CC BY
252
УДК 615.453.6:615.014.21
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НА ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВЫХ КОМБИНИРОВАННЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК
© Стрилец О.П., Стрельников Л.С.
Кафедра биотехнологии Национального фармацевтического университета, Харьков, Украина
E-mail: biotech [email protected]
Проведены исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на технологические свойства новых оригинальных комбинированных препаратов в форме таблеток для лечения АГ. Установлено, что добавление сухих вспомогательных веществ (МКЦ, лактозы моногидрата, крахмала картофельного, кальция стеарата) значительно улучшают фармакотехнологические свойства таблеточных смесей «Амлопамид» и «Бисопамид». Полученные экспериментальные данные дают возможность дальнейшей работы по разработке оптимальной технологии получения многокомпонентных таблеток с антигипертензивным действием методом прямого прессования.
Ключевые слова: комбинированные антигипертензивные таблетки, фармакотехнологические свойства,
вспомогательные вещества.
STUDYING THE INFLUENCE OF AUXILIARY SUBSTANCES ON THE TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF NEW COMBINED ANTIHYPERTENSIVE MEDICINES IN A TABLET FORM
Strilets O.P., Strelnikov L.S.
Department of Biotechnology of the National University of Pharmacy, Kharkov, Ukraine
The studies of the effect of auxiliary substances on the technological properties of new original combined drugs in a tablet form for the treatment of hypertension were conducted. The addition of dry auxiliary substances (MCC, lactose monohydrate, potato starch, calcium stearate) significantly improved pharmacotechnological properties of the tablet mixtures «Amlopamid» and «Bisopamid». The experimental data provide an opportunity to further establishment of the optimal technology of multicomponent tablets with antihypertensive action by the method of direct compression.
Keywords: combined anti-hypertensive pills, pharmacotechnological properties, additives.
На сегодняшний день артериальная гипертензия (АГ) является серьезной медицинской и социальной проблемой как в Украине, так и в мире. Распространенность АГ в нашей стране достигает сегодня 35% среди взрослого населения. Вопрос лечения и профилактики АГ занимает одно из важных направлений в современной кардиологии [1, 10, 18]. Существует две стратегии лечения АГ - монотерапия и комбинированная терапия антигипертензивными препаратами [17]. В конце 90-х годов прошлого столетия были накоплены многочисленные доказательства в пользу использования комбинаций двух и более антигипертен-зивных препаратов с разными механизмами действия для терапии АГ вместо монотерапии [7, 19]. Основным принципом комбинированной антиги-пертензивной терапии является одновременное применение препаратов с разными механизмами действия в одной лекарственной форме для достижения дополнительной гипотензивной активности, уменьшения частоты развития побочных эффектов, снижения стоимости лечения, а использование комбинированного препарата всего лишь один раз в сутки увеличивает так называемый комплаенс, то есть приверженность больных к лечению [2, 7, 16]. Маркетинговые исследования показали, что фармацевтический рынок
Украины имеет недостаточный ассортимент многокомпонентных лекарственных средств с анти-гипертензивным действием, представленый в основном импортными препаратами (83%), и в значительной степени требует его расширения за счет создания новых отечественных эффективных комбинированных лекарственных средств [13].
В связи с актуальностью разработки отечественных комбинированных препаратов для лечения АГ, особенно в рамках выполнения государственной программы импортозамещения, на кафедре биотехнологии Национального фармацевтического университета совместно с ПАО ХФЗ «Красная звезда» (Харьков) проводятся исследования по разработке составов и технологии новых лекарственных средств в форме таблеток под условными названиями «Амлопамид» и «Бисопамид».
Целью данной работы было изучение влияния вспомогательных веществ на технологические свойства новых оригинальных комбинированных препаратов в форме таблеток для лечения АГ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Объектами исследований стали таблеточные массы препаратов «Амлопамид» и «Бисопамид».
В ранее проведенных исследованиях, учитывая научный подход к проблеме создания фиксированных трехкомпонентных препаратов для лечения АГ и принимая во внимание наличие сопутствующих заболеваний у данной группы пациентов, нами были выбраны следующие комбинации действующих веществ из разных фармакологических групп. Для препарата «Бисопамид» - бисо-пролола фумарат ф-адреноблокатор), лизинопри-ла дигидрат (ингибитор ангиотензинпревращаю-щего фермента) и индапамид (тиазидоподобный диуретик). Для препарата «Амлопамид» - амло-дипина безилат (антагонист кальция), лизинопри-ла дигидрат (ингибитор ангиотензинпревращаю-щего фермента) и индапамид (тиазидоподобный диуретик) [8, 9, 15].
