CC BY
62DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12385 КЛИНИЧеСКаЯ фарМаКОЛОГИЯ
Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Липертанс с препаратами Норваск, Липримар и Престариум А при их сочетанном одновременном приеме
А.Я. Андреев, Е.И. Исаченко, Т.В. Горохова
Биоэквивалентность и биодоступность препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина, аторвастати-на и периндоприла) и препаратов Норваск, Липримар и Престариум А изучались в открытом рандомизированном перекрестном трехэтапном, с частично повторным (репликативным) дизайном исследовании, включавшем 78 здоровых добровольцев. Для амлодипина и периндоприла 90% доверительные интервалы для параметров Стах, а также АиС0-72 (амлодипин) и АиС0-, (периндоприл) находились в пределах 80-125%. Таким образом, был сделан вывод о биоэквивалентности фиксированной комбинации Липертанс и референсных препаратов Норваск и Престариум А по аналитам амлодипин и периндоприл. На основании рассчитанного Су„,га (внутрииндивидуальный коэффициент вариабельности) для Стах аторвастатина, равного 39,14%, границы интервала для принятия биоэквивалентности тестового и референсных препаратов по этому параметру были расширены до 77,23-129,48%. Полученные значения доверительных интервалов для логарифмически преобразованных значений Стах аторвастатина не выходили за пределы указанных выше верхней и нижней границ и целиком принадлежали области внутри этих границ, таким образом, биоэквивалентность комбинированного препарата Липертанс и референсного препарата Липримар также была подтверждена. При анализе данных по сравнительной оценке нежелательных явлений не было выявлено различий между исследуемым и референсными препаратами.
Ключевые слова: Липертанс, фиксированная комбинация, амлодипин, аторвастатин, периндоприл, биоэквивалентность.
Введение
Артериальная гипертония (АГ) является важным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и играет первостепенную роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, заболеваний периферических артерий, сердечной недостаточности, хронической болезни почек. По результатам Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), менее чем у 20% от общего числа пациентов с АГ отмечается изолированная АГ без дополнительных факторов риска и сопутствующих состояний [1]. Распространенность дислипидемии в сочетании с АГ составляет 15-31%, а по данным M.L. Johnson et al., сочетание дислипидемии и АГ, изолированная АГ и изолированная гиперхолестеринемия имеют место у 30, 47 и 18% населения соответственно, с тенденцией к увеличению с возрастом [2-4]. Дислипидемия занимает ведущее место
АО "Сервье", Москва.
Александр Яковлевич Андреев - директор по клиническим исследованиям по странам ЕАЭС. Елена Игоревна Исаченко - канд. мед. наук, вед. менеджер по клиническим исследованиям стратегических препаратов.
Татьяна Владимировна Горохова - канд. мед. наук, мед. менеджер.
Контактная информация: Исаченко Елена Игоревна, elena.isachenko@servier.com
среди предикторов атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у пациентов с АГ [1, 5, 6]. W.B. Каппе1 отмечает, что сочетанное повышение артериального давления (АД) и уровня общего холестерина ассоциировано с повышенным 10-летним риском развития ИБС [1]. По данным исследования СЕРНЕЦ^ II, только у 17,4% пациентов с дислипидемией в РФ удается достигнуть целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности [7]. Эффективного контроля АГ в нашей стране достигают менее 20% пациентов [8].
Среди причин низкой эффективности лечения необходимо выделить недостаточную приверженность пациентов терапии. Как известно, приверженность терапии находится в обратной зависимости от кратности приема и количества принимаемых лекарственных препаратов, а значит, чем больше таблеток назначается пациенту, тем ниже будет эффективность лечения [9]. Это связано как с большей стоимостью многокомпонентной терапии, сложностью режима приема, так и с субъективным неприятием человека - страхом большого количества лекарств [10]. Однако известно, что большинству пациентов с АГ и факторами риска, важнейшим из которых является дислипидемия, требуется как раз комбинированная терапия. Согласно российским клиническим рекомендациям по лечению АГ 2020 г., в большинстве случаев необходим старт с двухком-
с
понентной терапии, при этом предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям лекарственных препаратов [11]. С учетом вышеизложенного, востребованность комбинированной антигипертензивной и гиполипидемиче-ской терапии у пациентов с АГ весьма высокая.
