CC BY
42
УДК: 51-76
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В СИСТЕМЕ «ИМПЛАНТАТ-КОСТЬ»
А.О. ЗЕКИЙ*, А.А. ШИРОКИЙ**
*Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, ул. Трубецкая, 8, стр. 2,Москва, 119991, Россия "Волгоградский государственный университет, пр-кт Университетский, 100, Волгоград, 400062, Россия
Аннотация. В статье с позиций системной биологии и биологической кибернетики рассматриваются процессы остеоинтеграции в ткане-инженерной системе «имплантат-кость». Для построения модели последней были найдены биологические эквиваленты компонентов функциональной управляемой системы (управляющие воздействия, объекты управления и их ответные реакции на воздействия, управляемые величины на выходе системы). Механизм остеоинтеграции описан в терминах управляемых систем и оптимального управления, с формализацией граничных условий и целевых функций. Для управления остеоинтеграцией предлагается использовать методы импульсного управления в технических системах. Приведён общий вид системы обыкновенных дифференциальных уравнений, связывающих состояние системы «имплантат-кость» (координаты в фазовом пространстве) с концентрациями отдельных сигнальных молекул в зоне остеоинтеграции (управляющие воздействия). Полученная система уравнений после подстановки численных или интервальных значений коэффициентов пригодна для динамического прогноза ключевых параметров управляемой функциональной системы «имплантат-кость». Интерпретация этих параметров в формате экспертных критериев состояния системы позволит использовать её в дентальной имплантологии, травматологии и ортопедии. Построенный прототип модели управления открывает путь к разработке нового поколения имплантатов, комбинирующих управляющие воздействия с различными, заранее заданными и контролируемыми свойствами.
Ключевые слова: моделирование биологических систем, импульсное управление, ткане-инженерные системы, дентальная имплантация, остеоинтеграция.
INTERACTIONS STRUCTURE STUDY IN THE "BONE-IMPLANT" SYSTEM
A.O. ZEKIJ*, A.A. SHIROKIY**
*First Moscow State Medical University, Trubetskaya Str., 8, bld. 2, Moscow, 119991, Russia **Volgograd State University, Universitetsky av., 100, Volgograd, 400062, Russia
Abstract. The article describes osseointegration in tissue engineering system 'bone - implant' within approaches of system biology and biocybernetics. To build the latest model, the biological equivalents of the functional components of the control system (control actions, control objects and their responses to the impact of controlled magnitude to the output of the system) have been found. The osseointegration mechanism is described in terms of controlled systems and optimal control formalizing boundary conditions and objective functions. Osseointegration supposed to be controlled by methods of impulse control applying to engineering systems. As the result, authors compose system of ordinary differential equations associates state of system 'bone - implant'(phase coordinates) with concentrations of certain signaling molecules in osseointe-gration zone (controlling actions) in general form. The obtained system of equations, after the substitution of numeric or intervallic values, could be used in dental implantology, traumatology and orthopedics. The proposed prototype model opens the way to develop new generation of implants, which combine controlling actions with different predefined properties.
Key words: biological system modeling, impulse control, tissue engineering systems, dental implantation, osseointegration.
Актуальность. Дентальная имплантация является одной из наиболее динамично развивающихся в настоящий момент областью стоматологии. Потребности клинической практики определяют необходимость в максимизации уровня приживаемости зубных имплантатов. В настоящее время становится ясно, что механо-биологические взаимодействия между клетками и имплантируемыми конструкциями должны строиться на принципах функциональной тканевой инженерии, которая расширяет принцип биомиметичности до необходимости формирования и функционирования гибридной биомеханической системы на основе расчетных моделей тканевого роста и ремоде-лирования [2,14]. С этой целью осуществляется интенсивный поиск новых материалов для их изготовления, модифицируется структура поверхности [5,13], подключаются в качестве стимуляторов определенные факторы роста, другие молекулы и физические воздействия [7,11].
