CC BY
46
УДК 616.12-009:616-006.441
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С АГРЕССИВНЫМИ И ИНДОЛЕНТНЫМИ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ
Т.Ю. Долгих, Л.И. Желтова, Н.П. Домникова, Е.Е. Петрусенко
ФГБУ "НИИ региональной патологии и патоморфологии" СО РАМН, Новосибирск E-mail: [email protected]
FUNCTIONAL STUDY OF AUTONOMIC NERVOUS SYSTEM OF THE HEART IN PATIENTS WITH AGGRESSIVE AND INDOLENT NON-HODGKINS LYMPHOMA
T.Yu. Dolgikh, L.I. Zheltova, N.P. Domnikova, E.E. Petrusenko
Federal State Budgetary Institution "Research Institute of Regional Pathology and Pathomorphology" of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) сердца оценивали с помощью стандартных вегетативных тестов и анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР). Обнаружено, что у пациентов с агрессивными и индолен-тными неходжкинскими лимфомами имеется поражение ВНС сердца. У 50% пациентов оно представлено кардиоваскулярной автономной нейропатией и у 33% пациентов - снижением ВСР. Факторами, ассоциированными с кардиоваскулярной автономной нейропатией и снижением ВСР, являются анемия и возраст пациентов старше 60 лет. Наличие биохимических маркеров активности опухолевого процесса - дополнительный фактор, связанный с кардиоваскулярной автономной нейропатией. В данной работе приведены два клинических примера ассоциаций анемии и биохимических маркеров активности опухолевого процесса с кардиоваскулярной автономной нейропатией (начальное поражение): у пациента с диффузной В-крупноклеточной лимфомой и у пациента с лимфомой из малых лимфоцитов.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, кардиоваскулярная автономная нейропатия, снижение вариабельности сердечного ритма, факторы риска.
A state of autonomic nervous system of the heart was evaluated by the standard autonomic tests (deep breathing, Valsalva maneuver, and orthostatic test) and analysis of the heart rate variability, mean value of RR interval, and RR interval standard deviation. Analysis of data showed damage of autonomic nervous system in the heart of patients with aggressive and indolent non-Hodgkin’s lymphoma. The study showed that 50% of patients had cardiovascular autonomic neuropathy,
33% patients had reduction of heart rate variability, associated with anemia and the age over 60 years. The presence of biochemical markers of tumor activity was an additional factor associated with cardiovascular neuropathy. Two clinical examples of associations between anemia, tumor activity biochemical markers, and cardiovascular autonomic neuropathy (the initial damage) in a patient with diffuse large B-cell lymphoma and in a patient with small lymphocytic lymphoma are discussed in the article.
Key words: non-Hodgkin’s lymphoma, cardiovascular autonomic neuropathy, reduction of heart rate variability, risk factors.
Введение
Проблема кардиопатии чрезвычайно актуальна в современной онкогематологии. Это связано с применением противоопухолевых препаратов, которые позволяют достичь стойкой ремиссии, но в то же время обладают кардиотоксическим действием [4]. Предсказать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных достаточно сложно, что обусловлено многими причинами, поэтому профилактика кардиотоксичности прежде всего связана с выявлением и коррекцией этих предпосылок.
Одним из основных факторов риска является сопутствующая сердечно-сосудистая патология - ишемическая болезнь сердца, миокардиты, патологические изменения клапанов, гипертензивные состояния [10]. В этой связи важным условием успешного проведения химиотерапии и достижения благоприятного прогноза является всесторонняя оценка резервов сердечно-сосудистой системы и имеющихся отклонений. Традиционно иссле-
дование состояния сердца перед началом лечения включает стандартное электрокардиографическое исследование, по показаниям - эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование электрокардиограммы, сцинтиграфию миокарда и коронароангиог-рафию (КАГ). Однако ни одна из этих предлагаемых методик исследований не дает представления о функциональном состоянии ВНС сердца. Между тем известно, что повреждение ВНС сердца при сахарном диабете может являться одним из механизмов формирования артериальной гипертензии, безболевой ишемии миокарда, приводить к внезапной смерти [1]. В настоящее время данных о состоянии ВНС сердца у пациентов с неходжкинс-кими лимфомами в литературе практически не встречается.
Цель работы: функциональное исследование ВНС сердца у пациентов с неходжкинскими лимфомами.
Материал и методы
До проведения химиотерапии обследовано 46 пациентов с агрессивными лимфомами (26 мужчин и 20 женщин в возрасте от 18 до 70 лет, средний возраст - 50,3±1,5 лет) и 44 пациента с индолентными лимфомами (25 мужчин и 19 женщин в возрасте от 26 до 78 лет, средний возраст - 57,7±2,1 лет), находившихся на лечении в ГБУЗ НСО “Государственная Новосибирская областная клиническая больница” с 2008 по 2010 гг Для контроля результатов стандартных вегетативных тестов и показателя ВСР была набрана группа из 10 соматически здоровых человек - 7 мужчин и 3 женщины в возрасте от 33 до 62 лет (в среднем 48,2±3,0 лет).