Примером успешного решения проблемы недостаточной приверженности терапии является инновационный препарат Липертанс (фиксированная комбинация амло-дипина/аторвастатина/периндоприла аргинина), разработанный компанией "Лаборатории Сервье" (Франция).
В настоящей статье освещены результаты исследования биоэквивалентности, которое было проведено в рамках подготовки к регистрации препарата Липертанс на территории Российской Федерации.
Целью проведенного исследования являлась оценка фармакокинетических параметров и относительной биодоступности с последующей оценкой биоэквивалентности препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой ("Лаборатории Сервье", Франция), препаратам Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг ("Пфайзер ГмбХ", Германия), Липримар (аторвастатин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг ("Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ", Германия), и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг ("Лаборатории Сервье", Франция), при их сочетанном одновременном приеме у здоровых добровольцев мужского пола.
В задачи исследования входили: описание и изучение фармакокинетических параметров и относительной биодоступности исследуемого препарата и препаратов сравнения; оценка биоэквивалентности исследуемого препарата и препаратов сравнения при их сочетанном одновременном приеме на основании статистического анализа фармакокинетических данных; сравнительный анализ данных о нежелательных явлениях (НЯ) при применении лекарственного препарата Липертанс и сочетанного применения лекарственных препаратов Норваск, Липримар и Престариум А.
Выбор препаратов Норваск, Липримар и Престариум А в качестве препаратов сравнения обусловлен тем, что все они являются оригинальными, зарегистрированными на территории РФ препаратами, что соответствует требованиям "Руководства по экспертизе лекарственных средств" и методических указаний "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств" [12, 13]; однократно принимаемая доза каждого из препаратов содержала одинаковую с исследуемым препаратом Липертанс дозу действующих веществ: амлодипина - 10 мг, аторвастатина - 20 мг и периндоприла аргинина - 10 мг; вспомогательные вещества, входящие в состав сравниваемых препаратов, хорошо изучены и не должны оказывать влияния на фармакокине-тику действующих веществ.
Материал и методы
Дизайн исследования. В исследовании использовался стандартный для исследований биоэквивалентности открытый перекрестный дизайн. Поскольку основными критериями являлись фармакокинетические параметры, которые не подвержены влиянию систематической ошибки, открытый дизайн считается приемлемым. Перекрестный дизайн позволяет добровольцу служить контролем для самого себя, так как ожидается, что вариабельность показателей у одного и того же добровольца (внутриинди-видуальная вариабельность (intra-subject variability, CVintra)) ниже вариабельности показателей между разными добровольцами (inter-subject variability). С точки зрения целей исследования необходимость плацебо-контроля отсутствовала.
Таким образом, это было открытое рандомизированное перекрестное трехэтапное, с частично повторным (репли-кативным) дизайном исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности лекарственных средств в условиях приема натощак внутрь здоровыми добровольцами мужского пола (схематично дизайн исследования представлен на рис. 1).
Сравнивались скорость и степень всасывания исследуемого (test, T) препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг) и референсных (reference, R) препаратов (при их сочетанном одновременном приеме) Норваск (амлодипин 10 мг), Липримар (аторвастатин 20 мг) и Престариум А (периндоприла аргинин 10 мг).
Каждый доброволец, вошедший в фармакокинетиче-скую популяцию, участвовал в 3 периодах исследования и получал препараты в последовательности, определенной схемой рандомизации. Участники были рандомизированы в группы приема препаратов в одной из следующих последовательностей: TRR, RTR и RRT. Прием препаратов в I, II и III периодах был разделен периодом "отмывания" длительностью 21 день.
Исследуемый и референсные препараты принимались добровольцами в каждом из 3 периодов натощак, запивая 200 мл воды, в однократной пероральной дозе 10/20/10 мг, что соответствовало 1 таблетке исследуемого препарата или 3 таблеткам препаратов сравнения, в соответствии с дизайном исследования.
До включения в исследование и проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, здоровые добровольцы были ознакомлены с информацией об исследовании и подписали форму информированного согласия.
На этапе скрининга осуществлялся сбор исходной информации о добровольце, медицинского анамнеза, демографических и антропометрических данных, данных о недавней (за последние 30 дней) и сопутствующей терапии; проводилось физикальное обследование по основным органам и системам, измерение АД, пульса, температуры
Рис. 1. Дизайн исследования. СНЯ - серьезные НЯ, T - test (исследуемый препарат), R - reference (препарат сравнения).
