CC BY
415
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.858-07:575.08
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА СОМТ НА ХАРАКТЕР КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
И. М. Хидиятова1а*, Г. Н. Ахмадеева1, И. Р. Гилязова1, Т. Р. Насибуллин1, И. А. Туктарова1, А. Р. Байтимеров3, Н.Д. Демчук 4, Р.В. Магжанов3, Э. К. Хуснутдинова1,2
ФГБУН Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Уфа, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет», Уфа, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Уфа, ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Академика Е.А.Вагнера» Минздрава РФ
Катехол-орто-метилтрансфераза (COMT) — ключевой фермент элиминации дофамина в префронталь-ной коре головного мозга. Активность фермента генетически детерминирована полиморфизмом 1947G>A (Val108Met) гена COMT. В работе представлены результаты анализа ассоциации полиморфных вариантов данного локуса гена COMT с развитием болезни Паркинсона и характером проявления ее клинических признаков. Исследование проведено в группах больных и контроля — жителей Республики Башкортостан, с учетом этнической принадлежности (русские, башкиры, татары) обследуемых лиц.
В этнической группе татар выявлена ассоциация полиморфных вариантов гена COMT с БП, особенно с ее акинетико-ригидно-дрожательной формой, с тяжелым течением заболевания, а также с поздним (старше 60 лет) началом болезни. Маркерами риска развития БП у татар являются генотип *H/*H (1947*G/*G, 108Val/Val) и аллель *H (1947*G), детерминирующие синтез фермента с высокой активностью, предрасполагающие также к развитию когнитивных расстройств у больных. Аналогичная тенденция прослеживается и для популяций башкир и русских, достигая статистической значимости при выделении выборок больных с более тяжелым течением болезни.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, нервно-психические нарушения, метаболизм дофамина, ген катехол-ор-то-метилтрансферазы (COMT).
THE ANALYSIS OF ASSOCIATION OF POLYMORPHIC VARIANTS OF THE GENE COMT WITH COURSE OF PARKINSON DISEASE AUT ITS SYMPTOMS
I. M. Hidijatova l2*, G. N. Ahmadeeva 1,I. R. Giljazova 1, T. R. Nasibullin 1,I. A. Tuktarova 1, A. R. Bajtimerov 3,
DemchukN.D.4, R.V. Magzhanov 3, Je. K. Husnutdinova 1,2
'FGBUN Institute of Biochemistry and Genetics of Ufa science centre RAS, 450054 g.Ufa, Prospekt Oktjabrja,
7I.E-mail: 021gen@mail.ru; 2GBOU VPO «Bashkir State University», 450000, g.Ufa, ul. Z.Validi, 32; 3GBOU
VPO «Bashkir State Medical University» Minzdrav RF, 450000, g.Ufa, ul. Lenina, 3; 4GBOU VPO «Perm State
Medical Academy of Akademik E.A.Vagner» Minzdrav RF, 614000, g.Perm', ul. Petropavlovskaja, 26
Catekhol-o-methyltransferase (COMT) is a key enzyme of dopamine elimination in prefrontal cortex of brain. The enzyme activity is genetically determined by polymorphism of COMT gene 1947G>A (Val108Met). The article presents the results of the analysis of association of polymorphic variants of the gene COMT with course of Parkinson's disease (PD) and its symptoms. The research included the patient and control groups that consisted of inhabitants of the
Republic of Bashkortostan with account of their ethnic affiliation (Russian, Bashkir, and Tatar).
In the ethnic group of the Tatars we found the correlation between polymorphic variants of gene COMT with
Parkinson s disease, especially with its akinetic-rigid-trembling variant, severe course and late onset (over 60 years) of the disease. The risk factors of PD onset in the Tatars is genotype *H/*H (1947*G/*G, 108Val/Val) and its allele *H (1947*G), that determine the production of highly active enzyme, which predisposes to cognitive impairments in patients. The same tendency is seen in the population of the Russians and Bashkir with statistic significance in patients
with more severe disease.
