CC BY
49
ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
В ОБЛАСТИ ПРОБЛЕМ АЛКОГОЛИЗМА
Игорь Семененя,
директор Института биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор
К 50-летию Института биохимии биологически активных соединений
НАН Беларуси и 95-летию его основателя академика Ю.М.Островского
Институт биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси создан в 1970 г. в г. Гродно (первоначально - в форме Отдела регуляции обмена веществ АН БССР) благодаря усилиям мощного лидера -биохимика, профессора, а впоследствии академика НАН Беларуси, заслуженного деятеля науки БССР Юрия Михайловича Островского, и группы талантливых, целеустремленных научных и научно-педагогических работников Гродненского государственного медицинского института (ГрГМУ).
В основу научной деятельности Отдела было положено междисциплинарное изучение фундаментальных аспектов витаминологии и возможностей применения витаминов, их производных, а также антивитаминов в клинической практике с целью коррекции различных нарушений. С 1973 г. стало разрабатываться второе брен-довое направление - исследование биохимических аспектов действия алкоголя на организм и развития алкогольной зависимости, а также возможностей коррекции различных нарушений, вызванных его злоупотреблением. Активная работа в этой области привела к созданию в сентябре 1990 г. на базе Института филиала Всесоюзного научного центра медико-биологических проблем наркологии Минздрава СССР, который
в 1992 г., после распада Союза, был реорганизован в лабораторию медико-биологических проблем наркологии при кафедре биохимии ГрГМУ.
Ю.М. Островский способствовал формированию в Институте ряда научных школ: кофермент-ной витаминологии и нутрициологии члена-корреспондента А.Г. Мойсеенка, некоферментной витаминологии профессора В.В. Виноградова, экспериментальной гепатопатологии и гепатоассоци-ированных внепеченочных заболеваний профессора В.У. Буко, нейрохимии и нейроморфологии алкоголизма профессора С.М. Зиматкина, биохимии и фармакологии аминокислот и их производных профессора Л.И. Нефедова, энзимоло-гии профессора А.И. Воскобоева, биохимии злокачественного роста профессора Р.В. Требухиной.
Достижения в области алкогольной проблематики
За прошедшие 50 лет коллектив добился значительных успехов в изучении актуальных медико-биологических проблем алкогольной зависимости. По этой тематике было защищено 8 докторских и 22 кандидатские диссертации.
Сформулирована метаболическая концепция развития алкоголизма, суть которой в том, что эндогенные этанол (ЭЭ) и ацетальдегид являются естественными компонентами метаболизма и создают состояние функционального комфорта при их физиологических концентрациях в организме, а их врожденная, генетическая недостаточность приводит к предпочтительному потреблению экспериментальными животными растворов этилового алкоголя вместо воды в условиях свободного выбора. Уровень ЭЭ в тканях «пьющих» крыс (особенно самок) значительно ниже, чем у «непьющих», что связано с уменьшением его синтеза в печени. Факторы, снижающие потребление этанола (тиамин, тиаминдифосфат, холин, рибофлавин, глутамин), повышают содержание ЭЭ в тканях в результате уменьшения его распада, и, наоборот - причины, увеличивающие его потребление (недостаточность тиамина, введение тетрагидроизохинолинов, голодание, стресс), снижают его количество в тканях за счет угнетения его синтеза или активации катаболизма. Таким образом, существует обратная связь между уровнем эндогенного этанола и потреблением алкоголя. Хронический его прием приводит к нарушению нормальной работы биохимических систем обмена ЭЭ, что сопровождается понижением его
содержания. Это объясняет развитие алкогольной зависимости: употребление экзогенного этанола для покрытия искусственно сформированного его дефицита и, соответственно, создания состояния психического и физического комфорта [4, 12, 22, 23]. Статья Ю.М. Островского с изложением этой концепции, опубликованная в 1986 г. в журнале «Alcohol» (США), вызвала огромный интерес.
Значительный вклад в образование эндогенного этанола вносит микрофлора толстого кишечника. По уровню ЭЭ можно прогнозировать выраженность алкогольного предпочтения и тяжесть абстинентных проявлений у пациентов с зависимостью. Выявлены взаимосвязанные циркадные колебания этого показателя, концентрации 11-оксикор-тикостероидов в крови и тканях у крыс и величины добровольного потребления животными алкоголя [3, 16].