тела, а также стандартное лабораторно-инструментальное обследование. Только здоровые добровольцы могли принять участие в исследовании и были рандомизированы для приема исследуемых препаратов.
Таким образом, по результатам скрининга и в соответствии с требованиями протокола в исследование было рандомизировано 78 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 43 лет включительно. Для рас-
с
чета необходимого размера выборки была использована информация о степени вариабельности основных фарма-кокинетических параметров, которые должны анализироваться при определении биоэквивалентности препаратов исследования (площадь под фармакокинетической кривой (area under curve, AUC) и максимальная концентрация (Cmax)). Исходя из критериев биоэквивалентности, был произведен поиск опубликованных результатов исследований биоэквивалентности препаратов, содержащих аторваста-тин, амлодипин, периндоприл. Поскольку в литературе не отмечено фармакокинетического взаимодействия между периндоприлом и амлодипином, аторвастатином и ам-лодипином, а также между периндоприлом и аторваста-тином, для расчета размера выборки были использованы результаты исследований как монопрепаратов, так и фиксированных комбинаций.
Всего были найдены результаты 10 исследований с перекрестным дизайном для препаратов, содержащих аторвастатин, а также 8 и 7 исследований по амлодипину и периндоприлу соответственно. На основании данных литературы о 90% доверительном интервале (ДИ) для соотношения средних величин фармакокинетических параметров был рассчитан соответствующий коэффициент CVintra. Для более надежной оценки CVintra аторвастатина, амлодипи-на, периндоприла и периндоприлата были рассчитаны их сводные значения.
Расчет размера выборки основывался на следующих предположениях:
• наполовину репликативный перекрестный дизайн исследования (partial replicate) c 2 препаратами, 3 периодами и 3 последовательностями;
• односторонний уровень значимости принят как p < 0,05, что соответствует 5% вероятности ошибки I рода;
• мощность исследования должна быть >90%, что соответствует 10% вероятности ошибки II рода;
• отношение средних exp(^T)/exp(^R) равно 0,9 (цТ - генеральное среднее показателя для исследуемого препарата; - генеральное среднее показателя для препарата сравнения);
• коэффициент CVintra фармакокинетического параметра Cmax для аторвастатина составляет 35%;
• границы интервала для принятия биоэквивалентности составляют 77,23-129,48%.
С учетом вышеизложенных предположений было установлено, что в исследование необходимо включить как минимум 69 добровольцев. Для уменьшения риска недостаточной мощности исследования на этапе анализа результатов исследования планируемый размер выборки был увеличен до 78 человек.
Однако в связи с выбыванием добровольцев из исследования было получено разрешение регуляторных органов на рандомизацию 3 дополнительных добровольцев, таким
образом, в исследование был рандомизирован 81 доброволец.
Исследование включало следующие этапы:
- скрининг;
- клинический этап (3 периода исследования);
- этап "отмывания";
- звонок отслеживания НЯ.
На клиническом этапе исследования добровольцы госпитализировались в стационар не менее чем за 12 ч до каждого приема препаратов в каждом периоде исследования (1-111). Каждая госпитализация длилась до 85 ч (12 ч до приема препарата и до 73 ч после). В течение всего времени госпитализации добровольцы находились под круглосуточным медицинским наблюдением. В период госпитализации контролировалось состояние субъектов исследования, оценивались основные жизненные показатели. Перед каждой госпитализацией и на визитах проводился полный клинический осмотр. Клинический этап исследования был проведен на базе Центра клинического изучения лекарственных средств ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).
Продолжительность этапа "отмывания" между периодами приема препаратов составляла 21 день.
Через 14 ± 3 дня после завершения клинического этапа осуществлялся телефонный звонок для отслеживания и сбора информации о НЯ.
В каждом периоде исследования забирались образцы крови для построения фармакокинетической кривой:
- в 22 временных точках (до 48 ч после приема исследуемых препаратов) для аторвастатина;
- в 18 временных точках (до 72 ч после приема исследуемых препаратов) для амлодипина;
- в 23 временных точках (до 72 ч после приема исследуемых препаратов) для периндоприла (включая его активный метаболит - периндоприлат).
Перед началом аналитической части исследования были определены фармакокинетические популяции. В результате пробы 77 добровольцев были проанализированы для анали-тов периндоприл и аторвастатин и пробы 78 добровольцев -для аналита амлодипин. Аналитический этап исследования был проведен в лаборатории ООО "ХромсистемсЛаб".
