
со cv
cv
4
Поскольку пациент в силу возраста и отсутствия значимых сопутствующих заболеваний рассматривался нами как кандидат для последующей высокодозной химиотерапии и ауто-ТГСК, в целях индукции ему было проведено 3 цикла противоопухолевого лекарственного лечения в режиме VCD (бортезомиб, циклофосфан, дек-саметазон). На фоне терапии отмечено уменьшение болевого синдрома в костях наряду с сохраняющейся гипер-протеинемией и незначительным уменьшением секреции pIgG к-типа (менее чем на 50 %). С учетом недостаточного противоопухолевого эффекта, отказа больного от предполагаемого выполнения высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК, а также неблагоприятной эпидемиологической обстановки, связанной с новой корона-вирусной инфекцией COVID-19, была рекомендована терапия иксазомибом, леналидомидом, дексаметазоном (IxaRd). После 3 циклов в данном режиме отмечена дальнейшая положительная динамика, однако при обследовании после 6 циклов более глубокий противоопухолевый ответ достигнут не был. Зафиксированы стабилизация заболевания и возобновление болевого синдрома в костях, в связи с чем проведена смена программы лечения на МКА элотузумаб в комбинации с леналидомидом и дексамета-зоном (EloRd). После 2 циклов в этом режиме сохранялась стабилизация заболевания, усилился болевой синдром и вместе с тем было отмечено дальнейшее увеличение секреции свободных легких цепей к-типа, что повышало риск прогрессирования.
Согласно клиническим рекомендациям, после 2 линий предшествующей терапии, при рефрактерности к лена-лидомиду и ингибиторам протеасом используется режим IsaPd. С апреля 2023 г. пациенту была начата терапия по данной программе: изатуксимаб 10мг/кг внутривенно в дни 1, 8, 15, 22 (со 2-го цикла: дни 1 и 15); помали-домид 4мг внутрь в дни 1—21; дексаметазон 40мг в дни 1, 8, 15, 22. Цикл 28 дней. После 8 введений изатуксима-ба оценен противоопухолевый эффект. Зафиксированы уменьшение плазмоклеточной инфильтрации костного мозга до 3,8 % с сохранением МОБ-положительного статуса, а также снижение секреции pIgG к-типа более чем на 50 %. Диагностирована ЧР. Больной отметил полное купирование болевого синдрома в костях. Из нежелательных явлений, наблюдаемых в процессе терапии, было зафиксировано 3 эпизода инфекций верхних дыхательных путей и 1 эпизод нейтропении III степени, которые не повлияли на увеличение межкурсовых интервалов и не привели к редукции доз вводимых противоопухолевых агентов.
Пациент отмечает удовлетворительную переносимость лечения, которое в настоящее время продолжается в прежних рекомендованных дозах, без возобновления болевого синдрома.
Обсуждение
Результаты проведенных рандомизированных исследований убедительно продемонстрировали высокую эффективность изатуксимаба в лечении пациентов
с р/р ММ, в том числе в подгруппах с неблагоприятным прогнозом, двойной рефрактерностью и высоким цитогенетическим риском. Показано, что использование изатуксимаба в составе триплетов значимо увеличивает глубину противоопухолевого ответа, частоту достижения МОБ-отрицательного статуса, выживаемость, особенно при применении на более ранних этапах.
Высокая прогностическая ценность МОБ-отрица-тельного статуса в качестве маркера выживаемости у пациентов с впервые диагностированной ММ, по данным ряда проведенных исследований, не вызывает сомнения. Результаты оценки влияния МОБ-от-рицательного статуса на прогноз у пациентов с р/р ММ представлены в литературе реже. Однако, по данным крупного метаанализа, 3-летняя ВБП у пациентов с р/р ММ и МОБ-отрицательным статусом была значимо выше по сравнению с группой больных, у которых сохранялся МОБ-положительный статус (71,8 и 23,4 % соответственно;p <0,001). Преимущество наблюдалось и в достижении 3-летней ОВ, частота которой составила 86,4 % у пациентов с МОБ-отрицательным статусом и 58,1 % — с МОБ-положительным статусом (p <0,001) [50].