Исследованы особенности топографического распределения в головном мозге каталазы как основного фермента, окисляющего этанол в мозге, и альдегиддегидро-геназы. Показано, что результирующий эффект действия алкоголя на мозг зависит от локального соотношения активности этих ферментов. Избыток ацетальдегида ведет к нарушениям функции, повреждению и гибели клеток, а его недостаток инициирует влечение к выпивке. Активация альдегиддегидрогеназы при хроническом введении алкоголя может рассматриваться как один из механизмов приобретенной устойчивости к нему. Установлена важная роль цитохрома Р450 2Е1 в окислении этанола в мозге [5, 24].
Генетические линии крыс, предпочитающих и отвергающих алкоголь, различаются по особенностям распределения и обмена отдельных ами-
нокислот в правом и левом полушариях, стволе мозга и мозжечке. У чувствительной к алкоголю линии в левом полушарии и стволе мозга обнаружено преобладание тормозных аминокислот (гам-ма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глицина, таурина) над возбуждающими (аспартат, глутамат). Крысы, отвергающие алкоголь, используют для защиты ЦНС от нейротоксического действия аце-тальдегида преимущественно лизин, а чувствительные к нему - гистидин [14, 16]. Изучено состояние ряда ней-ротрансмиттерных систем мозга при алкогольной интоксикации. Выявлено модулирующее влияние центральных гистаминергиче-ских систем на обмен дофамина и серото-нина в мозге в условиях действия этанола, исследована роль центральных холинергических систем в механизмах предпочтения и толерантности к этанолу и др. [7, 11, 16, 19]. Установлено, что «пьющие» животные отличаются от «непьющих» по ряду показателей углеводного, белкового и липидного обменов, а также содержанию свободных аминокислот в печени (таурин, треонин), плазме крови (орнитин), моче (таурин, аспартат).
В печени «пьющих» крыс снижено содержание глюкозо-6-фосфата и фрукто-зо-6-фосфата, что рассматривается как частичный субстратный голод в рамках углеводного обмена, и содержание общих липидов за счет фосфолипидной фракции, хотя синтез липи-дов у них протекает более интенсивно [10, 13, 16].
Исследован метаболизм углеводов и кетоновых тел при алкогольной интоксикации в условиях введения ингибиторов алкоголь- и альде-гиддегидрогеназ. Установлено, что эффекты этанола в отношении обмена углеводов и кетоновых тел опосредуются ацетальдегидом. Значитель-
ное повышение концентрации ацетона в крови и моче у лиц с алкогольной зависимостью, принимающих дисульфирам, может быть использовано для контроля за приемом препарата [16].
Сформулирована гипотеза участия незаменимых жирных кислот (НЖК) и простаглан-динов (ПГ) в патогенезе алкогольного поражения печени. Ее суть сводится к тому, что хроническая алкогольная интоксикация приводит к недостаточности НЖК (снижается их потребление с пищей вследствие угнетения аппетита, нарушается всасывание в желудочно-кишечном тракте в результате развития воспалительных и других деструктивных процессов и т.д.) и, соответственно, ПГ, что в конечном итоге ведет развитию алкогольного гепатоза. Предложены подходы к профилактике и коррекции алкогольного поражения печени, направленные на устранение недостаточности НЖК и повышение содержания ПГ в органе [1].
Обнаружено, что различные отделы желудочно-кишечного тракта отличаются по чувствительности к действию алкоголя. Окислительное повреждение слизистой толстого кишечника ацетальдегидом является потенциальным риск-фактором развития компенсаторной гиперрегенерации и в дальнейшем - канцерогенеза. В связи с тем, что естественная микрофлора толстого кишечника вносит значительный вклад в превращение этанола в ацетальдегид, она, тем самым, способствует увеличению локальной органотоксичности алкоголя и повышению риска малигнизации в слизистой оболочке [16].
При изучении влияния потребления этанола на семенники крыс установлено, что в ранние сроки после попадания спирта в организм проявляется антиоксидантный эффект, в более поздние - прооксидантный. Активация пере-кисного окисления липидов при острой и хронической алкогольной интоксикации может быть одним из пусковых механизмов угнетения биосинтеза тестостерона в семенниках [2].
Разработаны биохимические тесты для диагностики алкогольной зависимости, например совместное определение активностей алкоголь-дегидрогеназы, альдегиддегидрогеназы и гамма-глутамилтрансферазы. Выявлено, что показатели содержания в крови этанола, ацетальдегида, ацетата, метанола, ацетона, лактата и пирувата коррелируют с тяжестью алкогольного абстинентного синдрома у пациентов с зависимостью, наличием алкогольного делирия и влечением к алкоголю [16].