Диагноз лимфомы устанавливался в соответствии с классификацией ВОЗ (2008). Группа агрессивных лим-фом представлена преимущественно диффузной В-круп-ноклеточной и Т-клеточной периферическими лимфомами. Группа индолентных лимфом включала неходж-кинскую лимфому из малых лимфоцитов, MALT-экстра-нодальную и фолликулярную лимфому I и II цитологического типов.
Лабораторные маркеры активности опухолевого процесса включали уровень лактатдегидрогеназы, С-реактив-ного белка, фибриногена и СОЭ [7]. Клинические признаки опухолевой активности (В-симптомы) определяли как наличие хотя бы одного из симптомов: лихорадка выше 38 °С в течение не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, профузные ночные поты, потеря веса более чем на 10% за 6 мес. [2].
Наличие анемии у пациентов регистрировали при уровне гемоглобина в периферической крови менее 120 г/л. Для определения степени тяжести анемии использовали классификацию ВОЗ по уровню гемоглобина (Hb): легкая анемия - Hb>95 г/л, умеренная - 80-94 г/л, выраженная - 65-79 г/л и тяжелая - менее 65 г/л.
С целью выявления признаков кардиоваскулярной автономной нейропатии оценивали результаты стандартных вегетативных тестов [1]: пробы на глубокое дыхание (“ЧСС-тест”), пробы Вальсальвы (“ЧСС-тест”), ортостатической пробы, используя критерии, предложенные D. Ewing [8]. “ЧСС-тесты” выполнялись на 6-канальном электрокардиографе “FUKUDA DENSHI CARDIMAX FX -326 U” со скоростью записи ЭКГ 50 мм/с.
Для анализа ВСР измеряли интервал RR в 5 последовательных сердечных циклах стандартной ЭКГ и определяли его среднее значение и стандартное отклонение SDNN (The European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996). Снижение ВРС констатировали на основании порогового прогностического индекса SDNN<20 ms [5].
В исследование включали пациентов без сердечно-сосудистой патологии, либо имеющих сопутствующую артериальную гипертензию I-II степени, корригированную приемом ингибиторов АПФ и/или мочегонных препаратов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS (версия 17.0). Для сравнения перемен-
ных использовали ґ-критерий Стьюдента. При анализе частот распределения применяли таблицы сопряженности. Связь между двумя переменными определяли с помощью коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена. Для однофакторного и многофакторного анализа использовали модель логистической регрессии. Критериями статистической значимости считали значения вероятности ошибки р<0,05 и отношения шансов (ОК)>1,0.
Результаты и обсуждение
В половине случаев, независимо от агрессивности лимфомы, диагностирована кардиоваскулярная автономная нейропатия: в 68% случаев - начальное поражение, в 20% - несомненное, в 6% - грубое поражение, в 6% случаев - атипичные варианты; при этом грубое поражение и атипичные варианты выявлены только у анемичных пациентов (рис. 1).
Однофакторный анализ показал, что при агрессивных лимфомах кардиоваскулярная автономная нейропатия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте старше 60 лет (р=0,00б; 0И=9,33; С1=1,91-45,58); с наличием анемии (р=0,012; 0И=9,36; С1=1,64-53,62), входящих в группу промежуточного/высокого и высокого риска, согласно международному прогностическому индексу (р=0,032; 0И=4,80; С1=1,15-20,09), при увеличении уровней С-ре-активного белка (р=0,001; 0И=37,50; С1=5,46-257,59); лактатдегидрогеназы (р=0,001; 0И=41,6; С1=4,31-401,99) и гиперфибриногенемии (р=0,001; 0И=40,80; С1=4,21-395,52).
При индолентных лимфомах кардиоваскулярная вегетативная нейропатия чаще ассоциировалась с возрастом пациентов старше 60 лет (р=0,041; 0И=4,13; С1=1,06-16,10) наличием анемии (р<0,001; 0И=48,17; С1=7,12-325,70) повышенным уровнем С-реактивного белка (р=0,001; 0И=16,0; С1=3,25-78,88) и лактатдегидрогеназы (р=0,004; 0И=8,75; С1=2,03-37,67). Многофакторный анализ выявил, что независимо от агрессивности лимфо-мы, развитие кардиоваскулярной автономной нейропатии ассоциировано с повышением уровня С-реактивно-го белка и лактатдегидрогеназы (р<0,05).