Исследование было одобрено Министерством здравоохранения РФ, комитетом по этике ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет) и проведено в соответствии с протоколом исследования № PKH-05153-007 от 30.09.2015, принципами ICH GCP (ГОСТ Р52379-2005 "Надлежащая клиническая практика") и применимыми регуляторными требованиями.
Исследование проводилось в соответствии с методическими указаниями "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств" 2008 г., а согласно международным
Общие результаты расчета фармакокинетических параметров для аторвастатина, периндоприла, периндоприлата (77 добровольцев) и амлодипина (78 добровольцев)
Вещество, параметр Коэффициент CVintra, % Среднее геометрическое наименьших квадратов, нг/мл Отношение T/R, % 90% ДИ
исследуемый препарат препарат сравнения
Аторвастатин
С 39,14 4,79 5,75 83,24 77,92-99,51
AUC0-t 24,66 27,32 28,11 97,18 89,97-105,18
Амлодипин
С 14,38 3,64 3,80 95,80 91,48-100,36
auc0-72 11,56 121,55 125,04 95,83 93,34-100,57
Периндоприл
С max 34,57 74,84 71,42 104,80 94,03-116,89
AUC0-t 21,92 75,26 75,66 99,46 92,72-106,69
Периндоприлат
С max 16,95 11,49 11,84 97,04 91,89-102,47
aucq-72 8,98 175,70 184,74 98,02 95,20-100,89
Обозначения: А1Ю0-72 и А1Ю0-, - А1Юконцвнтрация-врвия, рассчитанная от 0 до 72 ч с момента приема препарата и от момента приема препарата до времени последнего забора крови, при котором концентрация препарата равна или выше нижнего предела количественного определения, соответственно.
и российским рекомендациям по клинической разработке лекарственных средств, при наличии данных о биоэквивалентности возможна экстраполяция клинических эффектов свободной комбинации лекарственных средств на фиксированную [12, 13].
Биоаналитический метод. Анализ фармакокинетических данных амлодипина, аторвастатина, периндоприла и периндоприлата был произведен в соответствии с "Руководством по экспертизе лекарственных средств" и рекомендациями Фармакопеи США [14, 15]. Оценка фармакокинетических параметров проводилась в течение 72 ч (для амлодипина и периндоприлата), 48 ч (для аторвастатина) и 8 ч (для перин-доприла) после приема исследуемых препаратов.
Концентрации амлодипина, аторвастатина, периндоприла и периндоприлата (активный метаболит периндоприла) в образцах плазмы крови определялись в аналитической лаборатории при помощи валидированного аналитического метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием тандемного масс-селективного детектирования с нижним пределом количественного определения:
- для амлодипина - 0,10 нг/мл;
- для аторвастатина - 0,10 нг/мл;
- для периндоприла - 1,0 нг/мл;
- для периндоприлата - 0,6 нг/мл.
Статистический анализ проводился, исходя из предположения о логнормальном распределении параметров Аис, Стах и нормальном распределении остальных параметров, за исключением Ттах (время достижения максимальной концентрации). При предположении о логнормальном распределении сравнение средних значений параметров для
исследуемого лекарственного средства и препарата сравнения проводилось на основе мультипликативной модели, а ДИ были построены для отношений соответствующих средних значений. После проведения логарифмического преобразования эти показатели анализировались с помощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметрический метод).
Результаты исследования и обсуждение
В исследование был включен 81 доброволец мужского пола, при этом все процедуры, предусмотренные протоколом, прошли 78 добровольцев, а 3 добровольца преждевременно завершили участие в исследовании (2 участника отозвали информированное согласие, 1 участник был исключен из-за развития серьезного непредвиденного НЯ). Таким образом, данные 78 добровольцев были проанализированы с целью оценки фармакокинетических характеристик и относительной биодоступности изучаемых препаратов. Оценка безопасности проводилась при анализе данных всех добровольцев, включенных в исследование (п = 81).
На основании полученных данных зависимости концентрация-время для каждого добровольца были рассчитаны фармакокинетические параметры для аналитов амлоди-пин, аторвастатин, периндоприл и периндоприлат для фиксированной комбинации и препаратов сравнения. Рассчитанные значения всех фармакокинетических параметров изучаемых препаратов статистически значимо не различались, а разброс индивидуальных значений был идентичен для исследуемого препарата и препаратов сравнения (рис. 2, таблица).