Установлено, что витамины (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, пантотенат, никотинамид, фолиевая кислота) в повышенных дозах благоприятно влияют на обменные процессы при алкогольной интоксикации. Пантетин и кальция пантотенат заметно ускоряют выведение этанола из организма. У пациентов с зависимостью применение комплекса витаминов заметно улучшает функции печени. Установлена высокая эффективность комбинации глутамина, липоевой кислоты и ацетилцистеина как гепатопротектор-ного средства при алкогольной интоксикации и для лечения проявлений абстинентного синдрома, а также комбинации а-кетоглутарата, сук-цината натрия и аспарагиновой кислоты при острой интоксикации и расстройствах, отмечаемых в постинтоксикационный период. Хорошие результаты получены при купировании алкогольного делирия с помощью пантетина и абстинентного синдрома лекарственным средством «Полиамин» (композиция 13 L-аминокислот), что позволило существенно сократить сроки и повысить эффективность лечения пациентов [9, 13-15].
Установлено, что синтетический гормон тиро-либерин (трипептид) и его пентапептидный аналог (созданы в Институте биоорганической химии НАН Беларуси) обладают антиалкогольными, нейро- и гепатопротекторными свойствами, уменьшают потребление этанола экспериментальными животными в условиях сформированной мотивации к этому после лишения алкоголя, снижают проявления абстиненции, выраженность деструктивных морфологических изменений в коре больших полушарий и мозжечке у крыс при хронической алкогольной интоксикации [6].
Изучено гепатозащитное и антифиброзное (антициррозное) действие ряда субстанций растительного (бетулин, берберин, куркумин, масло огуречника лекарственного, сезамин, сили-марин, хлорогеновая кислота и др.) и животного (урсодезоксихолевая, тауроурсодезокси-холевая кислоты и др.) происхождения, которые эффективны и при алкогольной болезни печени. Разработаны и выпускаются фармацевтической промышленностью Республики Беларусь «Биеносилим» (биен - комплекс этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот из липи-дов мицеллярного гриба Entomophthora virulent; силимарин - смесь 4 изомеров флавонолигна-нов плодов расторопши пятнистой) и «Урсаклин» (урсодезоксихолевая кислота). Институт принимал участие в разработке ряда лекарствен-
ных средств на основе высокоочищенных Ь-а-минокислот и их производных, применяемых при лечении пациентов с алкогольной интоксикацией, в том числе при алкогольном поражении печени - «Таурин», «Лейцин», «Тавамин», «Триптофан», «Глицин», «Гексаминат», «Гепа-мин», «Нейрамин», «ГепталНАН» и др. [8, 11, 21].
Значительные достижения Института явились основанием для создания в 2015 г. на его базе Международного научного центра проблем алкоголизма. Установлены творческие связи Центра с Европейским и Международным обществами по биомедицинским исследованиям этой тематики, Национальным медицинским исследовательским центром психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского Минздрава России, и многими другими зарубежными организациями.
В последние годы спектр исследований Института дополнен эпидемиологическими аспектами алкопотребления и алкопатологии. Так, изучено влияние повышения цен на водку на уровень ее востребованности в Беларуси и России, структуры продажи спиртсодержащих напитков на уровень суицидов. Получены новые данные о ритмологических особенностях заболеваемости алкогольными психозами в Беларуси и т.д. [17].
Биохимия, молекулярная генетика и фармакотерапия алкогольной зависимости
В планах Института биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси продолжать исследования в области проблем алкоголизма и развивать следующие актуальные направления.
Изыскание средств, подавляющих алкогольную мотивацию, среди известных лекарственных препаратов, изучение механизмов их антиалкогольного действия и применения по новому показанию.
В рамках ГПНИ «Химические материалы и технологии» (подпрограмма «Фармакология и фармация») выполнено задание «Исследование представителей классов фибратов (фенофи-брат, безафибрат), тиазолидиндионов (пиогли-тазон) и бигуанидов (метформин) с целью снижения алкогольной зависимости» (2019-2020 гг.). Основные эффекты указанных лекарственных средств - гиполипидемический и антидиабетический - гипогликемический. Клинические наблюдения за пациентами, страдающими нару-
шениями липидного обмена, атеросклерозом, сахарным диабетом и принимающими соответствующие лекарства, позволили обнаружить новый эффект: подавление желания употреблять алкоголь. Один из возможных его механизмов -влияние на PPAR-рецепторы головного мозга, что и изучалось в рамках данного проекта [18].