Key words: Parkinson's disease, neuropsychiatric disorders, Dopamine metabolism, Catekhol-o-metyltransferase (COMT) gene
Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее заболевание, связанное с дегенеративными изменениями, в основном в дофаминергических нейронах черной субстанции ствола головного мозга, и снижением поступления в них двигательного нейроме-диатора дофамина. Заболевание проявляется в виде сочетания гипокинезии с ригидностью и/или тремором покоя и, в более поздней стадии, — с посту-ральной неустойчивостью. Кроме двигательных нарушений, уже на ранних стадиях развития болезни у большинства пациентов наблюдаются различные нервно-психические нарушения — депрессия, расстройства сна и когнитивных функций [1, 2]. Для выяснения роли генетических факторов в развитии
спорадической БП активно исследуются различные гены-кандидаты, в том числе гены метаболизма моноаминов, полиморфные варианты которых в той или иной степени влияют на их функциональную активность и, соответственно, могут модифицировать клинические проявления заболевания. СОМТ — фермент, вовлеченный в метаболическую деградацию дофамина. В гене COMT (22д11) хорошо известным является полиморфизм 1947G>A (^4680), приводящий к замене валина на метионин в аминокислотной последовательности белка (Уа1108Ме^. Уровень активности СОМТ определяется генотипом человека: генотип 1947А^ (108Met/Met), в литературе обозначаемый как COMT*L/*L — ва-
риант с низкой активностью, 1947A/G (108Met/ Val, COMT*L/*H) — c промежуточной, 1947G/G (108Val/Val, COMT*H/*H) — c высокой активностью фермента. Различия в активности COMT имеют важное влияние на процессы, связанные с до-фаминергической трансмиссией. Известно, что при высокой активности COMT дофаминергические нейроны менее активны, а его низкая активность, напротив, ассоциирована с активацией дофаминер-гических нейронов. При этом предполагается, что полиморфный вариант, ослабляющий активность фермента, может вести к повышенному метаболизму дофамина в нейромеланин, способствующий образованию цитотоксичных радикалов, обусловливающих дегенерацию нейронов. Исходя из этого, ранее было сделано предположение, что низкая активность COMT может являться фактором предрасположенности к БП [3].
Целью настоящей работы являлось исследование влияния полиморфных вариантов локуса 1947G>A гена COMT на развитие болезни Паркинсона и характер ее течения.
Материалы и методы
В работе использован банк ДНК пациентов с идиопатической болезнью Паркинсона (581 чел. — 98 башкир, 219 русских и 264 татар) и ДНК здоровых доноров (578 чел. — 125 башкир, 139 русских и 314 татар). Средний возраст начала болезни у пациентов составил 58,6±0,39 года. Выборка группы здоровых доноров соответствовала группе больных по возрасту, этнической принадлежности и территории проживания. Все пациенты и здоровые индивиды дали добровольное согласие на участие в исследовании.
При анализе частот генотипов и аллелей исследуемого ДНК локуса учитывались этническая принадлежность больных и здоровых доноров, а также возраст манифестации, форма заболевания и его тяжесть, определенная на основании унифицированной шкалы, предложенной Хеном и Яром (Hoehn and Yahr Rating Scale), и унифицированной оценочной шкалы болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale). При психологическом исследовании использованы: опросник Бека — для определения наличия и степени вы-
Сведения об авторах:
Хидиятова Ирина Михайловна (Hidijatova Irina Mihajlovna), е-mail: imkhid@mail.ru
Ахмадеева Гульнара Наилевна (Ahmadeeva Gul'nara Nai-levna),
Гилязова Ирина Ришатовна (Giljazova Irina Rishatovna), Насибуллин Тимур Русланович (Nasibullin Timur Rusla-novich),
Туктарова Ильсияр Авхатовна (Tuktarova Il'sijar Avhatovna), Байтимеров Азамат Рамзович (Bajtimerov Azamat Ramzov-ich),
Демчук Наталья Дмитриевна (Demchuk Natal'ja Dmitrievna), Магжанов Рим Валеевич (Magzhanov Rim Valeevich), Хуснутдинова Эльза Камилевна (Husnutdinova Jel'za Ka-milevna),
ФГБУН Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, 450054 г.Уфа, проспект Октября, 71, E-mail: 021gen@mail.ru
раженности депрессивных расстройств [4]; шкала Ч.Д. Спилбергера, адаптированная Ю.Л. Ханиным [5], для определения уровня личностной и реактивной тревожности; краткая шкала оценки психических функций (КШОПС) и анкета балльной оценки сна (ММА им. И М. Сеченова, 1993 г.).
