CC BY
9
K.V. Uryupina, I.I. Kutsenko, E.I. Kravtsova, I.N. Lukoshkinal, O.V. Tomina, L.V. Kaushanskaya INVESTIGATION OF THE INFERTILITY STRUCTURE AND OUTCOMES OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
Оригинальная статья УДК 314.335.044
https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-13-2-59-71
Исследование структуры бесплодия и исходов программ ВРТ у пациенток позднего репродуктивного возраста
К.В.Урюпина1, И.И. Куценко1, Е.И.Кравцова1, И.Н. Лукошкина1, О.В.Томина1, Л.В. Каушанская2
1 Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия
2 Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия Автор, ответственный за переписку: Кристина Владимировна Урюпина, dddd.jjjj@bk.ru
Аннотация. Цель: сравнительное изучение структуры бесплодия и исходов программ ВРТ среди пациенток разных возрастных групп. Материалы и методы: изучены истории болезни 180 пациенток с бесплодием: I группа > 35 лет; II группа < 35 лет. Проведены лабораторные и ммуногистохимические исследования, оценены исходы ВРТ. Результаты: в I группе определялся укороченный менструальный цикл по сравнению со II группой (27,15±3,39 дней vs 29,57±2,38 дней, p=0,001). Также в I группе чаще обнаруживались воспалительные заболевания (p=0,05), односторонняя тубэктомия в анамнезе (p=0,019); повышенные уровни ФСГ (9,73±2,43 vs 8,74±2,50), снижение концентрации ЛГ, прогестерона, АМГ (p<0,05). В клетках аспирата полости матки у пациенток I группы отмечалось повышенное содержание рецепторов к прогестерону и сниженная концентрация рецепторов к эстрогену (p<0,05). У пациенток I группы получали меньшее количество ооцитов (8,34±3,51 vs 10,78±4,37) и качественных эмбрионов к 5-му дню культивирования (82,7% vs 87,97%; p<0,05). Количество беременностей в I и II группах — 22,22% и 36,67% соответственно, живорождений — 14,44% и 27,78% (p<0,05). У родивших пациенток наблюдались повышенный уровень прогестерона, большая толщина эндометрия, большее количество ооцитов при трансвагинальной пункции и качественных эмбрионов. Заключение: факторами, снижающими фер-тильность, служили генитальная патология, угнетение функции яичников, истощение фолликулярного резерва. Меньшее количество живорождений сопряжено с дефектами эмбрионального и имплантационного факторов. Ключевые слова: бесплодие, ВРТ, эндометрий, ооциты, беременность
Финансирование. финансирование работы осуществлялось на средства акушерско-гинекологической клиники репродукции «Эмбрио » (г. Сочи)
Для цитирования: Урюпина К.В., Куценко И.И., Кравцова Е.И., Лукошкина И.Н., Томина О.В., Каушанская Л.В. Исследование структуры бесплодия и исходов программ ВРТ у пациенток позднего репродуктивного возраста. Медицинский вестник Юга России. 2022;13(2):59-71. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-59-71.
Investigation of the infertility structure and outcomes of ART programs in
patients of late reproductive age
K.V. Uryupina1, I.I. Kutsenko1, E.I. Kravtsovа1, I.N. Lukoshkina1, O.V. Tomina1, L.V. Kaushanskaya2
1 Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
2 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia Corresponding author: Kristina V. Uryupina, dddd.jjjj@bk.ru
Abstract. Purpose: comparative study of the structure of infertility and outcomes of ART programs among patients of different age groups. Materials and methods: the case histories of 180 patients with infertility were studied: Group I > 35 years old; Group II <35 years old. Laboratory and immunohistochemical studies were carried out, and the outcomes of ART were assessed. Results: in group I, a shortened menstrual cycle was determined in comparison with group II (27,15 ± 3,39 days vs 29,57 ± 2,38 days, p = 0,001). Also, in group I, the following were more often found: inflammatory diseases (p = 0,05); history of unilateral tubectomy (p = 0,019); increased FSH levels (9,73 ± 2,43 vs 8,74 ± 2,50); decrease in the concentration of LH, progesterone, AMH (p <0,05). In the cells of the aspirate of the uterine cavity in patients of group I, there was an increased content of progesterone receptors and a decreased concentration of estrogen receptors (p <0,05). Patients of group I received a smaller number of oocytes (8,34 ± 3,51 vs 10,78 ± 4,37) and quality embryos by the 5th day of cultivation (82,7% vs 87,97%; p <0,05). The number of pregnancies in groups I and II was 22,22% and 36,67%, respectively, and live births - 14,44% and 27,78% (p <0,05). Patients who gave birth had increased progesterone levels, greater endometrial thickness, more oocytes with transvaginal puncture, and high-quality embryos. Conclusion: the factors that reduce fertility were: genital pathology, inhibition of ovarian function, depletion of the follicular reserve. Fewer live births are associated with defects in embryonic and implantation factors.
Keywords: infertility, ART, endometrium, oocytes, pregnancy
Finansing: funding for the work was carried out at the expense of the obstetric and gynecological clinic for reproduction «Embryo» (Sochi).
© К.В.Урюпина, И.И. Куценко, Е.И.Кравцова, И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская, 2022
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 3.1.4.
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 14 ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
For citation: Uryupina K.V., Kutsenko I.I., Kravtsova E.I., Lukoshkina I.N., Tomina O.V., Kaushanskaya L.V. Investigation of the infertility structure and outcomes of ART programs in patients of late reproductive age. Medical Herald of the South of Russia. 2022;13(2):59-71. DOI 10.21886/2219-8075-2022-13-2-59-71.
Введение
Тенденцией последних десятилетий стало отодвигание деторождения на более поздний период времени [1], что порождает ряд проблем, связанных с прогрессирующим возрастным нарушением фертильно-сти. Одной из причин данного явления может служить естественное уменьшение фолликулярного резерва, сопровождающегося снижением продукции ан-тимюллерова гормона (АМГ), ингибина В, повышением концентрации ФСГ в фолликулиновую фазу [2, 3]. Тем не менее, прогностическое значение указанных гормонов в отношении бесплодия не всегда подтверждается. Изучена связь маркеров овариального резерва (АМГ, ФСГ, ингибин В) с фертильностью пациенток в возрасте 30-44 лет, при этом не было выявлено связи между уменьшением резерва яичников и снижением фертильности [4]. В другом исследовании подтверждается прямая корреляционная связь между количеством антральных фолликулов, полученных стимулированием в длинном протоколе, с частотой клинической беременности: у женщин с 1-8 антральных фолликулов беременность наступала в 28,25% случаев, а при количестве антральных фолликулов >18 беременность диагностировали у 40,13% женщин [5].
