ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИИ И ТЕРАПИИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ЛЕКЦИЯ) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Дудина Г.А.1, Мабудзаде Ч.К.2, Глущенко Д.Ю.1

1Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова

2Кафедра госпитальной терапии с курсом эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики медицинского института РУДН

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИИ И ТЕРАПИИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ЛЕКЦИЯ)

Dudina G.1, Mabudzada C.K2 Glushchenko D. Yu1.

1Loginov Moscow Clinical Scientific center

2Department of hospital therapy with endocrinology and hematology courses and clinical laboratory diagnostics RUDN^s medical institute

HISTORY OF THE STUDY CLASSIFICATION AND THERAPY OF MYELODYSPLASTIC

SYNDROME (LECTURE)

Резюме. В лекции представлена история изучения диагностики и терапии миелодиспластиче-ского синдрома. Описана хронология сообщений о данном заболевании, включая первое потенциальное описание в литературе, эволюция классификаций, а также терапевтической тактики, включая перспективные современные медикаментозные опции. Актуальность работы обоснована недостатком статей, широко освящающих историю миелодиспластического синдрома на русском языке.

Ключевые слова: миелодиспластический синдром, стратификация риска, рефрактерная анемия, гипометилирующая терапия

Миелодиспластические синдромы (МДС) -

гетерогенная группа клональных гематологических опухолей, объединяемых общим происхождением из стволовой гемопоэтической клетки, которые характеризуются неэффективным кроветворением в результате избыточного апоптоза созревающих гемопоэтических клеток костного мозга. Ключевую роль в возникновении патологического клона клеток при МДС играют эпигенетические изменения.

Большой вклад в понимание патогенеза и объединение вариантов МДС внесла эпигеномная концепция, описывающая роль гиперметилирования ДНК и нарушения ацетилирования гистонов в выключении функции генов онкосупрессоров.

МДС характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями с развитием мультили-нейной дисплазии, неэффективного гемопоэза и трансформацией в острый лейкоз. Появление названия «миелодиспластический синдром» датируется 1982 годом, когда была представлена первая общепринятая классификация данного заболевания, разработанная Франко-Американо-Британской группой (FAB).

Summary. This lecture represents historical references to the study of the diagnosis and treatment of myelodysplastic syndrome. The chronology of reports of this disease is described, including the first potential description in the literature, the evolution of classifications, as well as therapeutic tactics, including promising modern drug options. The relevance of the work is justified by the lack of articles that broadly sanctify the history of myelodysplastic syndrome in Russian.

Key words: myelodysplastic syndrome, risk stratification, refractory anemia, hypomethylation therapy

За годы до классификации, утвержденной FAB, было предложено множество различных терминов, описывающих МДС. Такое разнообразие терминологии и отсутствие определенного консенсуса относительно МДС можно объяснить несколькими причинами. Первая причина: отсутствие какой-то единой и мобильной базы данных, позволявшей аккумулировать знания и опыт исследователей, врачей и патологов из разных уголков планеты в единую нозологическую концепцию со своей общепринятой номенклатурой, классификацией, диагностическими критериями, прогнозом и т.д. Вторая причина - отсутствие технических возможностей для изучения и верификации состояний, которые сейчас именуется как миелодиспластические синдромы. Вплоть до 1920-х годов исследование костного мозга не было рутинной процедурой. Так как МДС является в первую очередь диагнозом морфологическим, для его установления необходимо наличие возможности стандартизированной техники забор биоматериала, его изучения и описания. Множество клинических случаев, датируемых началом ХХ века, некоторые из которых мы обсудим под-

робнее ниже, вполне могли быть случаями МДС, однако в силу отсутствия должных методик исследования, включая заготовку, окрашивание и, собственно, микроскопирование - не верифицировали диагноз окончательно, сейчас мы лишь можем с той или иной вероятностью предполагать мие-лодиспластический синдром в описанных случаях.

Первым сообщением, с наибольшей вероятностью являющимся МДС, считается клинический случай, описанный von Leube в 1900 году. Von Leube описывает пациента, имеющего следующие клинико-лабораторные данные: анемия (гемоглобин менее 100 г/л, RBC не более 2,5х1012) с мега-лобластоидным типом кроветворения, сопровождающаяся фебрильной лихорадкой. Несмотря на типичные, хоть и не специфичные для МДС признаки, в сообщении имеются данные, противоречащие, или, точнее, заставляющие усомниться в МДС у описанного больного. В первую очередь внимания заслуживает возраст больного - 10 лет. Хоть и развитие МДС у молодых пациентов имеет место быть, все же вероятность этого достаточно низка, а молодой возраст скорее служит контраргументом в гипотезе о наличии у этого пациента МДС. Так же к этой категории показателей относятся практически нормальные значения показателей лейкоцитов, спленомегалия, иктеричность кожных и слизистых покровов больного и наличие данных, свидетельствующих о гемолизе. Нехарактерным для МДС в том числе является быстрое прогрессирование заболевания: летальный исход наступил через несколько недель от начала симптомов и в течение нескольких дней после госпитализации. В целом данный случай рассматривается как МДС с развитие острого миелоидного лейкоза, приведшего к смерти пациента. Потенциальным сообщением о МДС можно рассматривать случаи «псевдо-апластической анемии», описанные итальянским врачом Luzzatto в 1907 году. С некоторыми допущениями, можно предположить, что по крайней мере часть из описанных пациентов могла иметь МДС. Giovanni di Guglielmo в 1926 году описал ряд пациентов, у которых был диагностирован введённый самим же автором диагноз острой эритремии, позже переименованный D.Dameshek в 1950 годах в синдром di Guglielmo. Несмотря на то, что в череде описанных случаев можно обнаружить различные гематологические состояния, часть из них можно классифицировать как МДС.

Позже, в 1938 году, C. Rhoads и W.Barker описали 100 случаев анемии, названной ими «рефрактерной» в связи с неэффективностью терапии железом и вытяжкой из печени скота, которая была популярным методом антианемического лечения в то время. Данная анемия сопровождалась макро-цитозом, лейкопенией, тромбоцитопенией, лихорадкой и тенденцией к развитию некротических

очагов слизистых. Из 100 описанных случаев, в 40 случаях анемия была признана вторичной вследствие различных установленных причин. Остальные 60 кейсов именовались как «первичная рефрактерная анемия». Исследование костного мозга данных пациентов выявило следующую картину: 12 препаратов, свидетельствующих об «активном костном мозге с нормальным созреванием», 27 с «почти тотальной аплазией, 3 со «склерозом» и 18 случаев с гипоцеллюлярным костным мозгом, «плотно инфильтрированным однотипными незрелыми клетками». Сорок пять процентов из пациентов с первичной рефрактерной анемией имели анамнез воздействия миелотоксичных соединений. Учитывая данные картины костного мозга и факт воздействия ксенобиотиков с гематологической токсичностью, можно сделать вывод, что, по крайней мере, некоторая часть из описанных пациентов могла иметь миелодиспла-стический синдром, причем ассоциированный с предыдущей терапией, если говорить языком современной классификации ВОЗ.