Технологические свойства оценивали по общепринятым методикам [3, 4, 5]. Сыпучесть порошков, которая характеризуется скоростью их высыпания из лейки, выраженную в граммах за 1 секунду, определяли в соответствии с методикой Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) на приборе модели RT-TD фирмы PHAR-MATEST (Германия) [5].
Для определения стойкости таблеток к раздавливанию навеску массой 0,3 г прессовали в таблетку диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа и после этого определяли прочность полученной таблетки на приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (Германия) [3, 4].
Силу выталкивания таблеток из матрицы определяли путем выталкивания полученной запрессовки нижним пуансоном с регистрацией на манометре пресса давления выдавливания [3, 4].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Состав таблеток и технология их получения зависит от физико-химических, фармакотехноло-гических свойств субстанций и их количеств в лекарственной форме. Анализ результатов изучения кристаллографических характеристик действующих веществ разрабатываемых таблеток, их физико-химических и фармакотехнологических свойств показал, что все субстанции являются полидисперсными кристаллическими порошками с частицами анизодиаметрической формы, относятся к группе слаботекущих материалов, обладают разной прессуемостью, что свидетельствует о невозможности получения таблеток методом прямого прессования без использования дополнительных компонентов [12]. В связи с тем, что разрабатываемые препараты «Амлопамид» и «Бисо-
памид» в своих составах содержат очень малые количества действующих веществ, необходимым является рациональный, научно обоснованный выбор и изучение вспомогательных веществ для придания таблеточным массам нужных структурно-механических и технологических свойств с целью применения метода прямого прессования, как наиболее экономически целесообразного [6, 14].
Одним из основных требований к таблеточной массе при прямом прессовании является высокая текучесть порошковой смеси и ее способность к прессованию, поэтому следующим этапом работы было изучение влияния вспомогательных веществ на качественные свойства таблеточных масс модельных смесей «Амлопамид» и «Бисо-памид».
Исследования по определению стойкости модельных смесей действующих веществ к раздавливанию показали, что для таблеток «Амлопа-мид» и «Бисопамид» данные показатели составили 21 Н и 19 Н соответственно [11]. Полученные данные являются неудовлетворительными для получения таблеток методом прямого прессования. Поэтому были проведены исследования по изучению зависимости показателя стойкости таблеток к раздавливанию от содержания в них микрокристаллической целлюлозы (МКЦ). Данное вспомогательное вещество добавлялось к смесям в концентрациях 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40%. Результаты исследований представлены на рис. 1.
Как видно из данных рис. 1, при увеличении концентрации МКЦ в составе модельных смесей «Амлопамид» и «Бисопамид» стойкость таблеток к раздавливанию растет. Введение в состав смесей «Амлопамид» и «Бисопамид» МКЦ в количестве 5% от средней массы таблетки приводит к увеличению прочности до 39 Н и 34 Н соответственно. При последующем увеличении содержания МКЦ наблюдается динамика увеличения данного показателя. Так, при концентрации МКЦ 20% в составе смесей показатель стойкости таблеток к раздавливанию достигает 99 Н для «Ам-лопамида» и 97 Н для «Бисопамида».
Таким образом, добавление МКЦ в составы исследуемых образцов разрабатываемых комбинированных таблеток в количестве 10-30% является оптимальным, дает возможность улучшить технологические свойства модельных смесей, а именно прочность. Увеличение содержания МКЦ более 30% в составе таблеток не приводит к существенному изменению прочности таблеток и является не целесообразным.
Рис. 1. Влияние концентрации МКЦ на стойкость таблеток к раздавливанию.
Далее необходимо было выбрать вспомогательные вещества, которые обеспечили бы удовлетворительные показатели текучести таблеточных смесей. В качестве наполнителя был выбран лактозы моногидрат и изучено влияние его концентрации на изменение текучести. Исследовали таблеточные массы со смесью действующих веществ «Амлопамид», «Бисопамид» и разными концентрациями лактозы моногидрата от 40 до 70%. Полученные данные представлены на рис. 2.