На основании полученных данных для амлодипина и периндоприла (см. таблицу) и при оценке параметров от-
15 25 35 45 55 65 Время после приема препарата, ч
10 15 20 25 30 35 40 45 50 Время после приема препарата, ч
1 2 3 4 5 6 7 8 Время после приема препарата, ч
-♦- Исследуемый препарат
10 20 30 40 50 60 Время после приема препарата, ч
Препарат сравнения
Рис. 2.
тина; в
График усредненных фармакокинетических профилей (в линейных координатах): а - для амлодипина; б - для аторваста-- для периндоприла; г - для периндоприлата, активного метаболита периндоприла.
носительной биодоступности, установленных методическими рекомендациями, 90% ДИ для логарифмически преобразованных значений Стах в сыворотке, а также АиС0-72 (АиСк0нивнтраЦия-Врв„я, рассчитанная от 0 до 72 ч с момента приема препарата) и АиС,- (АиСконцентрация-время, рассчитанная от момента приема препарата до времени последнего забора крови, при котором концентрация препарата равна или выше нижнего предела количественного определения) для указанных аналитов не выходят за пределы верхней и нижней границ (80,00-125,00%) и целиком принадлежат области внутри этих границ. Таким образом, можно сделать вывод о биоэквивалентности фиксированной комбинации Липертанс и референсных препаратов Норваск и Преста-риум А по аналитам амлодипин и периндоприл.
В настоящем исследовании ДИ были расширены, так как в результате проведенного анализа было установлено, что коэффициент Су„,га при приеме в 2 периодах референсного препарата Липримар (аторвастатин 20 мг) был выше 30%, и эта величина оказалась статистически значимой, а не была обусловлена выбросами. На основании рассчитанного коэффициента Су„,га для Стах аторвастатина, равного 39,14%, границы интервала для принятия биоэквивалентности препаратов по этому параметру были расширены до 77,23-129,48% [14]. Полученные значения ДИ для логарифмически пре-
образованных значений Стах аторвастатина не выходили за пределы указанных верхней и нижней границ и целиком принадлежали области внутри этих границ (77,23-129,48%) (см. таблицу) [14], что подтверждает биоэквивалентность фиксированной комбинации (Липертанс) и референсного препарата Липримар по аналиту аторвастатин.
На основании полученных данных был сделан вывод, что препарат Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг) и препараты сравнения (при их сочетанном одновременном приеме) Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, являются биоэквивалентными.
Сравнительная оценка НЯ проводилась на основании регистрации НЯ, данных физикального осмотра, измерения показателей жизненно важных функций, результатов лабораторных анализов (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи), данных электрокардиографии.
В рамках проведенного исследования любые отклонения показателей, регистрируемых у добровольцев, от нормальных значений расценивались как НЯ.
Л
В ходе исследования у 10 (12%) из 81 добровольца развились 19 НЯ, в том числе 12 НЯ (у 4 добровольцев) возникли на фоне приема исследуемого препарата, а 7 НЯ (у 6 добровольцев) - на фоне приема референсных препаратов. Одно НЯ (артериальная гипотония), связанное с приемом исследуемого препарата, возникло после приема препарата во время отбора образцов крови и полностью разрешилось в тот же день без проведения каких-либо специальных терапевтических мероприятий. Одно НЯ (синкопальное состояние), описанное как единственная серьезная нежелательная лекарственная реакция в исследовании, возникло у добровольца через 48 ч после приема исследуемого препарата, вследствие чего доброволец досрочно завершил исследование. Данная нежелательная реакция разрешилась полным выздоровлением добровольца. Прочие НЯ, преимущественно связанные с отклонениями в результатах лабораторных исследований, были легкой степени тяжести и не имели связи с принимаемыми препаратами.
Все НЯ были отслежены до их разрешения. При этом различия в количестве НЯ по препаратам были статистически незначимыми.
При оценке результатов лабораторных и инструментальных исследований, а также физикального осмотра и жизненно важных показателей не было выявлено статистически значимой динамики и статистически значимых различий между исследуемым препаратом и препаратами сравнения. При анализе данных по сравнительной оценке НЯ не обнаружено различий между исследуемым препаратом и препаратами сравнения, периодами исследования.