Обнаружено, что снижение ВСР регистрировалось у
э з
= нет поражения Sначальное поражение □несомненное поражение I грубое поражение 45 Ватипичные варианты
Рис. 1. Частота кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с неходжкинскими лимфомами
каждого третьего пациента. Однофакторный анализ показал, что к факторам, ассоциированным с этим состоянием, относятся возраст пациентов старше 60 лет (р=0,020; ОК=5,17; С1=1,01-14,08) и наличие анемии (р=0,015, ОК=7,52; С1=2,11-18,30). При многофакторном анализе значимыми оказались эти же причины (р<0,05).
С помощью однофакторного и многофакторного анализа в снижении ВСР нами установлена значимость анемии. А в развитии кардиоваскулярной автономной нейропатии роль анемии выявлена только по результатам однофакторного анализа, возможно, потому, что в исследование вошли пациенты с анемией легкой степени, которая доминирует в структуре анемии при неходжкинс-ких лимфомах.
Вне зависимости от формы анемии и причины ее развития, результатом заболевания является недостаточное обеспечение организма кислородом, т.е. хроническая гипоксия. Изменения в организме при хронической кислородной недостаточности характеризуются сочетанием механизмов приспособления, адаптации к изменившимся условиям существования и патологических явлений, вызванных длительным кислородным голоданием тканей и органов. Наиболее чувствительными к кислородной недостаточности являются нервная ткань и миокард [6, 12]. Вероятно, с этим связана патогенетическая роль анемии в развитии вегетативной нейропатии сердца.
Известно, что при неходжкинских лимфомах имеется прямая корреляция между биохимическими маркерами активности опухолевого процесса и провоспалитель-ными цитокинами [3]. Последние, в свою очередь, способствуют развитию оксидативного стресса. Показана ассоциация между наличием биохимических маркеров активности опухолевого процесса и кардиоваскулярной автономной нейропатией. Так, сообщается, что при сахарном диабете оксидативный стресс приводит к поражению вегетативных нервов сердца [11]. Возможно, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями также индуцируются подобные процессы.
Поражение ВНС сердца связано с пожилым возрастом. Доказано, что при старении наблюдается дезинтеграция различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности, снижаются суточные колебания показателей ВСР [9].
Приведем примеры ассоциации кардиоваскулярной автономной нейропатии с различными факторами.
Пример 1. Пациент К., 49 лет, был направлен в гематологическое отделение ГБУЗ НСО “ГНОкБ” в феврале 2010 г. с подозрением на лимфопролиферативное заболевание. При поступлении мужчина предъявлял жалобы на увеличение шейных лимфатических узлов в течение последнего месяца. При дополнительном расспросе пациент отрицал наличие эпизодов лихорадки, ночной потливости, патологического снижения веса. Сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в анамнезе не выявлено. В анализах крови отмечено увеличение С-реак-тивного белка до 10 мг/л и фибриногена до 6680 г/л. В гемограмме: гемоглобин - 142 г/л, эритроциты -4,50х1012/л, ретикулоциты - 6%о. Показатели эритроци-тарных индексов МСУ, МСН, МСНС, не выходили за
пределы нормы.
На основании данных, полученных в результате комплексного обследования, установлен диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфома IV АЬ стадии с поражением всех групп периферических, медиастинальных, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, плевры, легочной ткани, костного мозга.
Состояние ВНС сердца оценивали по результатам стандартных вегетативных тестов, результату ортостатической пробы и показателю ВСР. КВальс составил 1,10, дыхательный коэффициент - 16, показатель ВСР - 22. В ортостазе произошло падение систолического артериального давления на 9 мм рт. ст. Исходя из этих данных, диагностировано начальное поражение ВНС сердца. ВСР оказалась в норме.
Данный пример свидетельствует об ассоциации кардиоваскулярной автономной нейропатии и биохимических маркеров опухолевого процесса у пациента среднего возраста. При этом отсутствовала сопутствующая сердечно-сосудистая патология, уровень гемоглобина оставался в норме.
Пример 2. Пациентка П., 51 год, поступила в гематологическое отделение с диагнозом: неходжкинская лим-фома из малых лимфоцитов, ^Аа стадия с поражением паховых, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, костного мозга.
В анамнезе сопутствующей сердечно-сосудистой патологии не обнаружено. При обследовании выявлено снижение уровня гемоглобина до 97 г/л (анемия легкой степени), эритроцитов - до 3,02х1012/л; количество ретику-лоцитов в периферической крови - 12,1%о, показатели эритроцитарных индексов МС^ МСН, МСНС, КВ1^ не выходили за пределы нормы.
При биохимическом исследовании крови маркеров активности опухолевого процесса не обнаружено. КВальс составил 1,08, дыхательный коэффициент - 17, показатель ВСР - 21. В ортостазе произошло падение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст. Исходя из данных функциональных исследований, установлено начальное поражение ВНС сердца. ВСР оказалась в норме.