Также одной из причин нарушения фертильности в старшем репродуктивном возрасте является отягощенный гинекологический анамнез. Инфекционные процессы и хронический эндометрит, несомненно, служат факторами риска бесплодия. Так, у 45% бесплодных пациенток в анамнезе был хронический эндометрит. К другим факторам риска относят повышенный индекс массы тела, стресс, курение обоих супругов [6]. У пациенток с эндометриозом вероятность зачатия даже с использованием ЭКО значительно снижается [7]. Наблюдающаяся при эндометриозе дисре-гуляция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и воспалительная реакция, индуцированная эктопическими очагами эндометрия, формирует неблагоприятную микросреду фолликулов, что в конечном итоге снижает компетентность ооцитов и восприимчивость эндометрия [8]. Гиперпластические процессы эндометрия, внутриматочные спайки, подслизистые и интрамуральные миоматозные узлы и аденомиоз значительно осложняют имплантацию зародыша [9]. Онкологическая патология и связанная с ней терапия могут стать причиной снижения фертильности [10].
В значительном ряде случаев при сознательном откладывании беременности преодолеть возрастное снижение фертильности помогают вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и криоконсервация ооцитов. Однако даже в этом случае вероятность успеха значительно снижена по сравнению с пациентками в более молодых возрастных группах [11]. Перечисленные выше факты подчеркивают актуальность всестороннего изучения причин бесплодия у пациенток старшего репродуктивного возраста с целью повышения эффективности программ ВРТ у данного контингента.
Цель исследования — сравнительное изучение структуры бесплодия и исходов программ ВРТ среди пациенток разных возрастных групп.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе акушерско-гинекологической клиники репродукции «Эмбрио» (Сочи). Все участницы исследования (n=180) дали информированное согласие на исследование и публикацию его результатов.
Критерии включения в исследование — возраст 25-48 лет, продолжительность бесплодия не менее 3 лет, фертильная или субфертильная сперма супруга, нормальный кариотип у обоих супругов, сохранный менструальный цикл, отсутствие тяжелой соматической и онкологической патологии.
Изучены данные клинических и лабораторных и инструментальных методов, исследования в том числе содержание половых гормонов, уровень антимюл-лерова гормона (АМГ), маркеры инфекционных агентов, УЗИ малого таза, иммуногистохимическое исследование аспирата полости матки (пайпель-биопсия) с определением прогестероновых (PR) и эстрогеновых (ER) рецепторов, плазматических клеток, NK-клеток, LIF, оценка оогенеза и эмбриогенеза и анализ исходов процедур ВРТ.
Когорта пациенток были разделена на две равные возрастные группы. I группа — >35лет (38,78±3,31 лет), 90 человек, II группа — моложе 35 лет (29,5±2,60 лет), 90 человек. В дальнейшем в зависимости от примененного протокола ВРТ произведено разделение на подгруппы. Короткую схему (с использованием антагонистов гонадотропин-релизинггормона, ант-ГнРГ) получали 45 пациенток в I группе (IA) и 48 — во II (IIA). Длинную схему (назначали агонисты гонадотропин-релизинг гормона аГнРГ) получали 45 пациенток в I группе (№) и 42 — во II (ПБ).
Статистический анализ данных выполняли в программе SPSS. Разницу в значениях категориальных переменных оценивали посредством таблиц сопряженности с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона. При оценке непрерывных переменных в случае нормального распределения применяли Т-критерий Стъюдента, для непараметрических данных — U-критерий Манна-Уитни. Пороговым значением значимости считали p=0,05.
Результаты
Продолжительность бесплодия для всей когорты составила 6,77±3,92 года. В I группе — 9,02±4,51 года, во II — 4,51±1,74 года (p<0,05), что представляется закономерным следствием возрастных различий между группами. Внутри каждой группы продолжительность бесплодия по подгруппам (в зависимости от протокола стимуляции) достоверно не различалась.
Возраст менархе статистически не различался между группами и составил 13,58±1,6 лет в I группе и
OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
13,43±1,64 лет — во II. Длительность менструального цикла— в среднем 28,36±3,16 дней. Между группами наблюдались существенные различия в его продолжительности. Более короткая продолжительность менструального цикла наблюдалась среди пациенток в I группе (р=0,001), что может быть связано как с накопившейся с возрастом патологией, так и с падением продукции прогестерона желтым телом во второй фазе менструального цикла. Внутри каждой группы достоверных различий не наблюдалось, что подтверждает групповую однородность.
Между двумя возрастными группами выявлены достоверные различия (р<0,05) по частоте обнаружения первичного и вторичного бесплодия: в I группе вторичное бесплодие было диагностировано у 51 пациенток из 90, а во II — у 11 из 90. Вероятным объяснением такого распределение служит то, что частота патологии, приводящая к бесплодию, повышается с возрастом и пациентки в I группе могли быть ранее фер-тильными. Трубно-перитонеальный фактор бесплодия у пациенток I группы обнаруживался чаще, чем во II (р=0,063).
Такое распределение, вероятно, объясняется возрастным аккумулированием воспалительной патологии, которая может нарушать проходимость маточных труб. Для уточнения этого аспекта сравнили частоту генитальной патологии в обеих группах.
В I группе достоверно чаще наблюдалась реализация наследственных нарушений свертывания, препятствующих зачатию и беременности (36,6% У8 11,1%, р=0,001). Анализ частоты экстрагенитальной патологии не обнаружил статистически достоверной разницы между группами (р>0,05).
Итоговое число оперативных вмешательств у пациенток I группы было статистически значимо выше (р=0,009). Наиболее часто выполнялась односторонняя тубэктомия (р=0,019), что, вероятно, свидетельствует о наличии исходного провоспалительного фона.