Намечено также провести сравнительный анализ химического строения известных препаратов, способных снижать алкогольную мотивацию, и других лекарств, производящихся мировой фармацевтической промышленностью, в том числе с использованием компьютерного дизайна. Потребуется и изучение возможного антиалкогольного эффекта у известных лекарств, действующих на рецепторы, через которые опосредуется подавление алкогольной зависимости.
Поиск и исследование новых биологически активных веществ природного происхождения и соединений, полученных путем химического синтеза, с антиалкогольными свойствами:
■ подавлением алкогольной мотивации;
■ снижением выраженности похмельного синдрома;
■ уменьшением токсического влияния алкоголя на организм.
Продолжится сотрудничество с Институтом биоорганической химии НАН Беларуси в области скрининга синтетических пептидов на предмет выявления антиалкогольных свойств и разработки на их основе новых препаратов.
Совместно с ИБОХ НАН Беларуси и НПЦ «ЛОТИОС» планируется создание производства нового лекарственного средства на базе пен-тапептидного аналога тиролиберина, обладающего кроме антиалкогольных свойств способностью подавлять развитие судорожного синдрома как одного из возможных проявлений алкогольной абстиненции.
Рассматривается вопрос об углубленном изучении и дальнейшем использовании в клинической практике других эндогенных пептидов (полипептидов), влияющих, в частности, на липидный и углеводный обмен, выраженность алкогольной мотивации - грелина, амилина, нейропептида Y и др.
Разработка высокоспецифичных технологий лабораторной диагностики алкогольной зависимости с использованием биохимических маркеров для клинической и экспертной практики.
Несмотря на длительную историю изучения возможных маркеров для проведения био-
химической диагностики алкогольной зависимости и интоксикации, а также большую востребованность такого анализа практическим здравоохранением и правоохранительными органами, в нашей стране до сих пор отсутствуют утвержденные методики. Их разработка - одна из важнейших задач.
В качестве возможных маркеров могут использоваться как прямые - этилглюкуронид, фосфатидилэ-танол, этиловые эфиры жирных кислот,; ацетальде-гидные аддукты с аминокислотами, пептидами, ДНК, дофамином (сальсолинол) и другими метаболитами, так и непрямые - карбогидратдефицитный транс-феррин, 5-гидротриптофол и др. при обязательном учете их количественных соотношений в организме.
Особый интерес представляют аддукты ацетальдегида с различными метаболитами, в частности соединение сальсолинол, обладающее морфиноподобными свойствами.
Изучение влияния острого и хронического употребления алкоголя на активность генов, ассоциированных с возникновением различных заболеваний:
■ онкологических (рак пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, толстой кишки, гортани, легких, молочной железы, предстательной железы и др.);
■ алкогольной болезни печени (жировой гепа-тоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз);
■ алкогольной кардиомиопатии.
Выявление генетических маркеров предрасположенности к развитию алкогольной зависимости, связанных с обменом этанола в организме и функционированием рецепторных систем головного мозга, регулирующих эффекты действия алкоголя на психику.
Представляет интерес изучение в белорусской популяции когорты лиц с алкогольной зависимостью и устойчивых к ней по критериям полиморфизма генов, определяющих:
■ обмен этанола в организме (гены алко-гольдегидрогеназы, альдегиддегидроге-назы, каталазы, цитохрома Р-450 и др.);
■ синтез, количественное распределение
и функциональную активность отдельных рецепторов в ткани головного мозга, связанных с эффектами действия алкоголя на психику (эйфория, психическая зависимость): рецептор нейрокинина-1(NK1R), ГАМКа-рецепторы (GABA A), Toll-подобный рецептор-3 (TLR3) и др. Экспериментальное обоснование рецептур новых линий водок со сниженной токсичностью.
В рамках сотрудничества с ОАО «Гродненский ликеро-водочный завод» и НПЦ по продовольствию НАН Беларуси планируется разработка новых линий водок, содержащих в своем составе биологически активные вещества растительного происхождения, позволяющие:
■ уменьшить токсическое влияние алкоголя на организм;
■ снизить проявления похмельного синдрома;
■ улучшить вкусовые качества продукции;
■ сократить частоту развития алкогольной зависимости.