На основании полученных данных был сделан вывод, что препарат Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг) и препараты сравнения (при их сочетанном одновременном приеме) Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, являются биоэквивалентными.
Не выявлено существенных различий в профиле НЯ у добровольцев после приема препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/пе-риндоприла аргинина 10/20/10 мг), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в сравнении с препаратами (при их сочетанном одновременном приеме) Норваск (амлоди-пин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг Новых данных по безопасности исследуемого препарата и препаратов сравнения выявлено не было.
Настоящее исследование обладает всеми ограничениями, характерными для исследований биоэквивалент-
ности, а именно: участниками исследования являлись здоровые добровольцы, а не пациенты с заболеваниями, для лечения которых предназначен препарат Липертанс; в исследовании не изучались клинические эффекты, а только фармакокинетические параметры, которые позволяют сделать вывод о сопоставимой концентрации действующих веществ в крови и, таким образом, о биоэквивалентности изучаемых препаратов.
Выводы
1. Основные фармакокинетические параметры для амлодипина, аторвастатина и периндоприла, входящих в состав препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг), существенно не отличались от таковых при одновременном приеме трех референсных препаратов -Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки 10 мг.
2. На основании статистического анализа (ANOVA) было сделано заключение о биоэквивалентности препарата Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/атор-вастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг) и препаратов Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки 10 мг, при их сочетанном одновременном приеме.
3. Оценка частоты развития НЯ при применении препарата Липертанс (амлодипин/аторвастатин/периндо-прила аргинин 10/20/10 мг) в сравнении с сочетанным одновременным приемом референсных препаратов Норваск, Липримар и Престариум А в эквивалентных дозах у здоровых добровольцев позволила сделать вывод о безопасности применения исследуемого лекарственного препарата Липертанс. Исследуемый препарат и рефе-ренсные препараты сравнимы по показателям безопасности.
Заключение
Препарат Липертанс (фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина/периндоприла аргинина 10/20/10 мг) биоэквивалентен свободной комбинации препаратов Норваск (амлодипин), таблетки 10 мг, Липримар (аторвастатин), таблетки 20 мг, и Престариум А (периндоприла аргинин), таблетки 10 мг, при их одномоментном приеме и имеет схожий профиль безопасности.
Авторы выражают благодарность главному исследователю Смолярчук Елене Анатольевне, канд. мед. наук, рук. Центра клинического изучения лекарственных средств ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет).
Конфликт интересов. Авторы являются сотрудниками АО "Сервье" (Россия).
с
Список литературы
1. Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. American Journal of Hypertension 2000 Jan;13(1 Pt 2):3S-10S.
2. Eaton CB, Feldman HA, Assaf AR, McPhillips JB, Hume AL, La-sater TM, Levinson P, Carleton RA. Prevalence of hypertension, dyslipidemia, and dyslipidemic hypertension. The Journal of Family Practice 1994 Jan;38(1):17-23.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roc-cella EJ; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003 May;289(19):2560-72.
4. Johnson ML, Pietz K, Battleman DS, Beyth RJ. Prevalence of co-morbid hypertension and dyslipidemia and associated cardiovascular disease. The American Journal of Managed Care 2004 Dec;10(12):926-32.
5. Neaton JD, Wentworth D. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Archives of Internal Medicine 1992 Jan;152(1):56-64.
6. Lowe LP, Greenland P, Ruth KJ, Dyer AR, Stamler R, Stamler J. Impact of major cardiovascular disease risk factors, particularly in combination, on 22-year mortality in women and men. Archives of Internal Medicine 1998 0ct;158(18):2007-14.
7. Boytsov S, Logunova N, Khomitskaya Y; CEPHEUS II investigators. Suboptimal control of lipid levels: results from the non-interven-tional Centralized Pan-Russian Survey of the Undertreatment of Hypercholesterolemia II (CEPHEUS II). Cardiovascular Diabetology 2017 Dec;16(1):158.