Средние показатели гормонального профиля всех пациенток находились в пределах нормальных ре-ференсных интервалов. Однако наблюдалось статистически значимое возрастание уровня ФСГ у пациенток I группы, составившее 9,73±2,43 пг/мл против 8,74±2,50 пг/мл во II группе (р=0,008). Повышение уровня ФСГ может быть маркером тенденции к уменьшению фолликулярного резерва, что наблюдается у пациенток старших возрастных групп. Пониженные значения ЛГ в I группе 7,05±2,4 пг/мл против 8,01±2,1 у пациенток II группы, (р=0,011) могут свидетельствовать о недостаточной стимуляции яичников со стороны гипофиза. Недостаток ЛГ или несвоевременный пик его концентрации может быть причиной неудач ВРТ. Выбранная схема прегравидарной подготовки достоверно не влияла на содержание ЛГ и ФСГ. Повышенные уровни пролактина могут замедлять созревание яйцеклеток и приводить к ановуляции, однако в когорте этот показатель в основном был в пределах нормальных значений (86-650 МЕ/л). Концентрация пролактина между группами и в зависимости от схем прегравидарной подготовки практически не
отличалась и составила 193,57±60,46 пг/мл в Группе и 208,22±96,88 пг/мл во Пгруппе, р>0,05. Уровень эстра-диола в периферической крови между возрастными группами и внутри групп статистически значимо не различался, составив 299,222±145,79 пг/мл в I группе и 287,64±142,75пг/мл — во II (р>0,05). Концентрация прогестерона в I группе составила (29,03±17,95 пг/ мл) и была достоверно ниже (р<0,05), чем во Пгруппе (34,77±17,24), что на фоне сохраняющегося уровня эстрадиола свидетельствует об относительной гипе-рэстрогенемии у пациенток старшего репродуктивного возраста.
Антимюллеров гормон (АМГ) наряду с фолликулярным резервом и возрастом пациенток служит предиктором наступления беременности. В целом для когорты средний уровень АМГ равнялся 3,13±1,93 нг/ мл, были выявлены достоверные различия между двумя группами. Пониженное значение АМГ у пациенток I группы (2,78±1,92 пг/мл) по сравнению с 3,48±1,89 пг/мл (II группа) может указывать на нарушение процесса созревания фолликулов, что в свою очередь снижает вероятность наступления беременности.
Измеренная при УЗ-исследовании толщина эндометрия в когорте в среднем равнялась 7,78±2,45 мм: 7,50±2,21 мм для I группы, 8,06±2,66 мм (р=0,125) — для II. Снижение толщины эндометрия в старшей возрастной группе подтверждает предположение о недостаточности пролиферативной фазы, что дополняется показанным выше снижением уровнем прогестерона в старшей группе. Снижение овариально-го резерва (определяемого по числу зрелых фолликулов на УЗИ) наблюдалось у 30 (33%) пациенток >35 лет и только у 3 (3,3%) пациенток до 35 лет (р<0,05), поскольку с возрастом пул фолликулярных клеток уменьшается.
При проведении пайпель-биопсии на 19-21 дни менструального цикла в I группе выявлены статистически значимо пониженные концентрации Ей и повышенные концентрации РВ в железистом эпителии и в стромальных клетках эндометрия по сравнению с аналогичными показателями во II группе. В крови пациенток I группы определяли немного более высокие уровни эстрогена и достоверно сниженные значения прогестерона по сравнению с концентрацией этих гормонов у пациенток второй группы. Повышенная концентрация рецепторов к прогестерону может быть компенсаторной реакцией на снижение его концентрации у пациенток >35 лет (табл. 1).
В представленной ниже таблице показано содержание остальных маркеров эндометрия (табл. 2).
Достоверных различий по большинству указанных показателей не наблюдалось. Уровень значимости, приближающийся к пороговому (р=0,073), определялся для уровня СБ56 (ЫК-клетки), повышенное число которых свидетельствует о напряжении клеточного иммунитета преимущественно у пациенток во II группе. Повышение уровня ЫК-клеток сопряжено с бесплодием [12]. У пациенток I группы был статистически значимо снижен ЫБ как в железистом эпителии, так и в клетках стромы, что свидетельствует о сниженной способности эндометрия к имплантации.
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 14 ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Таблица / Table 1
Концентрация (в баллах) эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов в железистом эпителии и
стромальных клетках эндометрия Concentration (in points) of estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors in the glandular epithelium and stromal cells of
the endometrium
Рецепторы и их локализация I группа II группа Вся когорта p
Receptors and their localization I group II group All cohort
ER в клетках железистого эпителия 112,12± 124,92± 118,52± 0,038
ER in the cells of the glandular epithelium 40,96 41,39 41,56
ER в клетках стромы 121,72± 132,68± 127,2± 0,012
ER in stromal cells 27,67 30,30 29,45
PR в клетках железистого эпителия 174,23± 160± 167,52± 0,003
PR in the cells of the glandular epithelium 30,23 30,05 30,80
PR в клетках стромы 163,49± 138,96± 151,22± 0,001
PR in stromal cells 30,57 33,35 34,19
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Таблица / Table 2
Маркеры бесплодия в эндометрии (в количестве клеток в поле зрения, экспрессирующих данный маркер) Infertility markers in the endometrium (in the number of cells in the visual field expressing this marker)
Маркеры и их локализация I группа II группа p
Markers and their localization I group II group
HLA-DR (MHCII) 18,23± 19,91± 0,217
8,81 8,40
CD56 (NK-клетки) 12,96± 14,34± 0,073
CD56 (NK-cells) 5,03 5,26
CD138 (плазмоциты) 2,07± 2,02± 0,837
CD138 (plasma cells) 1,39 0,76
LIF в железистом эпителии, % 22± 26,1± 0,003
LIF in the glandular epithelium, % 7,59 5,86
LIF в клетках стромы, % 21,3± 26,1± 0,003
LIF in stromal cells, % 5,96 3,00
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Количество ооцитов в цикле стимуляции Number of oocytes in the stimulation cycle
25 20 15 10 5
Me=9
Me=8
Me=10
Когорта /Cohort
I группа /group I
II группа / group П