Полученные экспериментальные данные (рис. 2) показывают, что технологический показатель - текучесть при добавлении лактозы моногидрата к смесям субстанций «Амлопамид» и «Бисопамид» значительно улучшился. Текучесть смеси действующих веществ «Амлопамид» и «Бисопамид» первоначально составляла 1,74 г/с и 1,98 г/с соответственно [11]. При добавлении лактозы моногидрата в концентрациях от 40 до 70% данный показатель модельной смеси «Амлопа-мид» составил 4,2 г/с - 7,5 г/с, то есть увеличился в 4,3 раза. В результате эксперимента текучесть смеси «Бисопамид» изменилась в 4,2 раза (4,5 г/с - 8,3 г/с). Полученные данные свидетельствуют об улучшении текучести модельных смесей, подтверждают необходимость добавления лактозы моногидрата и дают основания для последующих исследований по созданию таблеток методом прямого прессования.
Далее проводили изучение времени распадае-мости запрессовок «Амлопамид» и «Бисопамид», и оно оказалось значительным, более 15 минут, что не соответствует требования ГФУ. Поэтому из ассортимента отечественных вспомогательных веществ необходимо было выбрать такое, которое бы улучшило данный показатель. Нами выбрано простое и экономически обоснованное вспомогательное вещество - крахмал картофельный. Результаты экспериментов по определению зависи-
мости распадаемости таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид» от количества в них крахмала картофельного представлены на рис. 3.
Из данных, представленных на рис. 3, видно, что введение в состав таблеточных масс «Амло-памид» и «Бисопамид» крахмала картофельного в количестве 5% от средней массы таблетки снижает время распадаемости до 21 мин и 19 мин соответственно, 10% - до 16 мин и 15 мин, 15% - до 12 мин и 10 мин соответственно. Оптимальным содержанием крахмала картофельного в таблетках, на основе экспериментальных данных, является его количество от 15% до 20% как для таблеток «Амлопамид», так и для таблеток «Бисопа-мид», что соответствует требованиям ГФУ.
Учитывая полученные экспериментальные данные по изучению влияния вспомогательных веществ на свойства таблеточных масс со смесями действующих веществ, целесообразным является включать в состав таблеток МКЦ и лактозы моногидрат, которые значительно улучшают физико-химические и фармако-технологические свойства модельных смесей, а именно - прочность и текучесть. Кроме того, как наполнитель и разрыхлитель был выбран крахмал картофельный, добавление которого уменьшало время рас-падаемости таблеток до требуемых сроков.
Лекарственные субстанции обладают разной адгезивностью к пресс-инструменту. Введение вспомогательных веществ, которые также владеют соответствующей адгезивностью, полностью не устраняют данное свойство, поэтому возникает необходимость применения антифрикционных вспомогательных веществ. С целью облегчения выталкивания таблеток из матрицы пресс-инструмента и устранения прилипания проводили исследования с использованием в составе таблеток антифрикционных веществ: кислоты стеари-
60 65 70
Концентрация, %
Рис. 2. Влияние концентрации лактозы моногидрата на текучесть таблеточных масс.
Концентрация,
Рис. 3. Зависимость времени распадаемости таблеток от количества крахмала картофельного.
Рис. 4. Зависимость силы выталкивания таблеток «Амлопамид» от содержания кальция стеарата и кислоты стеариновой.
Концентрация, %
Рис. 5. Зависимость силы выталкивания таблеток «Бисопамид» от содержания кальция стеарата и кислоты стеариновой.
новой и кальция стеарата. Результаты представлены на рис. 4 и рис. 5.
Данные рис. 4 и рис. 5 показывают, что сила выталкивания модельных таблеток «Амлопамид» и «Бисопамид» из матрицы пресс-инструмента в значительной степени понижается как при использовании кальция стеарата, так и кислоты стеариновой с 16,1 Н и 15,8 Н до 3,7 Н и 1,0 Н соответственно. Однако, учитывая, что кальция стеарат способствует дополнительно снятию электростатического заряда с частиц порошков, что также улучшает их текучесть, нами был выбран кальция стеарат.
В результате проведенных экспериментов установлено, что добавление сухих вспомогательных веществ, таких как: МКЦ, лактозы моногидрата, крахмала картофельного и кальция стеарата значительно улучшают технологические свойства таблеточных смесей «Амлопамид» и «Бисопамид».