В 1942 году французский гематолог P. Chevallier ввел термин «одо-лейкоз» для описания случаев поражения костного мозга, приводящих в итоге к развитию острого лейкоза. Этимология слова «одо-лейкоз» восходит к греческому слову обо^, означающему «путь», «дорога». Данный термин был выбран P. Chevallier, чтобы непосредственно подчеркнуть высокую предрасположенность пациентов с данным диагнозом к лейкемизации, отражая как бы промежуточность данного состояния и высокий риск развития острого лейкоза. Позже, в 1949 английский патолог J.L. Hamilton-Paterson использует термин «прелейкемическая анемия» («preleukaemic anemia») для описания анемии, рефрактерной к терапии и ассоциированной с дальнейшей лейкемизацией. О связи анемии с конечным развитием лейкоза в дальнейшем сообщали L. O. Jacobsen (1953, «прелейкемический острый человеческий лейкоз»), а также новозеландские врачи F. W. Gunz и R.F. Hough (1956).

В 1956 году S.F. Bjorkman, исследователь из Мальмо, описал 4 случая идиопатической сидеро-бластической анемии. При описании данных пациентов исследователь использует такие фразы, как «предшествующее лейкозу состояние», «рефрактерная анемия», «сидероахрестическая анемия», «панцитопения с гиперпластическим костным мозгом», что укладывается в довольно типичную для МДС картину. Так же Bjorkman описывает эритроциты из биоптата пациентов как содержащие железо в виде гранул, расположенных в перину-клеарной зоне в виде темно-синего ободка по 4050 гранул в каждой клетке («the iron is in granular form and is found in the perinuclear zone as a dark blue rim... each cell contains 40-50 grains»). Очевидно, что молодой ученый из Швеции наблюдал

клетки, ныне именуемые кольцевыми сидеробла-стами, а сама морфологическая картина костного мозга могла соответствовать МДС с кольцевыми сидеробластами. При этом у одного из 4 описанных пациентов в дальнейшем развился острый миелоидный лейкоз.

В 1970 году парижский гематолог Dreyfus обнаружил, что пациенты с анемией, в миелограмме которых имелось большее количество бластов, чаще были подвержены более быстрому развитию острого миелоидного лейкоза, нежели пациенты с меньшим бластозом в костном мозге, и предложил использовать термин «рефрактерные анемии с избытком миелобластов» («les anémies réfractaires avec excès de myeloblasts»). В этом же году H. Gilbert впервые ввел термин «миелодиспластическая болезнь», используя который акцентировал внимание на диспластических изменениях в костном мозге, тем самым заочно выступая против предложения Dameshek о расширении его классификации миелопролиферативных заболеваний, в том числе за счет включения в нее «прелейкоза» (как именовался тогда МДС). С его точки зрения в приведенной классификации Dameshek клетки обнаруживали цитологическую зрелость, чем принципиально отличались от клеток при МДС.

В 1973 M. Saarni и J. Linman обнаружили лишь 143 опубликованных сообщения о прелейкозе, собрав данные в литературном обзоре. В том же году Fisher W.B., Armentrout S.A., Weisman Jr R., отмечая необлигаторность лейкемизации всех пациентов с прелейкозом, вслед за H. Gilbert, так же предложили делать акцент больше на морфологической картине костного мозга и определять данное явление как «миелодисплазия», выделяя тем самым обязательность дисплазии и необязательность дальнейшего развития лейкоза при данном состоянии.

Таким образом, можно отметить, что на протяжении ХХ века появлялись сообщения о случаях анемии, имеющие характерные для современной классификации МДС особенности. C. Rhoads и W.Barker описали МДС, ассоциированный с предшествующей терапией, S.F. Bjorkman описал то, что сейчас, в рамках последней классификации ВОЗ, отнесли бы к МДС с кольцевыми сидеробластами, а Dreyfus стал по сути создателем словосочетания, которое в современной классификации звучит почти так же, как впервые употребил его французский гематолог в 1970 году - рефрактерная анемия с избытком бластов. Наблюдалась эволюция клинических данных о миелодисплазии. Изначально описываемое лишь как явление, выражающееся в анемии, в дальнейшем была обнаружена важная ее особенность - рефрактерность к терапии. Последней чертой, дополнившей концепцию миелодисплазии, стало обнаружение высокого риска развития острого миелоидного лей-

коза. Аккумуляция клинических и лабораторных данных на протяжении 80 лет ХХ века, наконец позволила прийти к первой стройной классификации МДС в 1982 году.

История классификации МДС. В 1976 году Франко-Американо-Британская группа, состоящая на тот момент из 7 человек (John M.Bennett из Рочестера, Marie-Thérèse Daniel, Georges Flandrin, Claude S. Sultan из Парижа, Harvey Gralnick из Бе-тесды, David Galton и Daniel Catovsky из Лондона) представила классификацию, в которой выделялось две большие группы «дисмиелопоэтических синдромов»: рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) и хронический миело-моноцитар-ный лейкоз (ХММЛ). Целью данной работы стала необходимость внести ясность в дифференциальную диагностику между описанными диспласти-ческими изменениями костного мозга и острым миелоидным лейкозом. Авторы в работе также привели диагностические критерии, необходимые для установления соответствующей формы дисмиелопоэтического синдрома. Так, для постановки диагноза хронического миело-моноцитар-ного лейкоза необходима была детекция абсолютного моноцитоза в периферической крови (более 1 тыс. моноцитов на микролитр крови). Для верификации же рефрактерной анемии с избытком бластов требовалось обнаружение 10-29% бластов в гиперцеллюлярном костном мозге вкупе с диспластическими изменениями в миелограмме. Бластоз свыше 30% рассматривался как диагностический критерий острого лейкоза.

Через 6 лет, в 1982 году, эта же группа предложила новую классификацию МДС, применив данный термин, заменив им «дисмиелопоэтические синдромы». В этот раз классификация увеличилась более чем в два раза: были внесены дополнительные три категории помимо описанных в классификации от 1976 года. Список пополнили: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) и рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации (РАИБ-т). Как и в прошлый раз, авторы представили диагностические критерии, позволявшие определить с какой именно формой МДС имеет дело цитолог. Для установления диагноза рефрактерной анемии необходимо наличие менее 5% бластов и менее 15% кольцевых сиде-робластов в миелограмме. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами для верификации требовала наличия >15% кольцевых сидеробла-стов и бластоз менее 5% в костном мозге, а для постановки диагноза рефрактерной анемии с избытком бластов в процессе трансформации необходимо было обнаружение бластов от 20 до 29% в костном мозге или же бластоза в периферической крови более 5%. Недостатком этой классификации было отсутствие интегральных факторов,

позволяющих объединить подварианты МДС, за исключением неуклонного прогрессирования болезни с развитием терминального бластоза, что характерно и для всех лейкемических процессов.