Рисунок 1. Количество ооцитов, полученных в цикле стимуляции овуляции (прямоугольник охватывает 25-75% персентили, верхние и нижние полюсы диаграмм отражают максимальные и минимальные значения) Figure 1. The number of oocytes obtained in the ovulation stimulation cycle (the rectangle covers 25-75% of the percentile, the upper and lower poles of the diagrams reflect the maximum and minimum values)
90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
Качество ооцитов Oocyte quality
87,94%
Когорта /Cohort
I группа /group I
Зрелые
/mature
■ Незрелые /immature
II группа / group П
Дегенеративные
/degenerative
Рисунок 2. Число зрелых, незрелых и дегенеративных ооцитов
Figure 2. The number of mature, immature and degenerative oocytes
OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Количество эмбрионов на 1 женщину Number oocytes per woman
Me=5
--4-
-I-
Me=4
Me=6
Когорта /Cohort
I группа /group I
II группа /дгоирП
Количество (%) качественных эмбрионов к 5 дню культивирования по отношению к числу оплодотворенных ооцитов
The number (%) of quality embrios by the 5th day of cultivation in relation to the number of fertilized oocytes
88,00% 86,00% 84,00% 82,00%
85,98%
87,97%
Когорта /Cohort
I группа
/group I
II группа
/дгоирП
Рисунок 4. Отношение числа эмбрионов хорошего качества
по отношению к числу оплодотворенных ооцитов Figure 4. The ratio of the number of good quality embryos to the number of fertilized oocytes
Таблица / Table 3
Маркеры бесплодия в эндометрии (в количестве клеток в поле зрения, экспрессирующих данный маркер) Infertility markers in the endometrium (in the number of cells in the visual field expressing this marker)
Рисунок 3. Количество оплодотворенных яйцеклеток на 1 пациентку Figure 3. Number of fertilized eggs per woman
Показатели Indicators IA 1Б IB IIA 11Б IIB
Общее количество Total amount 186 184 333 274
Средн±ББ Average±SD 4,13±1,42 4,09±1,46 6,94±3,08 6,52±2,75
Медиана Median 4 4 6 6
25%-персентиль 25%-persentile 3 3 5 4,25
75%-персентиль 75%-persentile 5 5 9 8
Min 1 1 1 1
Max 6 7 16 12
Значимость Significance P=0,607 P=0,636
Примечание. rl, pi — показатели для локуса «влагалище - миоматозный узел», r2, p2 — показатели для локуса «влагалище - ложе миоматозного узла»
Note. rl, pi - indicators for the locus «vagina - myomatous node», r2, p2 - indicators for the locus «vagina - bed of the myomatous node»
В результате проведения 180 циклов стимуляции овуляции было получено 1721 ооцитов: 751 в I группе, 970 - во II. В I группе количество полученных ооцитов было достоверно меньше, составив 8,34±3,51 против 10,78±4,37 ооцита на одну индукцию во II группе (p<0,001), медианные значения составили 8 и 10 ооцитов на 1 пациентку соответственно (рис. 1).
Вероятным объяснением меньшего числа ооцитов в старшей возрастной группе является снижение ова-риального резерва, что согласуется с пониженным числом антральных фолликулов, о чем было сказано ранее.
Из 1721 ооцита, полученного в ходе индукции овуляции зрелыми и качественными, были признаны 1386 ооцита (80,5% от всех полученных), остальные были незрелыми
(12,5%) или дегенеративными (7%) (рис. 2). Количество зрелых ооцитов в I группе составило 533, 853 — во II.
Снижение числа зрелых ооцитов в I группе может быть следствием недостаточной стимуляции со стороны гипофиза и возрастного угасания функции яичников. Для процедур ВРТ использовали зрелые ооциты хорошего качества.
1386 ооцитов было оплодотворено, из них было получено только 977 (70,5%) эмбрионов хорошего и удовлетворительного качества.
У пациенток 35 лет и старше число ооцитов, подходящих для оплодотворения, было ниже (4,11 ±1,43 против 6,74±2,92), чем во II группе (р<0,001). Медианные значения также существенно различались (рис. 3).
К.В.Урюпина, И.И. Куценко, Е.И.Кравцова, АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 14
ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Таблица / Table 4
Оценка качества эмбрионов по Гарднеру Assessment of the quality of embryos according to Gardner
Количество эмбрионов Вся когорта I группа II группа
Number of embryos All cohort I group II group
Общее количество 840 306 534
Total amount
Средн±ББ 4,51±1,05 4,32±0,98 4,69±1,09
Average±SD
Медиана 5 4 5
Median
25%-персентиль 4 4 4
25%-persentile
75%-персентиль 5 5 6
75%-persentile
Min 3 3 3
Max 6 6 6
Значимость p=0,018
Significance
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Таблица / Table 5
Различие по частоте наступления беременности в зависимости от возраста (группы) и протокола стимуляции
(подгруппы)
Difference in pregnancy rate depending on age (group) and stimulation protocol (subgroup)
Когорта, % (n) Cohort, % (n)
Частота Frequency 29,43% (53)
Группы Groups I (>35 лет) I (>35years old) II(<35 лет) II (<35 years old)
Частота Frequency 22,22% (20) 36,67% (33)
P (Хи-кв.) P (Chi-square) p=0,034
Подгруппы Subgroups IA IB IB IIA IIB IIB
Частота Frequency 10% (9) 12,22% (11) 22,22% (20) 14,44% (13)
P (Хи-кв.) P (Chi-square) p=0,612 p=0,293
Примечание. жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Различия в протоколах прегравидарной подготовки не проводили к достоверным различиям в числе полученных эмбрионов (табл. 3).
Таким образом, до момента оплодотворения яйцеклеток не удалось выявить существенных различий, обусловленных протоколом стимуляции. Основные различия наблюдались только между разными возрастными группами.
На 3-и и 5-е сутки после оплодотворения проводилась ревизия качества эмбрионов (выполнялась эмбриологом). Окончательную оценку по Гарднеру проводили на 5-й день (табл. 4). Некачественные эмбрионы утилизировались.
Статистический анализ данных выявил существенное снижение качества эмбрионов (р=0,018) у пациенток I группы в старшем репродуктивном возрасте.
K.V. Uryupina, I.I. Kutsenko, E.I. Kravtsova, I.N. Lukoshkinal, O.V. Tomina, L.V. Kaushanskaya INVESTIGATION OF THE INFERTILITY STRUCTURE AND OUTCOMES OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
Таблица / Table 6
Распределение ряда параметров при наступлении и отсутствии беременности для всей когорты Distribution of a number of parameters in the onset and absence of pregnancy for the whole cohort
OBSTETRICS AND GYNECOLOGY 3.1.4.