ДНК выделяли из периферической крови стандартным методом фенол-хлороформной экстракции [6]. Анализ полиморфизма 1947G>A гена COMT проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК, с использованием праймеров, описанных F. Hoda и соавт. [7], и последующей рестрикции эндонуклеазой NlalII. Достоверность различий оценивали как значимую при статистическом критериир < 0,05 по критерию %2, с поправкой на множественность сравнений Бонфер-рони; силу ассоциаций оценивали в значениях показателя отношения шансов (odds ratio, OR), с 95% доверительным интервалом (95%CI), рассчитанных по таблице сопряженности 2х2. Влияние полиморфных вариантов исследуемого гена на развитие нервно-психических нарушений у пациентов с БП определялось с помощью однофакторного дисперсионного анализа с поправкой Бонферрони на множественность сравнений, с учетом количества проведенных тестов. Статистическую обработку результатов исследования проводили в операционной среде Windows XP c применением программного обеспечения Microsoft Excel.
Результаты
Распределение частот генотипов и аллелей локуса 1947A/G гена COMT в исследованных нами выборках БП и контроля приведено в табл. 1, а сравнительный анализ по полученным данным — в табл. 2. Во всех исследованных этнических группах, как контрольной выборки, так и больных, распределение частот генотипов локуса 1947A/G гена COMTсоответствует равновесию Харди—Вайнберга (р>0,05). По распределению частот генотипов и аллелей данного локуса достоверных различий между исследованными этническими группами, как среди контрольных выборок, так и среди больных БП, не выявлено (р>0,05).
Из табл. 1 видно, что в контрольных выборках частота аллеля *H (1947G) варьирует от 48,7 до 55,2%, что близко к аналогичному значению, установленному для жителей Европы (47,1%) [7]. В выборках больных БП частота аллеля *H в исследованных этнических группах составляет 58,7—62,8%. В результате сравнительного анализа отдельных этнических групп больных и контроля достоверные различия по этому показателю выявлены только для татар: 48,7% в группе здоровых индивидуумов, 62,12% —среди пациентов с БП (р=0,000005; OR=1,73). В группах русских и башкир наблюдается аналогичное увеличение частоты аллеля *Н и уменьшение частоты аллеля *L среди больных по сравнению с контролем, хотя и не достигающее статистической значимости. Анализ частот генотипов показал, что во всех этнических группах больных по сравнению с контролем наблюдается увеличение частоты генотипа *Н/*Н,