В представленном нами наблюдении отмечена высокая эффективность наряду с управляемым профилем безопасности изатуксимаба в комбинации с помали-домидом и дексаметазоном у пациента, получившего 3 линии противоопухолевого лекарственного лечения, включая ингибиторы протеасомы 2 классов, ленали-домид и МКА элотузумаб. После 3 циклов терапии (8 введений изатуксимаба) была зафиксирована ЧР. Несмотря на сохраняющийся МОБ-положительный статус, мы предполагаем дальнейшее углубление противоопухолевого ответа наряду с достижением МОБ-от-рицательного статуса и улучшение прогноза заболевания, что полностью согласуется с данными литературы.
Возможно, что достигнутый противоопухолевый ответ обусловлен индивидуальным подходом к ведению пациента, комплексной оценкой клинико-лабо-раторных данных и их сопоставлением с имеющимися в настоящее время возможными комбинациями лекарственных агентов, применяемых при р/р ММ. Большую роль может играть понимание молекулярной биологии ММ, механизмов действия того или иного противоопухолевого средства и особенности применения на различных этапах терапии.
Несмотря на доказанную эффективность МКА наряду с благоприятным профилем токсичности, рецидивы ММ остаются неизбежными, может наблюдаться тройная рефрактерность. В связи с этим дальнейшее развитие иммунотерапии актуально и предполагает разработку и внедрение в клиническую практику не только новых моноклональных, но и биспецифических и триспецифических антител, конъюгатов антитело — лекарственное средство, ингибиторов иммунных контрольных точек, вакцин и адоптивной клеточной иммунотерапии.
Заключение
Особенности биологии ММ, проявляющиеся в образовании опухолевых клонов в процессе терапии, приводящие к развитию рефрактерности и невозможности полного излечения, обусловливают поиск новых высокоэффективных лекарственных средств и их комбинаций
с управляемым профилем безопасности, направленных на преодоление резистентности. Такая тактика в совокупности с применением этих агентов на более ранних этапах и в сочетании с персонализированным подходом к пациентам позволяет надеяться на значительное улучшение прогноза в группе как стандартного, так и высокого риска.
CÏ
cv
сч
4
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г. и др. Множественная миелома. Клинические рекомендации. Современная онкология 2020;22(4):6—28.
DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457 Mendeleeva L.P., Votiakova O.M., Rekhtina I.G. et al. Multiple myeloma. Clinical recommendations. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2020;22(4):6-28. (In Russ.). DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457
2. Benboubker L., Dimopoulos M.A., Dispenzieri A. et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014;371(10):906-17.
DOI: 10.1056/NEJMoa1402551
3. Weisel K., Doyen C., Dimopoulos M. et al. A systematic literature review and network meta-analysis of treatments for patients with untreated multiple myeloma not eligible for stem cell transplantation. Leuk Lymphoma 2017;58(1):153—61.
DOI: 10.1080/10428194.2016.1177772
4. Attal M., Lauwers-Cances V., Hulin C. et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Engl J Med 2017;376(14):1311-20.
DOI: 10.1056/NEJMoa1611750
5. Kumar S.K., Dimopoulos M.A., Kastritis E. Natural history of relapsed myeloma, refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors: a multicenter IMWG study. Leukemia 2017;31:2443-8. DOI: 10.1038/leu.2017.138
6. Miguel J.S., Weisel K., Moreau P. et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055-66. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2
7. Moreau P., Masszi T., Grzasko N. et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;374(17):1621-34.
DOI: 10.1056/NEJMoa1516282
8. Moreau P., Mateos M.V., Berenson J.R. et al. Once weekly versus twice weekly carfilzomib dosing in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (A.R.R.O.W.): interim analysis results of a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2018;19(7):953-64. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30354-1
9. Usmani S.Z., Nahi H., Plesner T. et al. Daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma: final results from the phase 2 GEN501 and SIRIUS trials. Lancet Haematol 2020;7(6):e447-55.
DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30081-8
10. Dimopoulos M.A., Oriol A., Nahi H. et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med 2016;375(14):1319-31. DOI: 10.1056/NEJMoa1607751
11. Chari A., Suvannasankha A., Fay J.W. et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017;130(8):974-81.
DOI: 10.1182/ blood-2017-05-785246
12. Dimopoulos M., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexa-methasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2020;396(10245):186-97.
DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30734-0
13. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. Engl
J Med 2018;379(19):1811-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1805762
14. Kelly K.R., Ailawadhi S., Siegel D.S. et al. Indatuximab ravtansine plus dexamethasone with lenalidomide or pomalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: a multicentre, phase 1/2a study. Lancet Haematol 2021;8(11):e794-807.
DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00208-8
15. Orlowski R.Z., Gercheva L., Williams C. et al. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study of siltuximab (anti-IL-6 mAb) and bortezomib versus bortezomib alone
in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Am J Hematol 2015;90(1):42-9. DOI: 10.1002/ajh.23868
16. Chatziravdeli V., Katsaras G.N., Katsaras D. et al. A systematic review and meta-analysis of interventional studies
of bisphosphonates and denosumab in multiple myeloma and future perspectives. J Musculoskelet Neuronal Interact 2022;22(4):596—621.
17. Raje N.S., Moreau P., Terpos E. et al. Phase 2 study of tabalumab, a human anti-B-cell activatingfactor antibody, with bortezomib and dexamethasone inpatients with previously treated multiple myeloma. Br J Haematol 2017;176(5):783-95.
DOI: 10.1111/bjh.14483
18. Badros A., Hyjek E., Ma N. et al. Pembrolizumab, pomalidomide, and low-dose dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2017;130:1189-97.
DOI: 10.1182/blood-2017-03-775122
19. Lesokhin A.M., Ansell S.M., Armand P. et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractory hematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol 2016;34:2698-704.
DOI: 10.1200/JCO.2015.65.9789
20. Varga C., Laubach J.P., Anderson K.C., Richardson P.G. Investigational agents in immunotherapy: a new horizon for the treatment of multiple myeloma. Br J Haematol 2018;181(4):433-46. DOI: 10.1111/bjh.15116
21. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for relapsed/refractory multiple myeloma: final overall survival analysis from the randomized phase II ELOQUENT-3 Trial. J Clin Oncol 2023;41(3):568-78.
DOI: 10.1200/JCO.21.02815
22. Usmani S.Z., Quach H., Mateos M.V. et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(1):65-76. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00579-9
23. Landgren O., Weisel K., Rosinol L. et al. Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) negativity in patients with relapsed
or refractory multiple myeloma treated in the CANDOR study. Presented 06.12.2020 on 62th ASH Virtual Congress, 2020. Abstract: 2282. Available at: https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/ Paper141291.html (access date 09.03.2021).
24. Shen F., Shen W. Isatuximab in the treatment of multiple myeloma: a review and comparison with daratumumab. Technol Cancer Res Treat 2022;21:15330338221106563.
DOI: 10.1177/15330338221106563
25. De Flora A., Zocchi E., Guida L. et al. Autocrine and paracrine calcium signaling by the CD38/NAD+/cyclic ADP-ribose system.
со cv
cv
4
со cv
cv
4
CS
со cv
cv
4
Ann N Y Acad Sci 2004;1028:176-91. DOI: 10.1196/annals.1322.021
26. Guse A.H. Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR). Curr Mol Med 2004;4(3):239-48. DOI: 10.2174/1566524043360771
27. Салмина А.Б., Инжутова А.И., Моргун А.В. и др. НАД+-кон-вертирующие ферменты в клетках нейрональной и глиальной природы: CD38 как новая молекула-мишень для нейропротек-ции. Актуальные вопросы неврологии. Вестник РАМН 2012;(10):29-37.