Описанной классификацией FAB пользовались почти в течение 20 лет, пока в 2001 году Всемирная организация здравоохранения не предложила новую. Стоит отметить, что основой для классификации ВОЗ послужила классификация FAB. Можно даже сказать, что первое является результатом модернизации второго. В отличие от работы 1982 года, были описаны такие категории, как рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД), рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией с кольцевыми сиде-робластами (РЦМД-КС), миелодиспластический синдром с делецией 5q, миелодиспластический синдром неклассифицируемый. Также были добавлены такие формы, как МДС, ассоциированный с предшествующей терапией алкилирующими агентами и МДС, ассоциированный с предшествующей терапией ингибиторами топоизомеразы. Рефрактерная анемия с избытком бластов была разделена на две группы в зависимости от количества бластов в костном мозге - РАИБ-1 и РАИБ-2. Хронический миело-моноцитарный лейкоз перемещен в другую классификацию, описывающую перекрёстные случаи МДС и миелопролифератив-ных заболеваний. Таким образом, разработанная новая классификация МДС (ВОЗ) в значительной степени освобождена от недостатков FAB классификации. Она представлена в более консолидированном виде за счет удаления из нее РАИБ-Т, ХММЛ и большей детализации, собственно, миелоди-спластических проявлений. В новой редакции полностью отсутствовала рефрактерная анемия с избытком бластов в процессе трансформации в связи с уменьшением порога бластоза в костном мозге для постановки диагноза острого миелоид-ного лейкоза (ОМЛ) с 30%, предложенного FAB, до 20%. Данный шаг объясняется одинаковым прогнозом у пациентов с РАИБ-т и ОМЛ и определяет необходимость начала активной терапии на более

раннем этапе, не дожидаясь увеличения количества бластов в костном мозге до 30%. Соответственно, все пациенты, имевшие диагноз РАИБ-т, отныне рассматривались как пациенты с ОМЛ.

Особенно важным для прогноза выживаемости пациентов с МДС оказалось добавление и в дальнейшем вынесение в отдельную форму МДС с делецией 5q. Основанием для этого послужило наличие достаточно специфической для данной хромосомной аберрации морфологической картины костного мозга и прогноза, а также хорошего ответа на специфическую терапию леналидоми-дом. Данное явление своего рода ознаменует смену сугубо морфологической парадигмы рассмотрения МДС на более комплексную, обязательной частью которой теперь становится рассмотрение МДС через призму конкретных цитогенетических изменений, оценку их значимости в клинико-ла-бораторной картине и прогнозе, а также открывает возможности для будущей специфической терапии.

Примечательным событием в истории МДС стало введение классификации МДС у детей, что стало результатом работы двух международных конференций, отметивших необходимость такой классификации. Все имевшие на тот момент классификации были основаны на изучении ми-елодиспластического синдрома у взрослых, что объясняется в том числе эпидемиологической характеристикой МДС - данное состояние характерно для людей старшей возрастай группы. По данным Sekeres и др., медиана возраста установки диагноза МДС в США составляет 71 год, а возникновение МДС ранее 50 лет маловероятно (за исключением случаев наличия анамнеза химиотерапии или лучевой терапии). Вероятность же развития МДС у детей от 5 до 15 лет оценивается как 1:1 000 000 в год. В итоге, в 2003 году была предложена классификация МДС у детей, состоящая из 3 категорий: 1) миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания 2) миело-дисплазия синдрома Дауна 3) миелодиспластиче-ский синдром (таблица 1).

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз Хронический миеломоноцитарный лейкоз Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный

Синдром Дауна

Транзиторное нарушение миелопоэза

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз Миелодиспластический синдром Рефрактерная цитопения

Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов) Рефрактерная анемия в процессе трансформации (20-29%)

Таблица 1

Диагностические категории миелодиспластических и миелопролиферативных

заболеваний у детей

В 2008 года в рамках 4-й классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ, была предложена новая редакция классификации МДС. Расширена концепция однолинейной дисплазии, что выразилось во внесении в классификацию рефрактерной нейтропении и рефракторной тромбоцитопении. Помимо этого, подтип «рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией с кольцевыми сидеробластами» в новой редакции отсутствовал в связи с отсутствием какой-либо клинической значимости данной категории.

Наконец, в 2016 году была представлена актуальная на сегодняшний день классификация МДС. Введенные в предыдущей редакции «рефрактерная анемия», «рефрактерная нейтропения» и «рефрактерная тромбоцитопения» в новом варианте были заменены на формулировки «МДС с однолинейной дисплазией» и «МДС с мультилинейной дисплазией». Ключевым изменением

классификации 2016 года стала новая интерпретация тяжести и специфичности отдельных цито-пений. Выделение отдельных вариантов цитопе-ний для определения отдельной форм МДС, как было ранее, не имеет принципиального значения, поскольку морфологические признаки диплазии не коррелирует с тем, в каком ростке кроветворения возникают клинически значимые цитопе-нии. По этой причине термины «Рефрактерная анемия» или «Рефрактерная цитопения» были заменены определением «Миелодиспластнический синдром» с соответствующим уточнением, в частности МДС с однолинейной или мультилинейной дисплазией, с кольцевыми сидеробластами, с избытком бластов или делецией длинного плеча хромосомы. При этом рефрактерная анемия детского возраста без изменений перешла из предыдущей классификации. Классификацией МДС ВОЗ от 2016 представлена в таблице 2.

Таблица 2

1 согласно ВОЗ, 2016 г.

Подтип Периферическая кровь Костный мозг

МДС с однолинейной дисплазией (МДС-ЛД) Моно-или бицитопения Дисплазия >10% клеток, <5% бластов

МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД) Цитопения(-ии), Моноциты <1 млрд/л Дисплазия >10% клеток в >2 гемопоэтических ростках, <15% кольцевых сидеробластов (или <5% кольцевых сидеробластов при мутации SF3B1), <5% бластов

МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС) Анемия, бласты отсутствуют >15% кольцевых сидеробластов (или <5% кольцевых сидеробластов при мутации SF3B1

МДС с избытком бластов -1(МДС-ИБ-1) Цитопения(-ии), <2-4% бластов, моноциты <1 млрд/л Одно- или двухлинейная дисплазия 5-9% бластов, палочки Ауэра отсутствуют

МДС с избытком бластов -2(МДС-ИБ-2) Цитопения(-ии), 5-19% бластов, моноциты <1 млрд/л Одно- или двухлинейная дисплазия 1019% бластов, палочки Ауэра ±

МДС неклассифицируемый (МДС-Н) Цитопении, ±1% бластов как минимум в двух исследованиях Однолинейная дисплазия или ее отсутствие, но наличие характерной для МДС цитогенетики, <5% бластов

МДС с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (МДС- Анемия, тромбоцитоз(±) Эритроидная дисплазия, изолированная del(5q), <5% бластов, +/-1 добавочная аномалия за исключением -7^е1^)

Рефрактерная цитопения у детей (предварительный вариант) Цитопении,<2% бластов Моно-, би- или пандисплазия, <5% бластов

Значительной модификации подверглись критерии диагностики миелоидных опухолей, характеризующихся расширением эритроидно-го ростка (>50% всех клеток костного мозга). В настоящее время при подсчете процентного содержания бластов при всех миелоидных опухолях расчет рекомендуется на общее число всех ядросодержащих клеток, без исключения клеток эритроидного ряда как делалось ранее. Это исключает гипердиагностику острого эритроидно-го лейкоза в ущерб части очевидных случаев МДС

с избытком бластов.

Выявление характерных генетических поломок является важным критерием при постановке диагноза МДС, даже если не выполняются морфологические критерии диагностики. В таких случаях генетическая поломка должна быть обнаружена при стандартном цитогенетическом исследовании, а не при FISH исследовании или секвенировании ДНК. При этом минимальное количество диспластических клеток, необходимых для постановки диагноза МДС и определения

конкретной формы, осталось то же - десять или более процентов.