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса 19470>Л гена СОМТ у трольных группах
Таблица 1
пациентов с болезнью Паркинсона и в кон-
Выборки Аллели Генотипы
*Н (О) *Ь (А) *Н/*Н (О/О) *Ь/*Н (О/А) *Ь/*Ь (А/А) N
Контроль п P п P N Р N Р N Р
Башкиры 138 55,2 112 44,8 36 28,80 66 52,80 23 18,40 125
Русские 144 51,79 134 48,21 32 23,02 80 57,55 27 19,42 139
Татары 306 48,73 322 51,27 67 21,34 172 54,78 75 23,89 314
Больные БП
Башкиры 123 62,76 73 37,24 39 39,79 45 45,92 14 14,29 98
Русские 257 58,68 181 41,32 69 31,51 119 54,34 31 14,16 219
Татары 328 62,12 200 37,88 100 37,8 128 48,48 36 13,64 264
Формы БП
Акинетико-ригидно-дрожательная
Башкиры 34 70,83 14 29,17 11 45,83 12 50 1 4,17 24
Русские 55 62,50 33 37,50 15 34,09 25 56,82 4 9,09 44
Татары 95 73,08 35 26,92 37 56,92 21 32,31 7 10,77 65
Акинетико-ригидная
Башкиры 14 70,00 6 30,00 5 50,00 4 40,00 1 10,00 10
Русские 16 50,00 16 50,00 4 25,00 8 50,00 4 25,00 16
Татары 40 58,82 28 41,18 11 32,35 18 52,94 5 14,71 34
Ригидно-дрожательная
Башкиры 35 54,69 29 45,31 12 37,5 11 34,38 9 28,13 32
Русские 93 62,83 55 37,17 30 40,54 33 44,59 11 14,86 74
Татары 100 56,82 76 43,18 30 34,09 40 45,45 18 20,45 88
Возраст начала БП
До 45 лет
Башкиры 7 70,00 3 30,00 3 60,00 1 20,00 1 20,00 5
Русские 20 55,56 16 44,44 4 22,22 12 66,67 2 11,11 18
Татары 17 50,00 17 50,00 5 29,41 7 41,18 5 29,41 17
45 - 60 лет
Башкиры 32 66,67 16 33,33 11 45,83 10 41,67 3 12,50 24
Русские 59 61,46 37 38,54 20 41,67 19 39,58 9 18,75 48
Татары 56 50,91 54 49,09 16 29,10 24 43,64 15 27,27 55
Более 60 лет
Башкиры 24 52,17 22 47,83 7 30,43 10 43,48 6 26,09 23
Русские 56 56,00 44 44,00 15 30,00 26 52,00 9 18,00 50
Татары 104 65,82 54 34,18 32 40,51 40 50,63 7 8,86 79
Степень тяжести БП
1,5- 2,5
Башкиры 27 54,00 23 46,00 8 32,00 11 44,00 6 24,00 25
Русские 22 47,83 24 52,17 5 21,74 12 52,17 6 26,09 23
Татары 3-я Башкиры 46 60,53 30 39,47 15 39,47 16 42,11 7 18,42 38
18 56,25 14 43,75 6 37,50 6 37,50 4 25,00 16
Русские 82 63,08 48 36,92 29 44,62 24 36,92 12 18,46 65
Татары 81 62,31 49 37,69 27 41,54 27 41,54 11 16,92 65
4-5-я
Башкиры 40 76,92 12 23,08 15 57,69 10 38,46 1 3,85 26
Русские 60 61,22 38 38,78 14 28,57 32 65,31 3 6,12 49
Татары 110 64,71 60 35,29 37 43,53 36 42,35 12 9,40 85
Примечание: п - число хромосом, р - частота (%), N - число индивидов.