В процессе решения таких задач неминуемо возникает потребность в адекватных моделях управления, позволяющих эффективно прогнозировать успешность имплантации. В связи с этим весьма перспективным видится применение методов биологической кибернетики, которая в максимально общем виде рассматривает проблемы организации и управления в сложных открытых системах [3]. Несомненным достоинством такого подхода является возможность несложного перехода к описанию происходящих в биологической системе процессов разностными или дифференциальными уравнениями и, соответственно, построению имитационных моделей, а также решению задачи оптимального управления.
В работе описано формирование базы знаний о процессе остеоинтеграции дентальных имплантатов, с последующим его представлением в виде управляемой функциональной системы (controlled functional system).
Цель исследования - изучение возможности применения аппарата системной биологии и биологической кибернетики для построения модели управления процессами остеоинтеграции.
Материалы и методы исследования. Для представления системы «имплантат-кость» в виде управляемой системы были проанализированы известные данные о механизме остеоге-неза. Любая управляемая система строится во-
круг объекта управления, деятельность которого регулируется управляющим устройством через подсистему обратной связи. В качестве объекта управления рассматриваются клеточные пулы остеобластов и остеокластов. Их деятельность регулируется определёнными сигнальными молекулами - последние в этом случае играют роль управляющих воздействий. В рассматриваемом случае в системе присутствует также начальное возмущающее воздействие (установка имплантата), которое также оказывает влияние на клетки кости. Исходя из биологического смысла, на роль устройства обратной связи были назначены механорецепторы остео-цитов. Структурная схема рассматриваемой системы представлена на рис. 1.
Для определения множества управляющих воздействий, множества ответных реакций клеток, а также критериев успешности остеоинте-грации был проведён биоинформационный скрининг материалов, размещённых в режиме открытого доступа в специализированных биологических базах данных. Результаты представлены в табл. 1.
Процесс остеогенеза при этом был разделён на четыре подпроцесса по критерию независимости от управляющих воздействий: пролиферация и дифференцировка остеобластов (I), пролиферация и дифференцировка остеокластов (II), синтез и минерализация экстрацел-люлярного матрикса (ЭЦМ) кости (III), и распад ЭЦМ (IV).
Рис. 1. Блок-схема открытой системы управления остеоинтеграцией
Влияние на процесс ремоделирования костной ткани доказано примерно для полутора десятков сигнальных молекул, по биологическим свойствам относящихся к факторам роста и цитокинам. Клетки костной ткани восприни-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 18-23
мают сигнальные молекулы через рецепторный аппарат и реагируют на них изменением скорости синтеза других биомолекул, образующих множество ответов на соответствующие управляющие воздействия [4,10].
Таблица 1
Основные процессы, биологические эквиваленты управляющих воздействий, реакций объектов управления и маркеры состояний системы «имплантат-кость»
Для исследования возможности перехода от полученной базы знаний к имитационным моделям авторами был построен прототип модели управления рассматриваемой ткане-инженерной системы в терминах и с применением методов импульсного управления в технических системах.
Результаты и их обсуждение. Для успешного описания механизма остеоинтеграции в терминах управляемых систем необходимо установить соответствия между сигнальными молекулами и молекулами, синтезируемыми клетками костной ткани. В реальности речь идет об анализе и формализации связей между сигнальными молекулами и исполнительными молекулами, вырабатываемыми нашими кле-
точными пулами в ответ на стимуляцию. Соответствующая диаграмма представлена на рис. 2.
Блоки, изображающие исполнительные молекулы, имеют два входа - «+» и «-», соответствующие повышению концентрации соответствующих молекул (синтезу), или её снижению (подавлению активности или распаду).
В общем случае увеличение числа молекул ускоряет соответствующий процесс, и наоборот - супрессия замедляет последний. Отслеживать результат, тем самым оценивая успешность управления, рассматриваемыми процессами можно с помощью индикаторных показателей в правой части схемы.
Стрелки на рис. 2 отличаются толщиной и начертанием. Толстые чёрные стрелки отражают однозначно доказанное, выраженное прямое влияние. Штрихпунктирные стрелки средней толщины свидетельствуют о явной связи, но, возможно, непрямой. Наконец, тонкие пунктирные стрелки применяются для обозначения непрямых и довольно слабых связей, однако существенных для данной модели.
Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и костные морфогенетические белки -2 и -7 (BMP-2, BMP-7) способствуют формированию ЭЦМ кости. Первый, в основном, увеличивает численность остеобластов, а BMP участвуют в их созревании и стимулируют синтетическую активность [1,8,9]. Помимо этого, ускорять остеоге-нез, в том числе в зоне остеоинтеграции, способны инсулиноподобный фактор роста -1 (IGF-1), фактор роста эндотелия (VEGF) [6] ифактор роста фибробластов (FGF-2) [12,15].
Сигнальные Исполнительные Индикаторы
молекулы молекулы
Рис. 2. Диаграмма соответствия управляющих воздействий, результатов деятельности
Сигнальные молекулы Ответные реакции клеток костной ткани Маркеры Состояния системы
(I) Пролиферация и дифференци-ровка остеобластов Численная плотность остеобластов и остео- цитов Численная плотность остеокластов
TGF-p IGF-1 PDGF-BB VEGF FGF-1, -2, -23 BMP-2, -7 Экспрессия белков RUNX2, SOX9, COL5A1, COL11A1
(II) Пролиферация и дифферен-цировка остеокластов
ФНО-а Экспрессиябелков S_RANKL, TRAIL, OPG
(III) Синтез и минерализация ЭЦМ Средняя толщина зоны остеоинтегра-ции Средняя толщина костной балки
BMP-2, -7 IGF-1 Витамин D3 Синтез коллагена (COL1A1, COL1A2) Синтез остеонектина Синтез остеокальцина Выделение щелочной фосфатазы (ЩФ) Образование гидро-ксиапатита
(IV) Резорбция ЭЦМ
ФНО-а Паратгормон (ПТГ) ИЛ-1а, ИЛ-1|3) Синтез металлопро-теиназ (MMP-8, MMP-9), Кислая фосфатаза (КФ-5)
Существует достаточно большое количество исследований, посвящённых моделированию процессов в биологических системах. Несмотря на это, общепринятого подхода к описанию управления такими системами пока не существует. Авторам представляется целесообразным применить в отношении рассматриваемой тка-не-инженерной системы методы импульсного управления в технических системах. В пользу такого выбора можно привести следующие аргументы:
- Объект управления (клеточные пулы) реагируют только на внешние воздействия (концентрации молекул) и эти реакции в известной степени детерминированы.
- Мы можем вносить возмущения только запрограммированно - на этапе введения им-плантата. Можно задать стартовую (максимальную) концентрацию молекул и время активации, но корректировать эти параметры в ходе процесса ремоделирования костной ткани практически невозможно.
- Рассматриваемая система без управления вырождается (процесс остеоинтеграции не запускается в отсутствие сигнальных молекул).
Критерии оптимальности при этом разумно сформулировать следующие:
1. Минимизация времени, необходимого для завершения остеоинтеграции.
2. Минимизация количества вносимых в зону имплантации факторов роста.
Будем описывать состояние рассматриваемой ткане-инженерной системы фазовым вектором х = (в, к, 5), где в, к - значения средней плотности в зоне остеоинтеграции остеобластов (остеоцитов) и остеокластов соответственно, а 5 е [0, 1] - параметр, характеризующий успешность остеоинтеграции (в первом приближении оценен как произведение квадратов разностей между средними толщинами костных балок вне и в зоне остеоинтеграции и между средними толщинами зоны остеоинтеграции целевой и фактической). Отметим, что каждая координата отражает свой биологический процесс: в - интенсивность пролиферации и диф-ференцировки остеобластов и остеоцитов, к -остеокластов, а 5 является результатом процессов синтеза и резорбции ЭЦМ.
Зададим следующие ограничения на фазовые переменные:
[А. — P — Pm*,;
1 К0 — К — Kmax ;
|о — 8 — 1.