Еще одной важной особенностью последней классификации МДС является добавление предварительной формы МДС, обозначенной как

рефрактерная цитопения у детей, что позволяет унифицировать имеющую классификацию для всех возрастных групп. В таблице 3 представлена сравнительная характеристика классификаций ВОЗ от 2008 и 2016 гг.

Таблица 3

Соответствие вариантов МДС по классификации ВОЗ 2008 г. вариантам МДС

по классификации ВОЗ 2016 г.

2008 г 2016 г

Рефрактерная цитопения с линейной дисплазией: РА, РТ, РН МДС с линейной дисплазией

Рефрактерная анемия с КС МДС с КС и линейной дисплазией

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией МДС с мультилинейной дисплазией МДС с КС и мультилинейной дисплазией МДС с изолированной делецией 5q МДС неклассифицируемый

Рефрактерная анемия с избытком бластов-1 МДС с избытком бластов-1

Рефрактерная анемия с избытком бластов-2 МДС с избытком бластов-2

МДС с изолированной делецией 5q МДС с изолированной делецией 5q МДС неклассифицируемый

МДС неклассифицируемый МДС неклассифицируемый

Все большее место в диагностике, прогнозе и определении терапевтической тактики играют цитогенетические изменения. Данное явление нашло отражение и в последней классификации: мутации в гене фактора сплайсинга SF3B1 несут отныне четкий диагностический потенциал в определении МДС с кольцевыми сидеробластами и МДС с мультилинейной дисплазией. Так, если в классификации от 2008 года для верификации МДС с кольцевыми сидеробластами необходимо было обнаружение в костном мозге >15% кольцевых сидеробластов, то согласно последней классификации, наличие кольцевых сидеробластов >5% совместно с мутацией в гене SF3B1 так же является диагностическим критерием МДС-КС наравне с критериями, введёнными в предыдущей редакции. Аналогичное правило действует и при диагностике МДС с мультилинейной дисплазией: одновременное наличие мутации в указанном гене и количество кольцевых сидеробластов менее 5% является основанием для постановки диагноза. При отсутствии данной мутации критерий остается аналогичным, описанным в 2008 году - наличие кольцевых сидеробластов менее 15% с дисплази-ей >10% клеток в >2 гемопоэтических ростках. На данный момент это единственная мутация, нашедшая место в диагностике и прогнозировании МДС, однако очевидно, что в будущем все большую значимость будут приобретать именно цитогене-тические аномалии. К настоящему времени описано большое количество цитогенетических изменений, которые особенно часто встречаются при МДС. К их числу относятся мутации в генах ТЕТ2,

DNMT3A, ASXL1, SRSF2, RUNX1, U2AF1, TP53, EZH2 и многие другие. Вполне возможно, что в следующем пересмотре МДС данные цитогенетические находки найдут такое же место, какое уже нашла мутация в SF3B1.

После верификации диагноза МДС для принятия решения о проведении лечения важно точно оценить прогноз. С этой целью в 1997 году Грин-дерг и соавт. предложили международную прогностическую систему оценок (IPSS) течения МДС. Данная система оценки учитывает количество бластов костного мозга, оценку кариотипа, количества клинически значимых цитопений и позволяет надежно оценить выживаемость и риск трансформации в ОМЛ (четыре группы риска) у пациентов с впервые выявленным МДС и всеми морфологическими вариантами, за исключением CMML. В IPSS под цитопениями понималось снижение концентрации гемоглобина <1,8х109/л и тромбоцитов <100х109/л. Также во внимание принимают следующие цитогенетические категории: (1) хорошую (норма, -Y, del (20q), del 26 (5q)); (3) плохую (аномалии с вовлечением 7 пары хромосом, комплексные поломки из 3 или более аномалий) и (2) промежуточную (все остальные аномалии). Низкая, про-межуточная-1 и промежуточная-2 группы по IPSS были еще больше конкретизированы в отношении определения прогноза с использованием гистологических параметров костного мозга, таких как наличие аномального расположения незрелых предшественников (ALIPs) и наличия зависимости от гемотрансфузий. Последние вместе с подтипами ВОЗ и цитогенетическими категориями IPSS были

включены в систему прогностической оценки ВОЗ (WPSS) в 2007. В 2012 г. IPSS была пересмотрена в работе с участием более 7000 пациентов с впервые выявленным МДС. IPSS-R учитывает тяжесть цитопении, долю бластов и пересмотренную цито-генетическую классификацию. Последняя включает пять цитогенетических категорий, которые были определены в анализе, проведенном с 2000 пациентами. Были выделены следующие цитоге-нетические прогностические группы: (1) очень хорошая (-Y, del(11q); (2) хорошая (норма, del(5q), del(20q), del(12p)); (3) промежуточная (трисомия 8, del (7q)); (4) плохая (моносомия хромосомы 7, inv3, комплексный кариотип с 3 аномалиями) и (5) очень плохая (комплексный кариотип с более, чем 3 аномалиями). Стоит отметить, что пороговые значения числа бластных клеток в костном мозге, используемые в IPSS-R, а именно меньше 2, больше 2-х, но меньше 5 - сложно определить на практике.

Серьезное ограничение применения IPSS, WPSS и IPSS-R в клинической практике заключается в том, что эти шкалы разрабатывались исключительно для пациентов с впервые диагностированным МДС. Только IPSS-R дополнительно включала случаи вторичного МДС и пациентов, получавших болезнь-модифицирующую терапию. Для устранения данного ограничения в 2008 г. группа из MD Anderson Cancer Center разработала очень практичную шкалу MDAS, которую можно применять у пациентов, получавших химиотерапию. Предложенная система учитывает 27 функциональных характеристик, а также возраст пациента, тяжесть цитопений, степень бластоза костного мозга, наличие аномалий 7 пары хромосом или комплексных аномалий, а также потребность в трансфузиях донорских эритроцитов или тромбоцитов. Кроме того, имеется отдельная шкала MDAS для пациентов низкого риска (LR-MDAS) с учетом возраста, уровня гемоглобина, тромбоцитов, числа бласт-ных клеток костного мозга и наличия неблагоприятных цитогенетических аберраций.

История терапевтического подхода к МДС. Вплоть до настоящего времени лечение МДС остается актуальной, нерешенной проблемой. Единственным методом полного излечения является аллогенная трансплантация костного мозга. Однако, в силу сложности данной процедуры, наличия часто большого количества противопоказаний и не всегда значимой клинической эффективности данного метода лечения, основной терапией МДС остаются медикаментозные препараты в сочетании с адекватной симптоматической терапией, которая, чаще всего, подразумевает гемотрансфузии. Учитывая развитие, достаточно часто, цитопении тяжелой степени, применение колониестимули-рующих факторов является нередко необходимой опцией с целью предотвращения септических состояний на фоне глубокой нейтропении у паци-

ентов с МДС. Первое в литературе упоминание о применении таких агентов приходится на 1987 год, когда был описан опыт использования ГМ-КСФ. Позже, в 1990 году, появляются данные об использовании препаратов эритропоэтина (эпоэтин альфа), как метода возможного влияния на восстановление эритроидного ростка. Применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов при глубокой тромбоцитопении, осложненной геморрагическим синдромом, также часто бывает необходимо по жизненным показаниям.