Таблица 2
Анализ ассоциации полиморфных вариантов локуса 19470>Л (*И/*Ь) гена СОМТ с развитием болезни Паркинсона, ее клинических форм, степени тяжести и возраста манифестации
Генотип, аллель Сравниваемые группы Р х2 OR 95%CI
*H/*H Татары с БП - татары из контрольной группы 0,000012 19,10 2,25 1,56-3,24
*L/*H 0,13 2,27 0,78 0,56-1,08
*L/*L 0,002 9,06 0,50 0,32-0,79
*H 0,000005 2078 1,73 1,34-2,18
*H/*H Акинетико-ригидно-дрожательная форма БП (татары) - 0,0000003 34,25 4,87 2,78-8,53
*L/*H контроль (татары) 0,001 10,88 0,39 0,22-0,69
*L/*L 0,02 5,46 0,38 0,17-0,87
*H 0,000003 25,63 2,86 1,88-4,34
*H/*H *L/*H *L/*L *H
*H/*H *L/*H *L/*L *H
*H/*H *L/*H *L/*L *H
*H/*H *L/*H *L/*L *H
*H/*H *L/*H *L/*L *H
*H/*H *L/*H *L/*L *H
Акинетико-ригидно-дрожательная форма БП (татары) -ригидно-дрожательная форма БП (татары)
3-я степень тяжести русские - контроль русские
3-я степень тяжести татары - контроль татары
4-5-я степень тяжести башкиры - контроль башкиры
4-5-я степень тяжести татары - контроль татары
Татары с началом БП после 60 лет -татары из контрольной группы
0,02
0,30 0,33 0,009 0,006 0,02 0,99 0,09 0,002 0,15 0,01 0,02 0,02
0,54 0,18 0,01 0,0001 0,12 0,15 0,0006 0,002
0,99
0,009 0,0003
7,92 2,69 2,56
8.55 9,85 7,54 0,03
4.56
11.78 3,78 8,26 7,95 8,03
1,77
3,41
8,39
17,09
4,14
3,74
13,69 12,30
0,44
8,63
14.79
2,69 0,43
0,94 1,60
2,62
0,59
0,38 1,74 3,37
0,56 0,18 2,71 2,84
0,61 0,52
1,93 2,51
0,85
0,31 2,03
1,43-5,05 0,24-0,79
0,44-1,00 1,04-2,44 1,49-4,60 0,34-1,01 0,19-0,75 1,18-2,56 1,42-8,04
0,24-1,33 0,02-1,38
1.35-5,4 1,71-4,72 0,37-0,98 0,27-1,02
1.36-2,74 1,9-4,24
0,52-1,39
0,14-0,70 1,41-2,92
Примечание: в таблице приведены только те случаи сравнения групп, в которых выявлены достоверные различия между группами хотя бы по одному из сравниваемых признаков - частоте генотипа или аллеля (выделены полужирным шрифтом); OR (odds ratio) - отношение шансов, 95%CI (confidence interval) - 95% доверительный интервал, р - уровень значимости; прочерк для значений OR и 95% CI поставлен при сравнении отдельных групп больных между собой.
но статистически значимым это различие является также только у татар (р=0,00001; OR=2,25).
Таким образом, можно сделать заключение, что генотип *Н/*Н и аллель*Н гена СОМТ являются маркерами повышенного риска развития болезни Паркинсона у татар.
Следующим этапом исследования являлся анализ ассоциации полиморфных вариантов гена COMT c отдельными клиническими формами БП, ее степенью тяжести и возрастом манифестации.
В результате сравнительного анализа клинических форм БП интересным оказалось то, что установленные в популяции татар ассоциации с полиморфизмом гена СОМТ были выявлены только для акинетико-ригидно-дрожательной формы БП, причем аналогичные различия оказались еще более выраженными: частоты генотипа *Н/*Н и аллеля *Н среди больных татар с данной формой заболевания составили 56,9 и 73,1% соответственно (р=0,000003; ОЯ=2,86). При сравнении трех клинических форм
БП между собой в выборках татар были установлены статистически значимые различия между акинети-ко-ригидно-дрожательной и ригидно-дрожательной формами, которые выражались в увеличении частоты аллеля *Н (р=0,02) и снижении частоты генотипа *Ь/*Ь (р=0,009) среди больных с акинетико-ригид-но-дрожательной формой заболевания. В выборках русских и башкир при акинетико-ригидно-дрожа-тельной форме БП генотип *Н/*Н и аллель *Н также встречались чаще, чем в контроле, и соответствующие различия были более выраженными, чем при сравнении общих выборок больных с контролем, но эти различия также остались на уровне тенденции, не достигнув статистической значимости.