Salmina A.B., Inzhutova A.I., Morgun A.V. et al. NAD+-converting enzymes in neuronal and glial cells: CD38 as a new target molecule for neuroprotection. Current issues in neurology. Vestnik RAMN = Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences 2012;(10): 29-37. (In Russ.).
28. Morandi F., Airoldi I., Marimpietri D. et al. CD38, a receptor with multifunctional activities: from modulatory functions on regulatory cell subsets and extracellular vesicles, to a target for therapeutic strategies. Cells 2019;8(12):1527. DOI: 10.3390/cells8121527
29. Van de Donk N.W.C.J., Richardson P.G., Malavasi F. CD38 antibodies in multiple myeloma: back to the future. Blood 2018;131(1):13-29. DOI: 10.1182/blood-2017-06-740944
30. Lee H.T., Kim Y., Park U.B. et al. Crystal structure of CD38
in complex with daratumumab, a first-in-class anti-CD38 antibody drug for treating multiple myeloma. Biochem Biophys Res Commun 2021;536:26-31. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.048
31. Martin T.G., Corzo K., Chiron M. et al. Therapeutic opportunities with pharmacological inhibition of CD38 with isatuximab. Cells 2019;8(12):1522. DOI: 10.3390/cells8121522
32. Deckert J., Wetzel M.C., Bartle L.M. et al. SAR650984, a novel humanized CD38-targeting antibody, demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2014;20:4574-83. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0695
33. Zhu C., Song Z., Wang A. et al. Isatuximab acts through Fc-dependent, independent, and direct pathways to kill multiple myeloma cell. Front Immunol 2020;11:1771.
DOI: 10.3389/fimmu.2020.01771
34. Cai T., Wetzel M.C., Nicolazzi C. et al. Preclinical characterization of SAR650984, a humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma. In Proceedings of the 14th International Myeloma Workshop (IMW), Kyoto, Japan, 3-7 April 2013. P. 288.
35. Moreno L., Perez C., Zabaleta A. et al. The mechanism of action of the anti-CD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma. Clin Cancer Res 2019;25(10):3176-87.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1597
36. Gozzetti A., Ciofini S., Simoncelli M. et al. Anti CD38 monoclonal antibodies for multiple myeloma treatment. Hum
Vaccin Immunother 2022;18(5):2052658. DOI: 10.1080/21645515.2022.2052658
37. Jiang H., Acharya C., An G. et al. SAR650984 directly induces multiple myeloma cell death via lysosomal-associated and apoptotic pathways, which is further enhanced by pomalidomide. Leukemia 2016;30(2):399-408. DOI: 10.1038/leu.2015.240
38. Sanofi-Aventis. SARCLISA (isatuximab): EU summary
of product characteristics. 2021. https://www.ema.europa.eu (accessed 22 Apr 2021).
39. Dimopoulos M., Bringhen S., Anttila P. et al. Isatuximab
as monotherapy and combined with dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2021;137(9):1154—65. DOI: 10.1182/blood.2020008209
40. Richardson P.G., Attal M., Campana F. et al. Isatuximab plus pomalidomide/dexamethasone versus pomalidomide/dexa-methasone in relapsed/refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design. Future Oncol 2018;14(11):1035-47.
DOI: 10.2217/fon-2017-0616
41. Attal M., Richardson P.G., Rajkumar S.V. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed
and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; 394(10214):2096-107. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32556-5
42. Richardson P.G., Perrot A., San-Miguel J. et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): follow-up analysis of a randomized, phase 3 study. Lancet Oncol 2022;23(3):416-27. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00019-5
43. Hulin C., Richardson P.G., Attal M. et al. Depth of response and response kinetics in the ICARIA-MM study of isatuximab with pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2019;134(Suppl 1):3185.