Уровень Indicators Параметры Options (+) беременность (+) pregnancy (-) беременность (-) pregnancy Р
ФСГ FSH Средн.±ББ 9,41±1,91 9,16±2,72 0,626
Пролактин Prolactin Средн.±ББ 194,1±72,67 203,72±84,15 0,468
Прогестерон Progesterone Средн.±ББ 40,44±17,50 28,33±16,71 <0,001
Е2 Средн.±ББ 301,08±151,09 289,25±141,56 0,617
ЛГ LH Средн.±ББ 7,89±1,91 7,37±2,48 0,132
АМГ AMG Средн.±ББ 2,84±1,98 3,25±1,91 0,189
Толщина эндометрия Endometrial thickness Средн.±ББ 9,18±2,25 7,19±2,30 <0,001
Число ооцитов Oocyte count Средн.±ББ 11,21±4,33 8,87±3,86 0,001
Число эмбрионов к 5 дню Number of embryos by day 5 Средн.±ББ 5,60±3,27 4,28±2,24 0,023
Примечание. жирным шрифтом отмечены достоверные
Note. significant differences are marked in bold (p <0,05)
Во II группе отмечалось более высокое качество эмбрионов.
На 5-е сутки в I группе осталось 306 эмбрионов, пригодных к эмбриопереносу, во II группе — 534 (p<0,001), что примерно соответствует распределению полученных ооцитов. По отношению к количеству качественных эмбрионов, полученных сразу после оплодотворения, содержание качественных эмбрионов к 5-му дню культивирования составило 85,98% (82,70% в I, 87,97% — во II (рис. 4). Свой вклад в утрату качественных эмбрионов могли внести анеу-плоидии, частота которых увеличивается с возрастом пациентки.
Выбор протокола стимуляции не отразился на качестве эмбрионов (p=0,940). Таким образом качество полученных эмбрионов зависело в основном от возраста, а не от протокола стимуляции.
Из всей когорты у 53 (29,40%) пациенток по результатам УЗИ и лабораторных тестов была диагностирована беременность. В I группе беременность наступила в 20 (22,22%) случаях, во II — в 33 (36,67%) случаев (p=0,034). При этом не наблюдалось значительных расхождений в зависимости от протокола стимуляции (табл. 5).
Полученные результаты совпадают с описанным в литературе снижением фертильности у пациенток с возрастом, особенно в диапазоне 31-38 лет [13, 14]. Также были проанализированы потенциальные предикторы наступления беременностидля всей когорты пациенток (табл. 6).
Как видно из данных, представленных в таблице, повышенная частота наступления беременности
различия (р<0,05)
совпадает с более высокими уровнями прогестерона, большей толщиной эндометрия, повышенным числом ооцитов и эмбрионов к 5-му дню культивирования. Указанные параметры говорят о лучшей готовности эндометрия к имплантации и о повышенном качестве эмбрионов у пациенток с наступившей беременностью (табл. 6, 7).
Хотя ФСГ (до протокола стимуляции) был повышен у пациенток с наступившей беременностью, это различие не было достоверным между беременными и небеременными, но имелись выявленные ранее повышенные уровни ФСГ в крови пациенток I группы. Различия в уровне прогестерона между беременными и небеременными были сильнее выражены во II группе (р<0,001 и р=0,067 соответственно) (табл. 8).
Уровень АМГ у пациенток >35 лет с установленной беременностью оказался ниже, чем у небеременных. Это может быть связано с особенностью обследованной популяции, а также с тем, что анализ на АМГ выполнялся в циклах, предшествующих ВРТ. Во II группе достоверных различий по уровню АМГ не наблюдалось.
В обеих группах толщина эндометрия была достоверно выше у пациенток с наступившей беременностью, что отражает лучшую готовность слизистой матки к имплантации эмбриона. Во II группе число полученных ооцитов (р=0,004) и качественных эмбрионов к 5-му дню (р=0,055) лучше коррелировало с наступлением беременности, чем в I группе.
Во II группе число ооцитов и качественных эмбрионов к 5-му дню дробления было выше в случае наступления беременности. Возможно, структура
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 4 ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
бесплодия различается по возрастам, и в возрасте 35 лет и старше основными причинами нарушения служат состояния эндометрия и качество эмбрионов (повышается вероятность анеуплоидий), в более молодых возрастных группах исход ВРТ больше зависит от эффективности гаметогенеза и качества самого эмбриона. Не исключено, что в старшей возрастной
группе частота бесплодия сильнее связана с рецеп-тивностью эндометрия, нежели с качеством эмбрионов.