Таким образом, исследования по изучению влияния вспомогательных веществ на фармако-технологические свойства таблеточных масс «Амлопамид» и «Бисопамид» дают возможность дальнейшей работы по разработке оптимальной технологии получения новых комбинированных таблеток с антигипертензивным действием методом прямого прессования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Березин А.Е. Стратегические подходы к профилактике и лечению артериальной гипертензии. Обзор клинических рекомендаций // Укр. мед. часопис. -2007. - № 4 (60). - С. 18-24.
2. Голубев С. А. Фиксированные лекарственные комбинации в лечении артериальной гипертензии:
оценка с позиций доказательной медицины // Медицинские новости. - 2011. - № 8. - С. 42-47.
3. Державна фармакопея України / Державне
підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр” - 1-е вид. - Харків: Вид-во «РІРЕГ», 2001. - 532 с.
4. Державна фармакопея України / Державне
підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр” - 1-е вид. Доповнення 2. - Харків: Державне підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр”, 2008. - 620 с.
5. Державна фармакопея України / Державне
підприємство “Науково-експертний фармакопейний центр” - 1-е вид. Доповнення 3. - Харків: Державне підприємство “Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів”, 2009. - 280 с.
6. Допоміжні речовини в технології ліків: вплив на технологічні, споживчі, економічні характеристики і терапевтичну ефективність: навч. посіб. / І.М. Перцев, Д. І. Дмитрієвський, В. Д. Ри-бачук та ін. - Х.: Золоті сторінки, 2010. - 600 с.
7. Карпов Ю.А. Комбинированная антигипертензив-ная терапия - приоритетное направление в лечении артериальной гипертензии // Ліки України. -2012. - № 4. - С. 59-64.
8. Комбінований гіпотензивний засіб : пат. 47532 Україна, МПК (2009) А 61 К 31/215, А 61 К 31/7042, А 61 К 31/18,А 61 Р 9/02, А 61 Р 9/12. / І.В. Трутаєв, О.П. Стрілець. - № и 200908580 ; заявлено 14.08.2009; опубл. 10.02.2010, Бюл. № 3. -4 с.
9. Компендиум 2009 - лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2009. - 2270 с.
10. Свіщенко Є.П. Виявлення та лікування артеріальної гіпертензії в Україні: реальність та перспективи // Український кардіологічний журнал. - 2010. -№ 1. - С. 13-15.
11. Стрілець О.П. Розробка складу та технології комбінованих антигіпертензивних таблеток //
i29
Проблеми військової охорони здоров'я: зб. наук. пр. - 2011. - Вип. № 30. - С. 262-265.
12. Стрилец О.П., Стрельников Л.С. Разработка таб-летированной формы гипотензивного препарата. Изучение некоторых физико-химических и технологических характеристик действующих веществ // Український журнал клінічної і лабораторної медицини. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 38-41.
13. Стрилец О.П., Стрельникова Ю.Л. Маркетинговые исследования комбинированных антигипер-тензивных препаратов на фармацевтическом рынке Украины // Український журнал клінічної та лабораторної медицини. - 2011. - Т. 6, № 2. -С. 125-128.
14. Стрілець О.П., Стрельников Л.С., Трутаєв І.В. До питання вибору допоміжних речовин при розробці таблетованої форми гіпотензивного препарата // Зб. наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. - Вип. 18, кн. 3. - К., 2009. -С. 400-403.
15. Фармацевтична композиція з гіпотензивною дією: пат. 47531 Україна, МПК (2GG9) А б1 К 31/138, А б1 К 31/7G42, А б1 К 31/18, А б1 Р 9/G2, А б1 Р 9/12, А б1 Р 7/1G. / І.В. Трутаєв, О.П. Стрілець. -№ u 2GG9G8577; заявлено 14.G8.2GG9; опубл. 1G.G2.2G1G, Бюл. № 3. - 4 с.
16. Bangalore S. , Kamalakkannan G., Parkar S. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis II Am. J. Med. - 2007. - Vol. i20, N S. - P. 7І3-7І9.
17. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L. Combination therapy in hypertension. ASH Position Article II J.Am. Soc. Hypertens. - 20І0. - Vol. 4, N i. -P. 42-50.
iS. Mancia G., De Backer G. Guidelines for the management of arterial hypertension II European Heart Journal. - 2007. - N 2S. - Р. І4б2-І53б.
І9. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysis on ii,000 participants from 42 trials II Am. J. Med. - 2009. - Vol. І22, N 3. - P. 290-300.
І30