Данный пример иллюстрирует ассоциацию анемии легкой степени и кардиоваскулярной автономной нейропатии у женщины среднего возраста. При этом отсутствует сердечно-сосудистая патология и биохимические маркеры активности опухолевого процесса.
Заключение
Таким образом, проведенный анализ состояния ВНС при неходжкинских лимфомах показал, что у 50% пациентов диагностируется кардиоваскулярная вегетативная нейропатия, а у 33% - снижение ВСР. Поражение ВНС носит мультифакторный характер и ассоциировано с такими показателями, как анемия, биохимические маркеры активности опухолевого процесса, возраст пациентов старше 60 лет. Поэтому включение исследования ВНС сердца в план обследования пациентов, особенно в пожилом возрасте, с наличием анемии и биохимических маркеров активности опухолевого процесса перед хими-
отерапией позволит более детально оценить состояние сердечно-сосудистой системы и выявить патологические изменения, которые нельзя обнаружить любыми другими методами.
Литература
1. Бондарь И.А., Дёмин А.А., Королёва Е.А. Диабетическая автономная нейропатия. - Новосибирск : Изд-во НГТУ, 2006. - 164 с.
2. Воробьев А.И., Бриллиант МД., Кременейкая А.М. и др. Лимфопролиферативные заболевания // Руководство по гематологии : в 3 т. / под ред. А.И. Воробьева. - М. : Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - С. 40-184.
3. Домникова Н.П., Петрусенко Е.Е., Решетников О.В. и др. Баланс цитокинов при лимфопролиферативных заболеваниях // Сибирский научный вестник. - 2010. - Вып. 13. -С. 40-42.
4. Матяш М.Г., Кравчук Т.Л., Высоцкая В.В. и др. Не-антрацик-линовая кардиотоксичность // Сибирский онкологический журнал. - 2009 - Т. 35, № 5. - С. 73-82.
5. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А. Прогностическое значение замедленной и негомогенной реполяризации желудочков и сниженной вариабельности сердечного ритма у мужчин с артериальной гипертензией (клинико-популяционное исследование) // Артериальная гипертензия. - 2003. - Т. 9, № 6. - С. 30-37.
6. Чеснокова Н.П., Понукалина Е.В., Бизенкова М.Н. Молекулярно-клеточные механизмы цитотоксического действия гипоксии. Патогенез гипоксического некробиоза // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 6. - С. 32-40.
7. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles & Practice of Oncology. - 6th ed. - Philadelphia : Williams & Wilkins, 2001. - Vol. 2. - Р. 1741-1835.
8. Ewing D.J., Martin C.N., Young R.G. et al. The value of cardiovascular autonomic tests: 10 years experience in diabetes // Diabetes Care. - 1985. - Vol. 8. - P. 491-498.
9. Makowiec D., Rynkiewicz A., Wdowczyk-Szulc J. et al. Aging in autonomic control by multifractal studies of cardiac interbeat intervals in the VLF band // Physiol. Meas. - 2011, Oct. -Vol. 32, No. 10. - P. 1681-1699.
10. Minow R.A., Benjamin R.S., Lee E.F. et al. Adriamycin cardiomyopathy - risk factors // Cancer. - 1977. - Vol. 39. -P. 1397-1402.
11. Vincent A.M., Callaghan B.C., Smith A.L. et al. Diabetic neuropathy: cellular mechanisms as therapeutic targets // Nat. Rev. Neurol. - 2011, Sep 13. - Vol. 7, No. 10. - P. 573-583.
12. Zhu Z., Burnett C.M., Maksymov G. et al. Reduction in number of sarcolemmal KATP channels slows cardiac action potential duration shortening under hypoxia // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011, Dec. 2. - Vol. 415, No. 4. - P. 637-641.
Поступила 28.05.2012
Сведения об авторах
Долгих Татьяна Юрьевна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточных и им-муноморфологических основ онкогематологии ФГБУ “НИИ региональной патологии и патоморфологии” СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E-mail: [email protected].
Желтова Людмила Игоревна, зав. отделением функциональной диагностики ГБУЗ НСО “Государственная Новосибирская областная клиническая больница”. Адрес: 630087, г. Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, 130.
Домникова Наталья Петровна, д.м.н., профессор, зав. лабораторией молекулярно-клеточных и иммуномор-фологических основ онкогематологии ФГБУ “НИИ региональной патологии и патоморфологии” СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E-mail: [email protected].
Петрусенко Елена Евгеньевна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-клеточных и иммуноморфологических основ онкогематологии ФГБУ “НИИ региональной патологии и патоморфологии” СО РАМН.
Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2.
E-mail: [email protected].