Начальное состояние системы соответствует точке x0 = (З0, К0, 0) - клеток в зоне остеоинте-грации минимум, толщина зоны остеоинтегра-ции равна нулю. Элементами вектора управления u = (u1, ш, ..., un) будут являться концентрации соответствующих управляющих молекул. При этом каждой из них сопоставлено время активации t., причём при t < t. ui (t) = 0, ut (t.0)= maxut (t), а при t > t.0 ui (t) убывает по логарифмическому закону.
Зависимость скорости протекания химических реакций от концентрации какого-либо вещества в общем случае описывается логистической кривой. Обозначим функцию, описывающую такую зависимость для i-го вещества, ki. При моделировании биологических систем ситуация усложняется тем, что необходимо учитывать концентрации большого количества молекул с различным весом. Таким образом, подходящая для рассматриваемого случая система уравнений может выглядеть следующим образом:
А (t )=Z (t)
i
■ 4)=Z kjUj (t) (1)
j
8(t )=Z k*ui () i
Опишем зависимости между коэффициентами уравнений. Будем рассматривать систему с шестью управлениями, соответствующими концентрациям управляющих молекул TGF-p, BMP-2, VitD3, ФНО-а, ИЛ-1а, ПТГ. В табл. 2 описано влияние сигнальных молекул на протекание биологических процессов в исследуемой системе.
Присутствие в зоне остеоинтеграции сигнальной молекулы X может оказывать влияние на интенсивность протекания процесса, запускаемого сигнальной молекулой Y. При этом коэффициент влияния X на Y, характеризующий рост или снижение количества результирующих молекул соответствующего процесса в зависимости от концентрации X обычно лежит в диапазонах [1,5; 3,0) (для + / -), [3,0; 10) (для + + / - -), [10; 30] (для + + + / - - -).
Таблица 2
Взаимное влияние управлений на скорость протекания связанных биологических процессов
Управление и основная сигнальная молекула U1 (t) TGF-ß U2 (t) BMP-2 U3 (t) Вит. Д3 U4 (t) ФНО-а U5 (t) ИЛ-1а U6 (t) ПТГ
Связанная фазовая переменная и направление влияния ß + ß + ô + ô + ô -К + ô - ô -
Дополнительные молекулы и их влияние TGF-ß +
Вит. Д3 + - -
ФНО-а + + - - + + +
ИЛ-1а + + + + +
ПТГ -
С учётом табл. 2 система (1) принимает следующий вид:
ß(t ) = к1(ил ) (t)+ k2 (ul, u3, u4 )u2 (t) • ¿(t ) = к 4 (u5 ^ (t), (2)
S(t)= k3 (u6 »¿3 (() + k5 (u4 )u5 (()+ k6 (uз, u5 Ж (()
Полученная система уравнений после подстановки численных или интервальных значений коэффициентов становится пригодной для динамического прогноза ключевых параметров управляемой функциональной системы «им-
Литература
1. Гайфуллин Н.М., Карягина А.С., Громов А.В., Терпиловский А.А., Маланин Д. А., Демещенко М.В., Новочадов В.В. Морфологические особенности ос-теоинтеграции при использовании титановых им-плантатов с биоактивным покрытием и рекомби-нантного костного морфогенетического белка // Морфология. 2016. Т. 149, № 1. С. 77-84.
2. Калита В.И., Маланин Д. А., Мамаева В.А. и др. Модификация поверхностей внутрикостных им-плантатов: современные исследования и нанотехно-логии // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2009. № 4. С. 17-22.
3. Новиков Д.А. Кибернетика: Навигатор. История кибернетики, современное состояние, перспективы развития. М.: ЛЕНАНД, 2015. 160 с.
4. Шемонаев В.И., Новочадов В.В. Алексеенко А.Ю. Сравнительная информативность морфологических, рентгенологических и динамометрических
плантат-кость». Интерпретация этих параметров в формате экспертных критериев состояния системы (например, «с высоким или низким риском осложнений», «с ускоренной или замедленной регенерацией», и т. п.) позволит использовать её в дентальной имплантологии, травматологии и ортопедии.