Готовится заявка на проект по изучению токсических свойств самодельного алкоголя, производимого в разных регионах Беларуси, и составлению карты районирования суррогатов алкоголя по степени токсичности. Собрана их коллекция из разных регионов республики (несколько десятков образцов) для проведения химического и биологического анализа.
С частным фармацевтическим предприятием проведены исследования по разработке рецептур растворимых шипучих таблеток для снятия (облегчения) похмельного синдрома. Их выпуск запланирован в 2021 г.
В связи с тем, что алкоголизм часто сопровождается тяжелыми поражениями печени (стеато-гепатит, фиброз, цирроз, рак) и развитием сахарного диабета, будет продолжаться работа по изучению и внедрению в клиническую практику и пищевую промышленность (создание специализированных продуктов питания с соответствующими добавками) соединений природного происхождения, обладающих гепатозащитным и антифиброзным (антициррозным) действием, а также проявляющих антидиабетическую активность.
Одно из перспективных соединений, обладающее одновременно гепатозащитным и антидиабетическим действием, - лупановый тритерпеноид бетулин, выделенный из коры березы и чаги. Выраженный антидиабетический эффект выявлен у антоцианидинов краснокочанной капусты и др. [20, 21].
Разработка коллектива авторов Института биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси и ГрГУ по восстановлению клеток печени при хронических диффузных заболеваниях органа, в том числе алкогольном стеатоге-патите, комплексом биологически активных соединений, обладающих антиоксидантным и противовоспалительным действием, включена НАН Беларуси в Т0П-10 научных результатов за 2020 г.
Кроме того, кандидатская диссертация «Регуляция функциональной активности митохондрий печени крыс комплексами включения полифенолов с ß-циклодекстринами», выполненная преподавателем ГрГУ Татьяной Ильич, в том числе, в Институте биохимии биологически активных соединений НАН Беларуси, с использованием модели алкогольного стеатогепатита у крыс, признана ВАК победителем ежегодного конкурса на лучшую докторскую и кандидатскую диссертации в номинации «Естественные науки» за 2020 г.
В 2021 г. в Институте основные исследования в области проблем алкоголизма будут ориентированы на изучение структурно-функционального состояния митохондрий головного мозга, состава макро- и микроэлементов в сердце при алкогольном абстинентном синдроме; выяснение витаминно-микроэлементных взаимоотношений в организме в условиях хронической алкогольной интоксикации, их роли в патогенезе алкогольной кардиомиопатии (с разработкой технологий профилактики и коррекции нарушений индивидуальными и комбинированными средствами метаболической терапии природного происхождения с нейро- и кардиопротекторными свойствами); исследование гепатопротекторной активности метаболических предшественников никотинамидадениндинуклеотида и т.д.
Накопленный опыт, достигнутые успехи и актуальность решаемых задач дают основания уже сейчас считать Институт крупным научным центром по решению фундаментальных и прикладных проблем алкогольной зависимости.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1. Буко В.У. Простагландины при алкогольном поражении печени. - Минск, 1991.
2. Буко В.У. Метаболические последствия алкогольной интоксикации / В.У. Буко, О.Я. Лукивская, А.М. Хоха. - Минск, 2005.
3. Пронько П.С. Взаимосвязь суточных ритмов уровня эндогенного этанола и 11-оксикортикостероидов в организме крыс / П.С. Пронько [и др.] // Весц АН БССР. Сер. б1ял. навук. 1987. №2. С. 79-82.
4. Зиматкин С.М. Недостаточность тиамина в организме как предпосылка и следствие повышенного потребления алкоголя / С.М. Зиматкин, Т.И. Зиматкина, Ю.М. Островский // Весц АН БССР. Сер. бiял. навук. 1996. №3. С. 75-79.
5. Зиматкин С.М. Альдегиддегидрогеназная система мозга: связь с устойчивостью и влечением к алкоголю / Успехи совр. биол. 1991. Т. 52., №5. С. 654-666.
6. Бородина К.В. [и др.] Исследование влияния тиролиберина и его аналога Glp-His-Pro-Gly-Pro-NH2 на токсичность этанола при хронической алкогольной интоксикации // Актуальные медико-биологические проблемы алкогольной и других химических зависимостей: сб. науч. ст. междунар. научно-практич. конф., Гродно, 3-4 октября 2019 г. / Минск, 2019. С. 16-21.
Полный список использованных источников размещен ISMSE^ http://innosfera.by/2021/03/alcoholism