Из 180 обследованных пациенток у 38 (21,11%) были зарегистрированы живорождения (13 (14,44%) в I группе, у 25 (27,78%) (р=0,028) — во II). Таким образом, наблюдалось почти двукратное превышение
Таблица / Table 7
Содержание гормонов в крови пациенток The content of hormones in the blood of patients
Группы / Groups I II
Беременность Pregnancy (+) беременность (+) pregnancy (-) беременность (-) pregnancy (+) беременность (+) pregnancy (-) беременность (-) pregnancy
N 20 70 33 57
ФСГ, M±SD FSH, M±SD 10,09±1,74 9,63±2,59 8,99±1,92 8,60±2,79
p 0,455 0,471
0,008
Пролактин, M±SD Prolactin, M±SD 206,5±53,14 189,87±62,24 186,59±82,16 220,74±103,07
p 0,280 0,107
0,225
Прогестерон, M±SD Progesterone, M±SD 36,88±21,93 26,79±16,13 42,61±14,12 30,23±17,35
p 0,067 <0,001
0,030
Е2, M±SD 335,55±169,42 288,84±137,92 280,19±137,34 289,75±147,15
p 0,208 0,762
0,547
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Таблица / Table 8
Параметры пациенток с разным исходом ВРТ Parameters of patients with different ART outcomes
Группы / Groups I II
Беременность (+) беременность (-) беременность (+) беременность (-) беременность
Pregnancy (+) pregnancy (-) pregnancy (+) pregnancy (-) pregnancy
N 20 70 33 57
ЛГ, M±SD 7,83±2,25 6,82±2,45 7,92±1,72 8,05±2,37
LH, M±SD
p 0,085 0,882
0,011
АМГ, M±SD 1,74±1,32 3,07±1,97 3,51±2,02 3,46±1,82
AMG, M±SD
p 0,007 0,956
0,012
OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
Таблица 8. Продолжение
Группы / Groups I II
Толщина эндометрия, M±SD Endometrial thickness, M±SD 8,95±1,73 7,08±2,16 9,33±2,53 7,32±2,46
P 0,001 <0,001
0,129
Число ооцитов, M±SD Oocyte count, M±SD 9,20±3,53 8,10±3,49 12,42±4,37 9,82±4,12
P 0,225 0,004
<0,001
Число эмбрионов к 5 дню, M±SD Number of embryos by day 5, M±SD 3,55±1,36 3,36±1,60 6,85±3,47 5,40±2,40
P 0,308 0,055
<0,001
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
Таблица / Table 9
Распределение уровня гормонов у родивших пациенток и остальной когорты Distribution of parameters in women who gave birth and in the rest of the cohort
Уровень Indicators Параметры Options (+) роды (+) childbirth (-) роды (-) childbirth P
ФСГ FSH Средн.±ББ Average±SD 9,34±1,67 9,21±2,69 0,707
Пролактин Prolactin Средн.±ББ Average±SD 187,67±72,19 204,43±82,90 0,258
Прогестерон Progesterone Средн.±SD Average±SD 40,39±17,27 29,63±17,28 0,001
Е2 Средн.±SD Average±SD 293,35±154,45 292,57±141,79 0,976
ЛГ LH Средн.±SD Average±SD 8,20±1,77 7,35±2,44 0,035
АМГ AMG Средн.±SD Average±SD 2,80±2,03 3,22±1,90 0,211
Толщина эндометрия Endometrial thickness Средн.±SD Average±SD 10,21±1,44 7,13±2,25 <0,001
Число ооцитов Oocyte count Средн.±SD Average±SD 12,61±3,50 8,75±3,92 <0,001
Число эмбрионов к 5-му дню Number of embryos by day 5 Средн.±SD Average±SD 6,32±3,13 4,22±2,31 <0,001
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
числа живорождений во II группе. Внутри обеих групп не было достоверных различий в зависимости от протокола стимуляции (I — р=0,76; II — р=0,208).
Далее были рассмотрены возможные предикторы частоты живорождений (табл. 9).
Полученные результаты в целом повторяют тенденции, обнаруженные при диагностированной беременности. У родивших пациенток определялись
повышенные уровни прогестерона, ЛГ, диагностирован более толстый эндометрий, большее число ооци-тов и эмбрионов к 5-му дню культивирования (табл. 10).
Как и при анализе наступления беременности, частота живорождений, очевидно, совпадает с повышенными уровнями ЛГ, прогестерона, большей толщиной эндометрия, большим числом полученных
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 4 ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
Таблица / Table 10
Распределение уровня гормонов у родивших пациенток и остальной когорты Distribution of parameters in women who gave birth and in the rest of the cohort
Группы Groups I II
Беременность Pregnancy (+) роды (+) childbirth (-) роды (-) childbirth (+) роды (+) childbirth (-) роды (-) childbirth
N 13 77 25 65
ФСГ, M±SD FSH, M±SD 9,91±2,00 9,70±2,50 9,04±1,42 8,62±2,81
Р 0,769 0,482
0,008
Пролактин, M±SD Prolactin, M±SD 207,46±52,24 191,22±61,73 177,38±79,67 220,08±100,78
Р 0,373 0,061
0,258
Прогестерон, M±SD Progesterone, M±SD 32,92±20,92 28,37±17,47 44,28±13,96 31,11±17,06
Р 0,401 0,001
0,001
Е2, M±SD 341,46±172,42 292,09±140,86 268,34±141,45 293,14±143,98
Р 0,261 0,464
0,976
ЛГ, M±SD LH, M±SD 8,28±1,79 6,84±2,47 8,16±1,80 7,95±2,28
Р 0,039 0,586
0,035
АМГ, M±SD AMG, M±SD 1,69±1,36 2,96±1,95 3,37±2,10 3,52±1,82
Р 0,032 0,669
0,211
Толщина эндометрия, M±SD Endometrial thickness, M±SD 9,85±1,28 7,10±2,09 10,39±1,50 7,16±2,45
Р <0,001 <0,001
<0,001
Число ооцитов, M±SD Oocyte count, M±SD 10,85±3,34 7,92±3,37 13,52±3,28 9,72±4,30
Р 0,006 <0,001
<0,001
Число эмбрионов к 5 дню, M±SD Number of embryos by day 5, M±SD 4,08±1,32 3,29±1,55 7,52±3,16 5,32±2,57
Р 0,056 0,004
<0,001
Примечание. Жирным шрифтом отмечены достоверные различия (p<0,05) Note. Significant differences are marked in bold (p <0,05)
■
OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
ооцитов и эмбрионов к 5-му дню культивирования. Для значений пролактина, ФСГ и эстрадиола не было выявлено достоверных корреляций с исходом ВРТ.
Обсуждение
Проведенное исследование когорты из 180 пациенток с бесплодием в анамнезе позволило выявить ряд факторов, совпадающих с нарушением фертильно-сти у пациенток >35 лет. По сравнению со II группой у них определялась большая продолжительность бесплодия (9,02±4,51 У8 4,51±1,74 лет) и повышенная частота вторичного бесплодия (28,3% У8 6,1%). У пациенток старше 34 лет чаще обнаруживались воспалительные и онкологические заболевания (полипы, миомы, сальпингоофориты, эндометриты), что сопровождалось высокой частотой диагностики спаечных процессов, обнаружения трубно-перитонеального фактора бесплодия и односторонних тубэктомий в анамнезе (р<0,05). В I группе продолжительность менструального цикла составляла 27,15±3,39 дней, во II — 29,57±2,38 (р=0,001), и это, вероятно, отражает возрастное снижение продукции прогестерона желтым телом.