Выводы:
1. Ткане-инженерная система «имплантат-кость» может быть описана в терминах биологической кибернетики и представлена в виде управляемой функциональной системы.
2. Для описания процесса остеоинтеграции на языке математики целесообразно применять методы импульсного управления в технических системах, транспонируя полученные результаты на язык молекулярной биологии, тканевой инженерии и регенеративной медицины.
Построенный прототип модели управления открывает путь к разработке нового поколения имплантатов, комбинирующих управляющие воздействия с различными, заранее заданными и контролируемыми свойствами.
References
Gaifullin NM, Karyagina AS, Gromov AV, Terpilovskiy AA, Malanin DA, Demeshchenko MV, Novochadov VV. Morfologicheskie osobennosti osteointegratsii pri is-pol'zovanii titanovykh implantatov s bioaktivnym po-krytiem i rekombinantnogo kostnogo morfogeneti-cheskogo belka [Morphological characteristics of osseoin-tegration after application of titanium implants with bio-active coating and recombinant bone morphogenetic protein]. Morfologiya. 2016;149(1):77-84. Russian. Kalita VI, Malanin DA, Mamaeva VA, Mamaev AI, Kom-lev DA, Derevyanko IV, Novochadov VV, Lantsov YuA, Suchilin IA. Modifikatsiya poverkh-nostey vnutrikost-nykh implantatov: sovremennye issledovaniya i nano-tekhnologii [Surface modification of endosseous implants: current studies and nanotechnologies]. Vestnik Volgogradskogo Gosudarstvennogo Meditzinskogo Un-iversiteta. 2009;4:17-22. Russian.
Novikov DA. Kibernetika: Navigator. Istoriya kiberneti-ki, sovremennoe sostoyanie, perspektivy razvitiya [Cybernetics: Navigator. The history of cybernetics, current state and prospects for development]. Moscow: LENAND; 2015. Russian.
Shemonaev VI, Novochadov VV, Alekseenko AYu. Srav-nitel'naya informativnost' morfologicheskikh, rentgeno-logicheskikh i dinamometricheskikh kriteriev pri izuche-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 18-23
критериев при изучении остеоинтеграции в эксперименте // Тихоокеанский медицинский журнал.
2014. № 3. С. 54-57.
5. Advances in surfaces and osseointegration in implan-tology / Albertini M., Fernandez-Yague M., Lázaro P., [et al.] //Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2015. Vol. 20, № 3. e316-e325. DOI: 10.4317/medoral.20353.
6. The enhancement of bone regeneration by gene activated matrix encoding for platelet derived growth factor / Elangovan S., D'Mello S.R., Hong L. [et al.] // Biomaterials. 2014. Vol. 35, № 2. P. 737-747. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.10.021.
7. Delivery of small molecules for bone regenerative engineering: preclinical studies and potential clinical applications / Laurencin C.T., Ashe K.M., Henry N. [et al.] // Drug Discov. Today. 2014. Vol. 19, № 6. P. 794800. DOI:10.1016/j.drudis.2014.01.012.
8. Hydroxyapatite and collagen combination-coated dental implantsdisplay better bone formation in the peri-implant area than the same combination plus bone morphogenetic protein-2-coatedimplants, hydroxyapatite only coated implants, and un-coated implants / Lee S.W.,Hahn B.D., Kang T.Y. [et al.] // J. Oral Maxillofac. Surg. 2014. Vol. 72, № 1. P. 53-60. DOI: 10.1016/j.joms.2013.08.031.
9. Enhanced bone regeneration around dental implant with bone morphogenetic protein 2 gene and vascular endothelial growth factor protein delivery / Luo T., Zhang W., Shi B., [et al.] // Clin. OralImplantsRes. 2012. Vol. 23, № 4. P. 467-73.
10. Nishimura I. Genetic networks in osseointegration // J. Dent. Res. 2013. Vol. 92, Suppl. 12. P. 109-118. DOI: 10.1177/0022034513504928.
11. Ogle O.E. Implant surface material, design, and osseointegration // Dent. Clin. North Am. 2015. Vol. 59, № 2. P. 505-520. DOI: 10.1016/j.cden.2014.12.003.