В результате исследования полиморфизма гена COMT в группах больных с различной степенью тяжести БП достоверно более высокие значения частоты генотипа *Н/*Н были зафиксированы в группах больных татар и русских с 3-й степенью тяжести (р=0,002 и р=0,006, соответственно) и среди татар и башкир с 4-5-й степенью тяжести БП (р=0,0001 и р=0,02, соответственно) по сравнению с контролем. Аллель *Н с достоверно более высокой частотой выявлен среди больных татар с 3-й и 4-5-й степенью тяжести и башкир с 4-5-й степенью тяжести БП, по сравнению с контролем.
При разделении больных по возрасту начала заболевания (до 45 лет, от 45 до 60 лет, после 60 лет) достоверное увеличение частоты генотипа *И/*И и аллеля *Н было установлено в группе татар с поздним началом заболевания — после 60 лет (0,002 и 0,0003 соответственно). При сравнении групп больных с разным возрастом манифестации БП между собой, с учетом их этнической принадлежности, различий не выявлено.
Исследование нервно-психических нарушений проведено у 306 пациентов с БП. Оценка реактивной и личностной тревожности выявила низкую реактивную тревожность у 1,6% (5) больных, умеренную — у 36,0% (110) и высокую — у 62,4% (191); низкую личностную тревожность — у 10,5% (32) пациентов, умеренную — у 43,8% (134) и высокую — у 45,8% (140). Высокий уровень депрессии имеют 22,2% (68) пациентов, средний — 27,8% (85), низкий — 19,3% (59), и 30,7% (94) больных не имели признаков депрессии. При оценке выраженности когнитивных расстройств выявлены следующие показатели: нет деменции и когнитивных нарушений у 21,6% (66) больных, недементные когнитивные нарушения наблюдались у 40,2% (123), деменция легкой степени — у 31,1% (95), деменция умеренной степени — у 5,9% (18), тяжелая степень деменции зарегистрирована у 1.3% (4) пациентов.
В результате исследования влияния полиморфизма гена СОМТ на развитие нервно-психических нарушений у пациентов с БП, в этнической группе татар было выявлено существенное влияние полиморфного варианта Уа1108Ме1 на показатели КШОПС (Б=3,89 Р=0,024). Так, в группе больных с генотипом *И/*И средние показатели КШОПС составляют 23,034±3,06, что значительно ниже, чем в группе больных с гено-
типом *L/*H (25,15±3,00 Р =0,024) и *L/*L
^ Бонферрони 7 '
(25,41±2,98 РБонферрони=0,08). Эти данные свидетельствуют о возможном влиянии генотипа *H/*H гена СОМТ на развитие деменции у больных. Как видно, они в какой-то степени согласуются с результатами анализа ассоциации полиморфизма гена СОМТ с клинической картиной БП, если предположить, что тяжелые нервно-психические расстройства возникают на более поздних и, соответственно, более тяжелых стадиях заболевания. В то же время, исходя из функции фермента СОМТ, модулирующего баланс дофамина в различных областях мозга, в том числе в префронтальной коре, ответственный за когнитивную деятельность, вполне возможно предположить и влияние его активности на проявления у больных с БП одновременно как двигательных, так и психоневрологических расстройств.
Обсуждение
По данным литературы, результаты исследований роли данного полиморфного локуса гена СОМТ в развитии БП, проводимых в различных популяциях мира, достаточно противоречивы. Так, в независимых исследованиях, проведенных в Японии, получены противоположные результаты: А. Yoritaka и соавт. (1997) обнаружили положительную ассоциацию БП с гомозиготным генотипом по аллелю COMT*H [8], тогда как Н. Kunugi и соавт. (1997) выявили более высокую частоту аллеля COMT*L среди пациентов с БП [9]. В исследованиях, проведенных в Польше, обнаружена ассоциация БП с аллелем COMT*H [10]. В результате ряда аналогичных исследований, проведенных для других европейских и азиатских популяций, ассоциация заболевания с полиморфными вариантами гена COMT не выявлена [7, 11—15]. Столь противоречивые результаты, полученные в исследованиях разных авторов, могут зависеть от неоднородного распределения частот аллелей полиморфного локуса в популяциях, обусловленного их генетической под-разделенностью, а также от возможного влияния ряда других, как генетических, так и негенетических факторов, предрасполагающих к развитию БП. Кроме того, ошибки в результатах могут возникать при малочисленности исследуемых выборок, их неоднородности по этническому составу, а также по некоторым другим параметрам, в том числе, по клиническим характеристикам больных, полу, возрасту и т.д.