Уровень ЛГ в I (старшей) группе был достоверно снижен, а концентрация ФСГ, напротив, повышена по сравнению с аналогичными параметрами во II группе. Низкая выработка ЛГ может приводить к недостаточной стимуляции яичников со стороны гипофиза, а повышенное содержание ФСГ скорее отражает снижение овариального резерва, прогрессирующего с возрастом. Вероятным маркером угнетения функции яичников служит низкий уровень прогестерона у пациенток >35 лет (29,03±17,95 У8 34,77±17,24) и пониженная концентрация АМГ (2,78±1,92 У8 3,48±1,89) по сравнению со значениями этих показателей во II группе. Толщина эндометрия в I группе была недостоверно снижена, составив 7,50±2,21 мм, а для II группы — 8,06±2,66 мм (р=0,125). Снижение овариального резерва (по данным УЗИ) определялось у 33% пациенток в I группе и только у 3,3% во II. В аспирате слизистой оболочки матки обнаружилось достоверное повышение концентрации рецепторов к прогестерону и снижение концентрации эстрогеновых рецепторов, а также снижения уровня ЫБ у пациенток I группы. Таким образом, лабораторные и инструментальные данные свидетельствуют о накопленной генитальной патологии, снижении овариального резерва и недостаточной готовности эндометрия к имплантации у пациенток старшей возрастной группы.
С данными о снижении овариального резерва и нарушением гормональной регуляции в I группе согласуется достоверно меньшее число ооцитов и эмбрионов хорошего качества (р<0,05), которые удалось получить на разных стадиях культивирования. Причем доля эмбрионов хорошего качества к 5-му дню интенсивнее снижалась в I группе, что может говорить о скрытых дефектах, наличие которых невозможно
установить по одним только морфологическим признакам.
В I группе беременность наступила у 22,22% пациенток, число живорождений составило 14,44%, во II группе —36,67% и 27,78% соответственно. Причем протокол стимуляции не влиял на исходы ВРТ. Это подтверждает описанное в литературе прогрессирующее снижение фертильности у пациенток в диапазоне 31-38 лет [9,10]. Наиболее надежными предикторами благоприятного исхода ВРТ оказались повышенный уровень прогестерона, большая толщина эндометрия, большое число ооцитов, полученных при трансвагинальной пункции и количество качественных эмбрионов к 5-му дню культивирования. Повышенная толщина функционального слоя эндометрия, по-видимому, связана с большой концентрацией прогестерона во вторую фазу менструального цикла и соответствует лучшей рецептивности эндометрия. Конечный успех процедур ВРТ определяется большой совокупностью факторов, но с возрастом увеличивается роль эндокринной, воспалительной, онкологической патологий, способных влиять на женскую фертиль-ность, а также наблюдаются дефекты эмбрионального фактора и имплантационного фактора эндометрия.
Выводы
Проведенное исследование структуры бесплодия у пациенток >35 лет и моложе 35 лет позволило сделать следующие выводы:
• Беременность у пациенток >35 лет в результате проведенных процедур ВРТ составила 22,22%, а частота живорождения — у 14,44%, что достоверно значимо ниже, чем у пациенток <35 лет, где беременность и живорождение наблюдались в 36,67% и 27,78% (р<0,05).
• У пациенток >35 лет отмечались более низкие уровни прогестерона, сопровождающиеся реактивным повышением содержания рецепторов к прогестерону в эндометрии.
• У пациенток >35 лет выявлено достоверно значимое снижение имплантационного фактора эндометрия обеспечиваемое ЫБ.
• Концентрация АМГ в крови пациенток в старшей возрастной группе была достоверно ниже, чем в младшей и составила 2,78±1,92 против 3,48±1,89 (р=0,012), свидетельствуя о снижении овариального резерва.
• У пациенток в группе >35 лет было получено достоверно меньшее количество зрелых ооцитов и качественных эмбрионов, чем у пациенток моложе 35 лет (р<0,05), что соответствует возрастному истощению фолликулярного резерва и снижению качества оо-цитов;
• Благоприятные исходы ВРТ чаще отмечались у пациенток с большей величиной функционального слоя эндометрия, высокой концентрацией прогестерона, большим числом зрелых ооцитов и качественных эмбрионов (р<0,05).
И.Н. Лукошкина, О.В.Томина, Л.В. Каушанская я 1 /I
ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРЫ БЕСПЛОДИЯ И ИСХОДОВ ПРОГРАММ 3 4 ВРТ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
ЛИТЕРАТУРА
1. Соловьева Т.В., Карасева А.С. Факторы детерминации позднего деторождения у женщин фертиль-ного возраста в республике Мордовия. Казанский социально-гуманитарный вестник. 2018;(4):32-35. DOI: 10.24153/2079-5912-2018-9-4-32-35.
2. Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, Dolleman M, Opmeer BC, et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach. Hum Reprod Update. 2013;19(1):26-36. DOI: 10.1093/ humupd/dms041.
3. Santoro N, Isaac B, Neal-Perry G, Adel T, Weingart L, et al. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5502-9. DOI: 10.1210/jc.2002-021839.
4. Steiner AZ, Pritchard D, Stanczyk FZ, Kesner JS, Meadows JW, et al. Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age. JAMA. 2017;318(14):1367-1376. DOI: 10.1001/jama.2017.14588.
5. Liao S, Xiong J, Tu H, Hu C, Pan W, et al. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds combined with female age, female cause of infertility, and ovarian response in a prospective cohort of 8269 women. Medicine (Baltimore). 2019;98(41):e17470. DOI: 10.1097/MD.0000000000017470.
6. Bashiri A, Halper KI, Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):121. DOI: 10.1186/s12958-018-0414-2.
7. Tanbo T, Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(6):659-667. DOI: 10.1111/aogs.13082.
8. Broi MGD, Ferriani RA, Navarro PA. Ethiopathogenic mechanisms of endometriosis-related infertility. JBRA Assist Reprod. 2019;23(3):273-280. DOI: 10.5935/1518-0557.20190029.
9. Vlahos NF, Theodoridis TD, Partsinevelos GA. Myomas and 9. Adenomyosis: Impact on Reproductive Outcome. Biomed Res Int. 2017;2017:5926470. DOI: 10.1155/2017/5926470.
10. Vukovic P, Kasum M, Raguz J, Lonjak N, BilicKnezevic S, et 10. al. Fertility preservation in young women with early-stage breast cancer. Acta Clin Croat. 2019;58(1):147-156. DOI: 10.20471/acc.2019.58.01.19.