Таким образом, при лечении МДС часто приходится сталкиваться со следующими клиническими трудностями:

1) анемия с зависимостью от гемотрансфузий,

2) трансфузионная перегрузка железом (вторичный гемосидероз),

3) аллоиммунизация с рефрактерностью к трансфузиям,

4) прогрессирование заболевания и/или лейке-мическая трансформация.

Проведение цитостатической терапии пациентам с МДС, как правило, сопровождается высокой токсичностью, ранней летальностью и непродолжительным эффектом от проведенного лечения. Выбор оптимальной терапии определяется морфологическим вариантом МДС, степенью риска трансформации в ОМЛ, возрастом и общим состоянием пациента.

Цели терапии и варианты лечения различаются в зависимости от группы риска. Для пациентов с МДС низкого риска цель лечения - уменьшить симптомы, улучшить качество жизни и отложить про-грессирование до МДС высокого уровня риска и ОМЛ. Лечение симптомов начинается после выявления клинически значимой цитопении. Анемия, как правило, является наиболее часто диагностируемым клеточным дефицитом периферической крови среди пациентов с МДС низкого риска.

Терапия МДС низкого риска. Анемия встречается более чем у 90% пациентов с МДС и, чаще всего, обнаруживается при верификации диагноза. Заместительная терапия препаратами крови остается основным методом коррекции рефрактерных анемий, при этом становится причиной посттранс-фузионной перегрузки железом. Хелаторная терапия (деферазирокс) - один из ключевых элементов сопроводительной терапии пациентов, получивших большое количество трансфузий донорских эритроцитов.

Трансфузионная перегрузка железом. Каждая доза перелитой пациенту эритроцитарной массы содержит 200-250 мг железа и механизма выведения его из организма не существует. Кроме того, у пациентов с МДС отмечается склонность к повышению всасывания железа на фоне неэффективного эритропоэза. Вследствие этого в печени, эндокринных органах и сердце со временем скапливается из-

быточное количество железа. Отложения железа в сердце могут предрасполагать к кардиомиопатии, аритмии и внезапной смерти. По результатам многих исследований доказано снижение общей выживаемости пациентов с МДС, в организме которых обнаружен высокий уровень железа. Продолжительность же жизни пациентов с МДС и посттранс-фузионным гемосидерозом, которые получали хелаторную терапию, значительно превосходит продолжительность жизни пациентов с МДС, которые такую терапию не получали. Хелаторы железа назначаются пациентам при повышении уровня ферритина выше 1000нг/мл, либо после переливания более 20 доз эритроцитарной взвеси.

Применительно к МДС низкого риска (очень низкий, низкий и промежуточный риск по IPSS-R) одной из опций лечения рефрактерных анемий является назначение препаратов эритропоэтина (дарбэпоэтин альфа, эпоэтин альфа). Частота ответа на эритропоэтины при МДС составляет около 20%. Предикторами ответа является уровень эндогенного эритропоэтина <500 мЕ/мл и отсутствие высокой гемотрансфузионной зависимости. Из методов лекарственной терапии пациентов с анемией использовался анаболический стероид даназол. В двойном слепом рандомизированном исследовании, где 51 пациент получал даназол в дозе 600 мг/ день или плацебо, у 6 из 23 пациентов (26%) в группе даназола достигнут полный ответ на терапию, в то время как в группе плацебо ответов не было. В исследовании клиники Мейо, где оценивалась терапия даназолом в дозе 800 мг/день в течение 3 мес., напротив, получен ответ на даназол лишь в 6% случаев. Иммуносупрессивая терапия (ИСТ) антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином А может быть эффективной для пациентов моложе 60 лет, с высоким уровнем эндогенного эритропоэтина (>500 мЕ/мл), гипоклеточной морфологией костного мозга, в случае экспрессии антигена HLA-DR15 или обнаружения клона парок-сизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ). Именно в случае гипопластических форм МДС особенно важно рассмотреть проведение ИСТ. Гипоплазия костного мозга имеет место у 10-20% пациентов с МДС (клеточность костного мозга <30% у пациентов моложе 70 лет и <20% - старше 70 лет). Данный подтип МДС характеризуется значительной дисрегуляцией иммунной системы и похож на апластическую анемию. Вероятность ответа на терапию антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином А при наличии клона клеток ПНГ и положительного результата по HLA-DRB1-15, т.е. предикторов благоприятного ответа на иммуносу-прессивную терапию, может достигать 50%.

Следующим препаратом, нашедшим свое применение в контексте лечения МДС низкого риска, стал леналидомид. В исследовании, проведённом List в 2005 году, данный препарат показал высокую

эффективность у пациентов с делецией длинного плеча 5 хромосом (del(5q)). Леналидомид является препаратом, одобренным во многих странах, включая США и страны Евросоюза для лечения МДС с изолированной аномалией del5q по критериям ВОЗ. Доказан его механизм действия при МДС посредством ингибирования казеинкиназы (CSK1A1 серин/треонин-киназа 5q32). Гаплонедо-статочность CSK1A1 приводит к накоплению бета-катенина и апоптозу. Леналидомид связывается с цереблоном и убиквитинирует CSK1A1, восстанавливая таким образом кроветворение. В случае МДС с del(5q) применение леналидомида является самой эффективной терапевтической опцией. В исследование MDS-004 (фаза 3) по оценке эффективности леналидомида было включено 205 трансфу-зионно-зависимых пациентов (потребность >2 ед. эритроцитной массы за 8 недель) с МДС низкого риска с del(5q). Независимость от трансфузий была документирована в 56%, 43% и 6% случаев для дозы леналидомида 10 и 5 мг/день и плацебо соответственно (р<0,001 по сравнению с плацебо). Частота цитогенетических ответов также напрямую зависела от дозы леналидомида: 50%, 25% и 0% (р<0,001 по сравнению с плацебо). Медиана времени до трансформации (ВДТ) в ОМЛ не была достигнута ни в одной группе, а медиана ОВ не различалась. Негативное прогностическое значение имели высокая исходная потребность в гемотрансфузиях и наличие дополнительных хромосомных аберраций помимо del(5q). Схема лечения пациентов с МДС низкого риска представлена на рисунке 1.

Терапия МДС высокого риска. Эпигенетическая терапия гипометилирующими препаратами в настоящее время является основной патогенетической опцией лечения МДС. Пациенты старше 55-60 лет, составляющие основную популяцию больных с МДС, как правило, не рассматриваются в качестве кандидатов для аллогенной трансплантации. При невозможности проведения алло-ТГСК стандартом является эпигенетическая терапия. Азацитидин (5-азацитидин) и децита-бин (5-аза-2'-дезоксицитидин) относятся к классу гипометилирующих агентов или ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMT), фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК. Инкорпорирование 5-азануклеотидов в ДНК приводит к разрыву её связей с DNMT и по следующему протеосомному расщеплению фермента. Угнетение активности DNMT вызывает понижение степени метилирования ДНК в дочерних клетках, образующихся в результате деления исходной клетки-мишени. Обработка клеток азацитидином in vitro может привести к гипометилированию ДНК и реактивации экспрессии гена. Клиническая эффективность данного препарата изучена в рамках многочисленных международных многоцентровых исследований.