Возвращаясь к полученным нами результатам, можно отметить, что они противоречат описанной выше гипотезе [3], согласно которой фактором генетического риска развития БП может являться аллель COMT*L, обусловливающий синтез фермента с низкой активностью. Согласно результатам нашего и ряда других исследований, фактором риска развития заболевания выступает более активная форма фермента, детерминируемая аллелем COMT*H и способствующая увеличению пропорции дофамина, метаболи-зированного до 3-метокситирамина. Такой результат сопоставим с данными N. Morikawa и соавт., in vitro установившими ингибирующее воздействие 3-ме-токситирамина на митохондриальный комплекс I и
NADH-сцепленную стадию 3 дыхательной цепи, что, согласно существующей митохондриальной гипотезе развития БП, теоретически может увеличивать предрасположенность к данному заболеванию [16].
В литературе имеются немногочисленные данные по изучению влияния полиморфных вариантов гена COMT на когнитивные функции. В частности, в единственной обнаруженной нами опубликованной работе [17] представлено исследование полиморфизма 19470>А гена COMT и когнитивных функций у пациентов с БП. Авторы не подтвердили прямого влияния полиморфных вариантов данного локуса на формирование таких нервно-психических показателей, как внимание и исполнительные функции, но предположили возможность их неравнозначного взаимодействия с препаратами, применяемыми для лечения когнитивных расстройств. В работах .Т.Н. Батей [18] установлены лучшие показатели теста вербального 10 и рабочей памяти у мальчиков 8—10 лет, носителей аллеля *Ь гена СОМТ, а также сделан вывод о совместном влиянии генов СОМТ и МАОА на доступность катехоламинов в префронтальной коре, определяющую уровень рабочей памяти.
Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что полиморфные варианты гена СОМТ вносят определенный вклад в генетическую предрасположенность к болезни Паркинсона, оказывая модифицирующее влияние на течение заболевания. Однако, в силу многофакторности БП, существования различных ген-генных и ген-средовых взаимодействий, популяционной неоднородности по частотам аллелей и других региональных факторов, могут наблюдаться популяционные различия и по данным ассоциативных исследований заболевания с теми или иными генетическими маркерами. В нашем исследовании в этнической группе татар, проживающих в Республике Башкортостан, выявлена ассоциация полиморфных вариантов локуса 19470>А гена СОМТ с БП, особенно с ее акинетико-ригидно-дрожательной формой, с тяжелым течением заболевания, а также с поздним (старше 60 лет) началом болезни. Маркерами риска развития БП у татар являются генотип *Н/*Н (1947*0/*0) и аллель*Н (1947*0), предрасполагающие также к развитию ког-нитивных расстройств у больных. В этнических группах русских и башкир прослеживаются аналогичные ассоциации, достигающие статистической значимости при выделении выборок больных с более тяжелым течением заболевания. Выявленные этно-специфические генетические маркеры БП могут быть использованы для раннего определения риска развития заболевания у жителей РБ с целью его профилактики.
В целом результаты этого исследования вносят вклад в изучение роли генов системы метаболизма моноаминов в развитие болезни Паркинсона и ее отдельных клинических симптомов, включая нервно-психические нарушения, что является основой для разработки новых методов их профилактики и лечения.
Данная работа выполнена при поддержке гранта Российского Фонда Фундаментальных исследований (РФФИ) №10-04-01282а и гранта Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине».
ЛИТЕРАТУРА
1. Emre M., Aarsland D., Brown R. et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson disease. Mov. Disord. 2007; 22: 1689—707.
2. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.; 2006.