11. Fritz R, Jindal S. Reproductive aging and elective fertility 11. preservation. J Ovarian Res. 2018;11(1):66. DOI: 10.1186/ s13048-018-0438-4.
12. Azargoon A, Mirrasouli Y, Shokrollahi Barough M, Barati M, 12. Kokhaei P. The State of Peripheral Blood Natural Killer Cells and Cytotoxicity in Women with Recurrent Pregnancy Loss and Unexplained Infertility. Int J Fertil Steril. 2019;13(1):12-
17. DOI: 10.22074/ijfs.2019.5503.
13. Крутова В.А., Коваленко Я.А. Современные представ- 13. ления о маточной форме бесплодия. Электронный журнал. Современные проблемы науки и образования. 2018;(3):7. eLIBRARY ID: 35166820
14. Steiner AZ, Jukic AM. Impact of female age and 14. nulligravidity on fecundity in an older reproductive age cohort. Fertil Steril. 2016;105(6):1584-1588.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.028.
REFERENCES
1. Soloveva T.V., Karaseva A.S. Factors of determination of late denior-generation in women of fertile age and their impact on the demographic situation in the Republic of Mordovia. Kazanskij socialno-gumanitarnyj vestnik. 2018;(4):32-35. (In Russ.). DOI: 10.24153/2079-5912-2018-9-4-32-35.
2. Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, Dolleman M, Opmeer BC, et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach. Hum Reprod Update. 2013;19(1):26-36. DOI: 10.1093/humupd/dms041.
3. Santoro N, Isaac B, Neal-Perry G, Adel T, Weingart L, et al. Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5502-9. DOI: 10.1210/jc.2002-021839.
4. Steiner AZ, Pritchard D, Stanczyk FZ, Kesner JS, Meadows JW, et al. Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age. JAMA. 2017;318(14):1367-1376. DOI: 10.1001/jama.2017.14588.
5. Liao S, Xiong J, Tu H, Hu C, Pan W, et al. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds combined with female age, female cause of infertility, and ovarian response in a prospective cohort of 8269 women. Medicine (Baltimore). 2019;98(41):e17470. DOI: 10.1097/ MD.0000000000017470.
6. Bashiri A, Halper KI, Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):121. DOI: 10.1186/ s12958-018-0414-2.
7. Tanbo T, Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(6):659-667. DOI: 10.1111/ aogs.13082.
8. Broi MGD, Ferriani RA, Navarro PA. Ethiopathogenic mechanisms of endometriosis-related infertility. JBRA Assist Reprod. 2019;23(3):273-280. DOI: 10.5935/1518-0557.20190029.
Vlahos NF, Theodoridis TD, Partsinevelos GA. Myomas and
Adenomyosis: Impact on Reproductive Outcome. Biomed Res Int.
2017;2017:5926470. DOI: 10.1155/2017/5926470.
Vukovic P, Kasum M, Raguz J, Lonjak N, BilicKnezevic S, et al.
Fertility preservation in young women with early-stage breast
cancer. Acta Clin Croat. 2019;58(1):147-156. DOI: 10.20471/
acc.2019.58.01.19.
Fritz R, Jindal S. Reproductive aging and elective fertility preservation. J Ovarian Res. 2018;11(1):66. DOI: 10.1186/ s13048-018-0438-4.
Azargoon A, Mirrasouli Y, Shokrollahi Barough M, Barati M, Kokhaei P. The State of Peripheral Blood Natural Killer Cells and Cytotoxicity in Women with Recurrent Pregnancy Loss and Unexplained Infertility. Int J Fertil Steril. 2019;13(1):12-17. DOI: 10.22074/ijfs.2019.5503.
KrutovaV.A., KovalenkoY.A. Modernconceptsoftheuterineformof infertility. Modern problems of science and education. 2018;(3):7. (InRuss.).eLIBRARY ID: 35166820
Steiner AZ, Jukic AM. Impact of female age and nulligravidity on fecundity in an older reproductive age cohort. Fertil Steril. 2016;105(6):1584-1588.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.028.
OF ART PROGRAMS IN PATIENTS OF LATE REPRODUCTIVE AGE
информация об авторах урюпина Кристина Владимировна, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия, dddd.jjjj@bk.ru, https://orcid. ощ/0000-0001-8113-2790
Куценко ирина игоревна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатоло-гии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия, iikucenko@mail.ru, https://orcid. ощ/0000-0003-0938-8286
Кравцова Елена иосифовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии,Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия, luzum69@mail.ru, https://orcid. org/0000-0001-8987-7375
лукошкина ирина николаевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия, ilukoshkina@mail.ru, https://orcid. org/0000-0001-6214-8404
Томина Оксана Владимировна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии, Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия, tominaoksana@mail.ru, https://orcid. org/0000-0002-2986-0202
Каушанская людмила Владимировна, д.м.н., профессор, руководитель симуляционного центра, Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия, l.kaushanskaya@rniiap.ru, https://orcid. org/0000-0002-5065-0066
Вклад авторов
Все авторы внесли равный вклад в работу.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Information about the authors Kristina V. Uryupina, Junior Researcher, Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia, dddd.jjjj@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-8113-2790
Irina I. Kutsenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of the Department of obstetrics, gynecology and Perinatology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia, iikucenko@mail. ru, https://orcid.org/0000-0003-0938-8286
Elena I. Kravtsova, Cand. Sci. (Med.), associate Professor of obstetrics, gynecology and Perinatology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia, luzum69@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8987-7375
Irina N. Lukoshkina, Cand. Sci. (Med.), associate Professor of obstetrics,gynecology and Perinatology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia, ilukoshkina@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6214-8404
Oksana V. Tomina, Cand. Sci. (Med.), associate Professor of obstetrics, gynecology and Perinatology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia, tominaoksana@mail. ru, https://orcid.org/0000-0002-2986-0202
Lyudmila V. Kaushanskaya, Dr. Sci. (Med.), Professor, head of the Simulation Center, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia, l.kaushanskaya@rniiap. ru, https://orcid.org/0000-0002-5065-0066
Authors' contribution
All authors contributed equally to the work.
Conflict of interest
Authors declares no conflict of interest.
Поступила в редакцию / Received: 01.09.2021 Доработана после рецензирования / Revised: 11.11.2021 Принята к публикации /Accepted: 17.11.2021