Рисунок 1. Схема лечения пациентов с МДС низкого риска

Таким образом, Азацитидин, один из базисных препаратов современной терапии МДС, показал свою эффективность еще в 1980-х годах, а исследование, опубликованное 2002 году, подтвердило эффективность такого терапевтического подхода. Через 7 лет азацитидин доказал свою эффективность в улучшении выживаемости пациентов высокого риска, что было отражено в исследовании AZA-001. Это клиническое исследование до настоящего времени остается, пожалуй, самым значимым в изучении эпигеномной терапии. В него было включено 358 пациентов с МДС преимущественно промежу-точного-2 и высокого риска по IPSS (89%). Дизайн протокола предусматривал рандомизацию пациентов на две группы: 1 группа азацитидином в дозе 75 мг/м2 подкожно в течение 7 дней каждые 28 дней (п = 179) или на один из трех методов стандартного лечения (п = 179). Ключевым выводом исследования стало значимое улучшение ОВ, которое ассоциировалось с применением азацитидина: медиана ОВ 24,5 мес. против 15,0 мес. (р=0,0001); 2-летняя ОВ - 50,8% против 26,2% (р<0,0001). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 степени в группе азацитидина были периферические цито-пении (нейтропения 91%, тромбоцитопения 85%, анемия 57%), однако не было никаких различий по сравнению с низкими дозами цитарабина (89, 96 и 77%, соответственно) или схемой «7+3» (90, 95 и 58% соответственно). Согласно результатам еще одного крупного исследования CALGB9221, в которое был включен 191 пациент со всеми морфологическими вариантами МДС, включая проме-жуточный-2 и высокий риск по IPSS (46%), на те-

рапию азацитидином ответили 60% пациентов, из них полной ремиссии (ПР) достигли 7%, частичной ремиссии (ЧР) - 16% и гематологического улучшения (ГУ) - 37%. В группе ЛСТ только у 5% было документировано лишь ГУ Прогрессирование в ОМЛ, как первое неблагоприятное событие, имело место в 15% случаев на азацитидине против 38% на традиционном лечении (p=0,001). Медиана времени до трансформации (ВДТ) в ОМЛ также оказалась лучше в группе азацитидина: 21 мес. против 13 мес. (p=0,007). Основная схема лечения азацитидином, применяемая в практике, остается: Aza 75мг/м2 с 1 по 7 день с интервалом в 21 день.

Несколько позже была доказана эффективность децитабина, последнего из современной триады «классической» медикаментозной терапии МДС.

Клинические данные по применению де-цитабина. Децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) является гипометилирующим агентом, аналогом нуклеотида пиримидина, ингибирующим активность ДНК-метилтрансферазы. Предполагается, что в малых дозах децитабин подавляет метилирование за счет связывания и инактивации DNMT, что приводит к восстановлению экспрессии генов и к дифференцировке клеток. В исследование D-0007 (фаза 3) было включено 170 пациентов с МДС (про-межуточный-2 и высокий риск по IPSS - 70%). Децитабин назначался в дозе 15 мг/м2 3 раза в сутки в дни 1-3 каждые 6 недель. Полной ремиссии и ЧР достигли 9 и 8% пациентов в группе децитабина. В контрольной группе ответов не было. Медиана ВДТ в ОМЛ или смерти оказались лучше для группы децитабина по сравнению с группой контро-

ля. (12,0 мес. против 6,8 мес.; р=0,03). Преимущества по медиане ОВ не было (14,0 мес. против 14,9 мес.; р=0,636. В другое исследование 06011 (фазы) включили 233 пациента со всеми вариантами МДС (промежуточный-2 и высокий риск по IPSS - 93%), которых также рандомизировали на те же самые группы. Применение децитабина сопровождалось значимым улучшением медианы выживаемости, свободной от прогрессирования (6,6 мес. против 3,0 мес., р=0,004) и снижением риска трансформации в ОМЛ в течение первого года (22% против 33%, р=0,036). Вместе с тем, не было получено улучшения ни в отношении медианы ОВ (10,1 мес. против 8,5 мес., р=0,38), ни в отношении ВДТ в ОМЛ (8,8 мес. против 6,1 мес., р=0,24). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-4 степени были фе-брильная нейтропения (25 и 7%) и инфекционные осложнения (58 и 50%). Целью еще одного исследования, проведенного китайскими учеными, стала оценка сравнительной эффективности и безопасности децитабина у пациентов с (МДС) при применении 3 и 5-дневных схем терапии. В это исследование включались больные как с первичным, так и вторичным МДС. В ходе исследования 35 из 132 (26,5%) пациентов из группы, получавшей целевое лечение, достигли значительного (Р<0,001) общего ответа, в том числе 29,4% для 3-дневной и 25,5% для 5-дневной схем. Показатель гематологического улучшения был аналогичным: 47,1% и 48,0% соответственно. Цитогенетический ответ был достигнут у 20 из 30 (66,7%) пациентов с исходными цитогенетическими аномалиями. Произошло 35 (40,2%) трансформаций в ОМЛ или смертей от ОМЛ, а среднее время выживания без ОМЛ составляло 23,8 месяца для всех пациентов из набора; 24-мес. ОВ составила 48,9%. Сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с миелосупрессией (85,6%) и инфекциями (43,2%). Таким образом, лечение децитабином у китайских пациентов с МДС имело профиль безопасности, сопоставимый с глобальными исследованиями децитабина. С целью накопления кумулятивного эффекта, при контролируемой токсичности, предпочтительна для лечения пациентов МДС высокого и промежуточного 2 риска, схема использования децитабина в дозе 15 мг/м2 3 раза в сутки в дни 1-3 каждые 6 недель.

Метилирование аберрантной ДНК идентифицировано как ключевое молекулярное событие, регулирующее патогенез МДС и ОМЛ. В настоящее время ДНК-гипометилирующие агенты (НМА) наиболее широко используются для лечения МДС и ОМЛ, особенно у пожилых пациентов и у тех, кому не показана алло-ТГСК. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований, посвященный сравнению клинической эффективности азацити-дина и децитабина, продемонстрировал, что гипо-метилирующие агенты децитабин и азацитидин улучшают исход пациентов с МДС, однако выбор

между ними остается спорным. Одиннадцать исследований с 1392 пациентами с МДС (децитабин, п=768; азацитидин, п=624) были включены для анализа. Объединенные оценки частичного ответа, гематологического улучшения и общих показателей ответа для азацитидина были значительно выше, чем для децитабина. Между этими двумя препаратами не было различий относительно полного ответа, коэффициентов трансфузионной трансцендентности эритроцитов и гематологической токсичности 3-4 степени. По сравнению с лучшей симптоматической терапией азацитидин значительно улучшал ОВ (отношение рисков [HR], 0,69; 95% ДИ, 0,54-0,87) и время до развития ОМЛ (Н^ 0,51, 95% ДИ, 0,35-0,74). К сожалению, эти преимущества у децитабина не были выявлены. Среди пациентов с более высоким риском по IPSS или старше 75 лет, лечение азацитином показало более благоприятный исход по сравнению с децитабином. У пациентов, получавших децитабин, наблюдались более частые эпизоды цитопении и инфекций 3-4 степени. Таким образом, согласно последним исследованиям, несмотря на более длительный опыт применения децитабина, в связи с более высокими показателями общего ответа и лучшими показателями ОВ, азацитидин рекомендуется как приоритетный гипометилирующий агент для лечения МДС, особенно у пожилых пациентов и высоком риске трансформации.