DOI: 10.1182/blood-2019-12984
44. Moreau P., Dimopoulos M.A., Mikhael J. et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomized
phase 3 trial. Lancet 2021;397(10292):2361-71. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00592-4
45. Martin T., Dimopoulos M.A., Mikhael J. et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: updated results from IKEMA, a randomized phase 3 study. Blood Cancer J 2023;13(1):72.
DOI: 10.1038/s41408-023-00797-8
46. Hallett W.H., Jing W., Drobyski W.R., Johnson B.D. Immunosuppressive effects of multiple myeloma are overcome by PD-L1 blockade. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(8):1133-45. DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.03.011
47. Lesokhin A., LeBlanc R., Dimopoulos M.A. et al. Isatuximab
in combination with cemiplimab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: a phase 1/2 study. Cancer Med 2023;12(9):10254-66. DOI: 10.1002/cam4.5753
48. Martin T.G., Shah N., Richter J. et al. Phase 1b trial of isatuximab, an anti-CD38 monoclonal antibody, in combination with carfilzomib as treatment of relapsed/refractory multiple myeloma. Cancer 2021;127(11):1816-26. DOI: 10.1002/cncr.33448
49. Richardson P., Perrot A., San-Miguel J.F. et al. Updates from ICARIA-MM, a phase 3 study of isatuximab (Isa) plus pomalidomide and low-dose dexamethasone (Pd) versus Pd in relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM).
J Clin Oncol 2021;39(15_suppl):8017.
50. Munshi N.C., Avet-Loiseau H., Anderson K.C. et al. A large metaanalysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv 2020;4(23):5988-99. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002827
4
Вклад авторов "
Ю.Е. Рябухина: выполнение диагностических процедур, анализ и интерпретация данных, анализ публикаций по теме статьи, написание _j
текста статьи; ®
П.А. Зейналова: разработка дизайна исследования, научное редактирование статьи, научное консультирование;
Ф.М. Аббасбейли, О.Л. Тимофеева: выполнение диагностических процедур, анализ полученных данных, наблюдение пациента;
Т.Т. Валиев: анализ публикаций по теме статьи, научное консультирование;
Н.А. Купрышина, А.Г. Жуков: диагностика, экспертная оценка данных, научное консультирование. Authors' contributions
Yu.E. Ryabukhina: diagnostics, data analysis and interpretation, review of publications on the article topic, article writing; Jg
P.A. Zeynalova: study design development, article scientific editing, scientific consulting; в
F.M. Abbasbeyli, O.L. Timofeeva: diagnostics, analysis of the data obtained, patient monitoring;
T.T. Valiev: review of publications on the article topic, scientific consulting;
N.A. Kupryshina, A.G. Zhukov: diagnostics, expert assessment of data, scientific consulting.
ORCID авторов / ORCID of authors
Ю.Е. Рябухина / Yu.E. Ryabukhina: https://orcid.org/0000-0001-8443-8816 О
П.А. Зейналова / P.A. Zeynalova: https://orcid.org/0000-0003-1564-424X "
Ф.М. Аббасбейли / F.M. Abbasbeyli: https://orcid.org/0000-0002-2359-0547 Ja
О.Л. Тимофеева / O.L. Timofeeva: https://orcid.org/0000-0002-6229-7300 _
Т.Т. Валиев / T.T. Valiev: https://orcid.org/0000-0002-1469-2365 eo Н.А. Купрышина / N.A. Kupryshina: https://orcid.org/0000-0001-8509-0954
А.Г. Жуков / A.G. Zhukov: https://orcid.org/0000-0001-5353-8857 I
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. со
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. e
cv
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. ^ Funding. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациент подписал информированное согласие на публикацию своих данных.
Compliance with patient rights. The patient gave written informed consent to the publication of his data. _
Статья поступила: 13.10.2023. Принята к публикации: 08.11.2023. Article submitted: 13.10.2023. Accepted for publication: 08.11.2023.