8. Ротарь О.П., Толкунова К.М., Солнцев В.Н., Ерина А.М., Боя-ринова М.А., Алиева А.С., Могучая Е.В., Колесова Е.П., Пав-люк Е.И., Посненкова О.М., Абросимова О.В., Драпкина О.М., Шепель Р.Н., Иванова Е.С., Жамалов Л.М., Иванова М.И., Евдокимов Д.С., Болдуева С.А., Якунченко Т.И., Мевша О.В., Петрова М.Н., Покоева З.А., Калинкина Т.В., Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Лопатин Ю.М., Петрова М.М., Каскае-
ва Д.С., Чернова А.А., Никулина С.Ю., Каплиева О.В., Михай-личенко А.О., Латкин О.Е., Смирнова Е.А., Холодкова Ю.А., Михин В.П., Новокрещенных О.Г., Доля Е.М., Гаффаров Н.С., Ев-севьева М.Е., Фурсова Е.Н., Итальянцева Е.В., Сергеева О.В., Макеева Е.Р., Нуртдинова И.И., Тагирова Л.М., Бухарова Э.К., Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Кочергина А.М., Леонова В.О., Оку-нев И.М., Шарапова Ю.А., Таничева А.А., Конради А.О., Шлях-то Е.В. Приверженность к лечению и контроль артериальной гипертензии в рамках российской акции скрининга МММ19. Русский медицинский журнал 2020;25(3):98-108.
9. Мачильская О.В. Факторы, определяющие приверженность к лечению больных артериальной гипертензией (обзор литературы). Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2016;9(3):55-65.
10. Костюкевич О.И. Терапия артериальной гипертензии: трудности, с которыми сталкивается практикующий врач, и пути их преодоления. Русский медицинский журнал 2010;18(9):560-5.
11. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вавилова Т.В., Виллевальде С.В., Галявич А.С., Глезер М.Г., Гринева Е.Н., Гринштейн Ю.И., Драпкина О.М., Жернакова Ю.В., Звартау Н.Э., Кисляк О.А., Козиолова Н.А., Космачева Е.Д., Котовская Ю.В., Либис Р.А., Лопатин Ю.М., Небиеридзе Д.В., Недошивин А.О., Остроумова О.Д., Ощепкова Е.В., Ратова Л.Г., Скибицкий В.В., Ткачева О.Н., Чазова И.Е., Чесникова А.И., Чумакова Г.А., Шальнова С.А., Шестакова М.В., Якушин С.С., Янишевский С.Н. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации, 2020. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):3786.
12. Руководство по экспертизе лекарственных средств. В 4-х т. Т. III. М.: Полиграф-плюс; 2014. 344 с.
13. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. М., 2008. 32 с.
14. Миронов А.Н., Кукес В.Г., Петров В.И., Кузнецов А.Л., Горячев Д.В., Ниязов Р.Р., Прокофьев А.Б., Недогода С.В., Фролов М.Ю., Шнайдер А. Изучение биоэквивалентности воспроизведенных препаратов. В кн.: Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2014: 174-96.
15. The United States Pharmacopeia: USP 24: the National Formulary: NF 19. In vivo bioequivalence guidances. 24-NF 19, National Formulary. Suppl 2; 2000: 1090. >
Comparative Pharmacokinetics and Bioequivalence Study of Lipertans with Norvasc, Liprimar, and Prestarium A as Concomitant Therapy
A.Ya. Andreev, E.I. Isachenko, and T.V. Gorokhova
Bioequivalence and bioavailability of Lipertans (a fixed-dose combination of amlodipine, atorvastatin, and perindopril) and Norvasc, Liprimar, and Prestarium A were studied in an open randomized crossover three-stage clinical trial with partially replicated design that included 78 healthy subjects. For amlodipine and perindopril, the 90% confidence interval for Cmax, AUC0-72 (amlodipine), and AUC0-t (perindopril) ranged from 80 to 125%. As a result, it was concluded that Lipertans fixed-dose combination and reference drug agents Norvasc and Prestarium A were bioequiv-alent in analyzed compounds amlodipine and perindopril. Based on the calculated intra-individual coefficient of variation for Cmax of atorvastatin which accounted for 39.14%, the interval for bioequivalence acceptance of the test and reference drugs in terms of this parameter was extended to 77.23-129.48%. The obtained values of confidence intervals for log transformed values of atorvastatin Cmax did not exceed the upper and lower limits and entirely fell within this interval. Thus, bioequivalence of the combination drug Lipertans and reference drug Liprimar was also confirmed. Data analysis in comparative evaluation of adverse events revealed no differences between the study and reference drugs.
Key words: Lipertans, fixed-dose combination, amlodipine, atorvastatin, perindopril, bioequivalence.
Л