Схема лечения пациентов с миелодиспластиче-ским синдромом высокого риска и промежуточного 2 риска по шкале прогноза IPSS отражена на рисунке 2. Принимая во внимание ограниченное преимущество выживаемости при лечении гипо-метилирующими препаратами, в настоящее время по-прежнему рекомендовано включать пациентов в клинические исследования МДС промежуточно-го-2/высокого риска по IPSS-R, которые не являются кандидатами для трансплантации аутологич-ных стволовых клеток.

Роль трансплантации стволовых клеток в лечении МДС. Первый случай успешной аллоген-ной трансплантации костного мозга в качестве лечебной тактики при МДС датирован 1973 годом Bhaduri S, КиЬапек В, Нек Ш, и др. ТКМ может потенциально излечить МДС, но несет значительные риски летальности, связанные с инфекциями, реакцией «трансплантат против хозяина», и рецидива болезни. Кроме того, подавляющее большинство пациентов с МДС, возраст которых более 70 лет, не являются кандидатами на трансплантацию. Тем не менее, для пациентов моложе 70 лет с доступным донором и приемлемым гемопоэтическим индексом коморбидности следует рассмотреть возможность трансплантации. Проблеме времени трансплантации (на раннем этапе постановки диагноза или поздняя трансплантация во время про-грессирования болезни) уделил внимание Катлер

Алгоритм принятия терапевтических решений МДС в группе промежуточного-2 и высокого риска по IPSS

Рисунок 2. Схема лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом высокого риска и промежуточного 2 риска по шкале прогноза IPSS

с коллегами, проведя анализ принятия решения с использованием перспективно собранных данных о регистрации пациентов с МДС. В результате исследования было найдено преимущество выживаемости для пациентов с поздней трансплантацией с низким/промежуточным-1 риском по IPSS, тогда как пациенты с промежуточным-2/высоким риском получили преимущество выживаемости на ранней стадии трансплантации при постановке диагноза. Следовательно, оптимальным временем трансплантации для пациентов с низким/проме-жуточным-1 риском являются момент развития новой цитогенетической аномалии, выраженные цитопении или прогрессирование болезни до более высокой группы риска. В другом исследовании Корет с коллегами изучил роль кондиционирования сниженной интенсивности (КСИ) в сравнении с нетрансплантационными подходами у пожилых пациентов с МДС в возрасте 60-70 лет. Среди пациентов с низким/промежуточным-1 риском по IPSS выживаемость при трансплантации КСИ составила 38 месяцев против 77 месяцев при нетрансплантационных подходах в отличие от пациентов с МДС промежуточного-2/высокого риска по IPSS, у которых выживаемость при трансплантации КСИ была 36 месяцев против 28 месяцев в случае нетрансплантационных терапий.

На основе изучения результатов вышеуказанных исследований рекомендуется рассмотреть предварительную ТКМ (туе1оаЫаШе для пациентов младше 55 лет и трансплантацию КСИ для пациентов старше 55 лет) для всех пациентов с промежуточным-2/высоким риском по IPSS-R младше 70 лет при условии наличия донора и приемлемого индекса коморбидности. И наоборот, рекомендовать использовать подход поздней трансплантации при очевидном развитии болезни для пациентов с МДС пониженного риска по IPSS младше 70 лет. В случае отсутствия донора с подходящим НЬЛ-генотипом использовать альтернативные подходы с применением гаплоиден-тичных и двойных пуповинных трансплантатов.

Таким образом, несмотря на то, что аллоген-ная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным способом лечения данного заболевания с курабельным потенциалом, в реальности она выполняется крайне ограниченно вследствие пожилого возраста пациентов, высокой коморбидности сопутствующих заболеваний. Рецидивы МДС и смертность, связанная непосредственно с процедурой трансплантации, включая острую и хроническую реакцию трансплантат против хозяина, являются факторами, ограничивающими ее применение.

Единого правильного метода терапии пациентов с высоким индексом коморбидности, после неудачной трансплантации, не существует. Выбор паллиативного лечения зависит от клинической ситуации.

Лечение в случае прогрессирования заболевания. Только около половины пациентов с МДС отвечают на гипометилирующие препараты с медианой времени до ответа, равной 3-4 циклам, с частотой ПО около 7-17%. Как правило, ответы являются непродолжительными более чем у половины пациентов, с максимальной продолжительностью от 1 года до 1,5 лет. Как только у пациентов развивается рецидив, их прогноз становится крайне неблагоприятным с медианой выживаемости менее 4,1 мес. Следовательно, необходимо искать альтернативные стратегии лечения. Лучшим вариантом является интенсивная терапия, аналогичная таковой при ОМЛ с последующей алло-ТГСК. К сожалению, интенсивная терапия подавляющему большинству пациентов не подходит, и при таком сценарии заболевания рекомендовано включать их в клинические исследования с использованием новых препаратов, таких как ингибиторы деацетилазов гистона (моцети-ностат, прациностат), киназы (ригосертиб, вола-сертиб), ферменты, задействованные в клеточном метаболизме (изоцитратдегидрогеназы 1 и 2-ИДГ 1/2), ингибиторы иммунных контрольных точек (PD-1/PD-L1) и химиотерапия (клофарабин/сапа-цитабин).

Перспективными новыми препаратами в клинических исследованиях гемотрансфузионно зависимой анемии стали активаторы TGF-бета/ SMAD сигнального пути. К ним относятся TGF-бета-адреномиметики - сотатерцепт (АСЕ-011)

и луспатерцепт (ACE-536). Сотатерцепт - активатор рецептора типа IIA, способствующего высвобождению зрелых эритроцитов в циркуляцию. Результаты исследования 2 фазы сотатерцепта, вводимого 54 пациентам с МДС низкого и проме-жуточного-1 риска и трансфузионно-зависимой анемией, показали, что у 21 (4о%) из 53 оцениваемых пациентов было отмечено гематологическое улучшение.

Заканчивая обзор данных по лечению МДС, важно отметить препараты, представляющие интерес для лечения МДС в будущем:

1) ингибиторы UTX/JMJD3 на этапе доклинической разработки,

2) малый молекулярный ингибитор EZH2-EPZ 6438 (таземетостат), проходящий фазу 1 испытаний при неходжкинских лимфомах,

3) лизин-специфический ингибитор деметила-зы-1 GSK 2879552,

4) ингибитор DOT1L - первый ингибитор ме-тилтрансферазы гистона (HMT), нацеленный на DOT1L, в фазе 1 испытаний у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом, с рекомбинацией гена MLL, включая 11q23 или частичные тандемные дупликации, и

5) бромо-доменные и экстратерминально-до-менные (BET) ингибиторы TEN-010, проходящие фазу 1 испытаний при солидных опухолях.

В последнее десятилетие отмечен значительный прогресс в понимании молекулярно-генети-ческих событий в патогенезе МДС. В настоящее время эти молекулярные открытия соответствующим образом используются для совершенствования подхода к постановке диагноза, оценке прогноза и терапии и рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени (таблица 3).