12. Simple application of fibronectin-mimetic coating enhances osseointegration of titanium implants / Petrie T.A., Reyes C.D., Burns K.L., [et al.] // J. Cell Mol. Med. 2009. Vol. 13, № 8B. P. 2602-2612. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00476.x.
13. Stanford C.M. Surface modification of biomedical and dental implants and the processes of inflammation, wound healing and bone formation // Int. J. Mol. Sci. 2010. Vol. 11, № 1. P. 354-369.
14. Clinical research in implant dentistry: study design, reporting and outcome measurements. Consensus report of Working Group 2 of the VIII European Workshop on Periodontology / Tonetti M., Palmer R., [et al.] // J. Clin. Periodontol. 2012. Vol. 39, Suppl. 12. P. 73-80. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2011.01843.x.
15. Zekij A.O. Molecular approaches to functionalization of dental implant surfaces // Eur. J. Mol. Biotech.
2015. № 4. P. 228-240. DOI: 10.13187/ejmb.2015.10.228.
nii osteointegratsii v eksperimente [Comparative infor-mativity of the morphological, radiological and biome-chanical criteria of osseointegration in experiment]. Tik-hookeanskiy meditzinskiy zurnal. 2014;3:54-7. Russian. Albertini M, Fernandez-Yague M, Lázaro P, et al. Advances in surfaces and osseointegration in implantology/ Biomimetic surfaces. Med. Oral Patol. Oral Cir. Bucal. 2015;20(3);e316-25. DOI: 10.4317/medoral.20353. Elangovan S, D'Mello SR, Hong L, et al. The enhancement of bone regeneration by geneactivated matrix encoding for platelet derived growth factor. Biomaterials. 2014;35(2):737-47. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.10.021.
Laurencin CT, Ashe KM, Henry N, et al. Delivery of small molecules forbone regenerative engineering: prec-linical studies and potential clinicalapplications. Drug Discov. Today. 2014;19(6):794-800.
DOI: 10.1016/j.drudis.2014.01.012.
Lee S.W., Hahn B.D., Kang T.Y., et al. Hydroxyapatite and collagen combination-coated dental implants display betterbone formation in the peri-implant area than the same combination plus bone morphogenetic protein-2-coatedimplants, hydroxyapatite only coated implants, and uncoatedimplants. J. Oral Maxillofac. Surg. 2014;72(1): 53-60. DOI: 10.1016/j.joms.2013.08.031.
Luo T, Zhang W, Shi B, et al. Enhanced bone regeneration around dental implant with bone morphogenetic protein 2 gene and vascular endothelial growth factor protein delivery. Clin. OralImplantsRes. 2012; 23(4): 46773.
Nishimura I. Genetic networks in osseointegration. J. Dent. Res. 2013;92(12Suppl):109S-18S.
DOI: 10.1177/0022034513504928.
Ogle O.E. Implant surface material, design, and osseoin-tegration. Dent. Clin. North Am. 2015;59(2):505-20. DOI: 10.1016/j.cden.2014.12.003.
Petrie TA, Reyes CD, Burns KL, et al. Simple application of fibronectin-mimetic coating enhances osseointegration of titanium implants. J. Cell Mol. Med. 2009;13(8B):2602-12. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2008.00476.x.
Stanford CM. Surface modification of biomedical and dental implants and theprocesses of inflammation, wound healing and bone formation. Int. J. Mol. Sci. 2010;11(1):354-69.
Tonetti M, Palmer R. Working Group 2 of the VIII European Workshop onPeriodontology. Clinical research in implant dentistry: study design, reportingand outcome measurements: consensus report of Working Group 2 of the VIIIEuropean Workshop on Periodontology. J. Clin. Periodontol. 2012;39(Suppl12):73-80. DOI: 10.1111/j.1600-051X.2011.01843.x.
Zekij AO. Molecular approaches to functionalization of dental implant surfaces. Eur. J. Mol. Biotech. 2015;10(4):228-40. DOI: 10.13187/ejmb.2015.10.228.