3. JellingerK., KienzlE., Rumpelmair G., RiedererP., Stachelberg-er H., Ben-Shachar D., Yodium M.B. Iron-melanin complex in substantia nigra of parkinsonian brains: an x-ray microanalysis. J. Neurochem. 1992; 59: 1168—71.
4. Beck A.T., Ward C., Mendelson M. An inventory for measuring depression. Arch. Gen. Psychiatry. 1961; 4: 561—71.
5. Ханин Ю.Л. Краткое руководство по применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. Л.: ЛНИИТЕК; 1976.
6. Mathew C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. In: Walker J.M., ed. Methods in molecular biology. New York: Haman press; 1984; 2: 31—4.
7. Hoda F., Nicholl D., Bennett P., Arranz M., Aitchison K.J. et al. No association between Parkinson's disease and low-activity alleles of catechol-O-methyltransferase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 228: 780—4.
8. Yoritaka A., Hattori N., Yoshino H., Mizuno Y. Catechol-O-meth-yltransferase genotype and susceptibility to Parkinson's disease in Japan. J. Neural Transm. 1997; 104: 1313—7.
9. KunugiH., Kawada Y., HattoriM., UekiA., OtsukaM., Nanko S. Association study of structural mutations of the tyrosine hydrox-ylase gene with schizophrenia and Parkinson's disease. Am. J. Med. Genet. 1998; 81 (2): 131—3.
10. Bialecka M., Drozdzik M., Honczarenko K., Gawronska-Sz-klarz B., Stankiewicz J., Dabrowska E. et al. Catechol-O-methyl-transferase and monoamino oxidase B genes and susceptibility to sporadic Parkinson's disease in a Polish population. Eur. Neurol. 2005; 53: 68—73.
11. Xie T, Ho S.L., Li L.S.W., Ma O.C.K. G/A 1947 polymorphism in catechol-O-methyltransferase (COMT) gene in Parkinson's disease. Mov. Disord. 1997; 12: 426—7.
12. Syvänen A.C., Tilgmann C., Rinne J., Ulmanen I. Genetic polymorphism of catechol-O-methyltransferase (COMT): correlation of genotype with individual variation of S-COMT activity and comparison of the allele frequencies in the normal population and parkinsonian patients in Finland. Pharmacogenetics. 1997; 7 (1): 65—71.
13. Wu R.M., Cheng C.W., Chen K.H., Lu S.L., Shan D.E., Ho Y.F., Chern H.D. The COMT L allele modifies the association between MAOB polymorphism and PD in Taiwanese. Neurology. 2001; 56: 375—82.
14. Eerola J., Launes J., Hellström O., Tien ari P.J. Apolipoprotein E (APOE), PARKIN and catechol-O-methyltransferase (COMT) genes and susceptibility to sporadic Parkinson's disease in Finland. Neurosci. Lett. 2002; 330: 296—8.
15. Goudreau J.L., Maraganore D.M., Farrer M.J., Lesnick T.G., Singleton A.B., Bower J.H., Hardy J.A., Rocca W.A. Case-control study of dopamine transporter-1, monoamine oxidase-B, and catechol-O-methyl transferase polymorphisms in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2002; 17 (6): 1305—11.
16. Morikawa N., Nakagawa-Hattori Y., Mizuno Y. Effect of dopa-mine, dimethoxyphenylethylamine, papaverine, nd related compounds on mitochondrial respiration and complex I activity. J. Neurochem. 1996; 66: 1174—81.
17. Hoogland J., de Bie R.M., Williams-Gray C.H., Muslimovic D., Schmand B., Post B. Catecol-O-methyltransferase Val158Met and cognitive function in Parkinson's disease. Mov. Disord. 2010; 25 (15): 2550—4.
18. Barnett J.H., Xu K., Heron J., Goldman D., Jones P.B. Cognitive effects of genetic variation in monoamine neurotransmitter systems: f population based study of COMT, MAOA, and 5HT-TLPR. Am. J. Med. Genet. PB. 2011; 156: 158—67.