Таблица 3

Мутация Препарат Механизм действия Пациенты Название исследования, фаза NCT-идентификатор

SF3B, SRSF2, U2AF1 или ZRSR2 H3B-8800 (per os) Ингибитор фактора сплайсинга SF3B1 ОМЛ: пациенты, которым не планируется проводить индукцию МДС: без ответа на гипометилирующую терапию при МДС высокого риска или зависимые от трансфузий при МДС низкого риска ХММЛ: не отвечающие на лечение Исследование безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики модулятора сплайсинга Н3В-8800 у пациентов с МДС, ОМЛ, ХММЛ 1 фазы. NCT02841540

TET2 Витамин С (в\в) Имитирует исправление ошибок в ТЕТ2 через запуск деметилирования ДНК и остановку самообновления аберрантных стволовых клеток Пациенты с МДС с бластами <20% и тромбоцитами >20000 (может проводиться одновременно с гипометилирующей терапией (ГМА) Исследование переносимости витамина С у пациентов с МДС промежуточного или высокого риска и мутацией ТЕТ2 фазы NCT03433781

Использование исследования соматических мутаций для создания таргетной терапии

TET2 Аскорбиновая кислота (per os) Аналогично выше (в комбинации с АЗА) МДС, МДС/МПЗ или пациенты с ОМЛ, которым не проводилось лечение ГМА Исследование эффективности АЗА+аскорбиновой кислоты у пациентов с МДС с мутацией ТЕТ2 и ОМЛ фазы 2 NCT03397173

TP53 APR-246 (в\в) Реактивация мутантной р-53 индуцированной программируемой клеточной смерти Пациенты с миелоидными неоплазиями, не получавшими лечение раньше, и бластами <30%. Исследование безопасности и эффективности APR-246 с азацитидином в лечении миелоидных неоплазий с мутациями ТР53 фазы 1Ь/2а NCT03072043

IDH2 Энасидениб (per os) Снижает количество онкометаболита 2-HG через ингибирование синтеза белка мутантной ЮН2 Пациенты с МДС (бласты <30%), не получавшие лечение ГМА (arm A), или пациенты с рецидивом или не ответившие на 6 курсов ГМА Исследование эффективности таргетной терапии ЮН2-ингибитором Энасиденибом (AG221) у пациентов с МДС высокого риска и мутацией ЮН2 фазы 2 NCT03383575

IDH1 FT-2102 (per os) Механизм неизвестен ОМЛ или МДС (промежуточного, очень высокого риска или IPSS-R), при рецидиве или отсутствии ответа на предыдущее лечение Многоцентровое открытое исследование эффективности FT-2102 как монотерапии или в комбинации с азацитидином или цитарабином у пациентов с ОМЛ или МДС с мутацией ЮН1 фазы 1\2 NCT02719574

IDH1 R132 Ивосединиб (per os) Снижает количество онкометаболита 2-HG через ингибирование синтеза белка мутантной ЮН1 Пациенты, больные тяжелыми онкогематологическими заболеваниями, с рецидивом или не ответившие на предыдущее лечение Исследование эффективности AG-120 в пероральной форме в лечении пациентов, больных тяжелыми онкогематологическими заболеваниями с мутацией ЮН1 фазы 1 NCT02074839

IDH2 Энасидениб (per os) Снижает количество онкометаболита 2-HG через ингибирование синтеза белка мутантной ЮН2 Пациенты, больные тяжелыми онкогематологическими заболеваниями, с рецидивом или не ответившие на предыдущее лечение (группа, не получавшая лечение, если пациенты потенциально не могли перенести лечение) Исследование эффективности AG-221 в лечении пациентов, больных тяжелыми онкогематологическими заболеваниями с мутацией ЮН2, фазы 1\2 NCT01915496

IDH1 или IDH2 AG-881 (per os) Низкомолекулярный ингибитор белков мутантных IDH1 и IDH2, снижает количество онкометаболита 2-HG Пациенты, больные тяжелыми онкогематологическими заболеваниями, с рецидивом или не ответившие на предыдущее лечение Исследование эффективности AG-881перорально в лечении пациентов, больных тяжелыми онкогематологическими заболеваниями, с мутациями ЮН1 или ЮН2 NCT02492737

IDH1 R132 Венетоклакс+ Ивосидениб (per os) Ингибирование В^2 в сочетании с ингибированием синтеза белка мутантной ЮН1 Пациенты с ОМЛ с рецидивом или не ответившие на предыдущее лечение; пациенты с МДС или МПЗ высокого риска (>10% бластов в КМ) также могут быть включены в исследование после одобрения исследователя Исследование эффективности Венетоклакса с ингибитором мутантной ЮН1 (AG120) Ивосиденибом в лечении онкогематологических заболеваний с мутацией IDN1 NCT03471260

Исследования большинства находятся на ранних стадиях, в них принимают участие пациенты с рефрактерным или рецидивирующим течением. Луспатерцепт пока единственный препарат, изучение эффективности которого заканчивается в исследовании 3 фазы в России. Данный препарат демонстрирует высокую эффективность в терапии МДС низкого риска с кольцевыми сидеро-бластами, заметно снижая зависимость пациентов от гемотрансфузионной терапии, а значит, и уменьшая связанные с ней риски развития гемо-сидероза и аллоиммунизации. Из предложенных комбинаций, с нашей точки зрения, достаточно перспективным является программа «азацити-дин плюс ниволумаб».

Иммуноонкологический препарат ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание pD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. Потенциирование гипометилиру-ющего действия азацитидина иммунокорректи-рующим препаратом возможно окажет влияние как на получение противоопухолевого ответа, так и на продолжительность жизни пациентов. Исследования ранних фаз всех перечисленных препаратов продолжаются. Это вселяет надежду, особенно с учетом того, что для лечения МДС высокого риска с прогрессированием на фоне прие-

ма или недостаточным ответом на лечение гипо-метилирующими агентами (ГМА) не одобрено ни одного препарата. Принципиально помнить, что у пациентов с неэффективностью стандартной гипометилирующей терапии медиана выживаемости составила 5,6 месяца, вероятность выживания через 2 года - 15% Эти цифры справедливы для первичной и вторичной потери ответа на ГМА, а также для пациентов, не переносящих такое лечение.

Заключение. В последнее десятилетие обнаружился значительный прогресс в разгадке и понимании молекулярно-генетических аберраций при МДС. В настоящее время эти молекулярные открытия соответствующим образом используются для совершенствования подхода в постановке диагноза, прогнозированию и терапии на основе того или иного механизма патогенеза. Одновременно ожидаются результаты продолжающихся клинических исследований, связанных с новыми препаратами для лечения МДС низкого и высокого риска.

Тем не менее, в силу редкости мутаций, приводящих к повышенной активности киназ, разработка таргетной терапии является главной задачей, так как именно данная группа молекул традиционно является мишенью для препаратов нового поколения. Усложняют задачу к тому же ограниченные в настоящее время знания о вкладе конкретных мутаций в развитие МДС, в частности неизвестно, какие из них являются непосредственно драйверными, какая часть из них играет роль в выживаемости клона, а как часть не имеет какой-либо клинической значимости. Большинство мутаций, описанных при МДС, часто обнаруживаются у пожилых людей без МДС, что требует дальнейших научных поисков.