CC BY
13ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТы И ЕГО КОРРЕЛЯЦИЙ
с клиническими и лабораторными показателями у пациентов
С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
Н.В. Стуров, С.В. Попов, И.И. Беликов, Т.И. Мансур, Е.М. Шимкевич Российский университет дружбы народов
Адрес для переписки:
Попов Сергей Витальевич, popov-serv@rudn.ru Ключевые слова:
кишечная микробиота, хроническая болезнь почек, метаболом, газовая хроматография - масс-спектрометрия, додиализный период, система «кишечник - почки»
Для цитирования:
Стуров Н.В., Попов С.В., Беликов И.И. и др. Исследование состава кишечной микробиоты и его корреляций с клиническими и лабораторными показателями у пациентов с хронической болезнью почек. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 38-43. DOI 10.46393/27132129_2023_2_38
Резюме
Высокая распространенность хронической болезни почек (ХБП) и тяжесть сопутствующих заболеваний требуют разработки новых подходов к их раннему выявлению и лечению. В настоящее время активно изучается роль кишечной микробиоты (КМ) в развитии осложнений ХБП, однако объектом таких исследований является метаболом или отдельные уремические токсины. В настоящей работе исследован количественный и качественный состав КМ у пациентов с ХБП, проведен корреляционный и дисперсионный анализ между компонентами микробиоты кишечника и полом, возрастом, сопутствующими заболеваниями, гематологическими и биохимическими показателями крови, показателями мочи у данной категории больных. Выявлены корреляции между отдельными микроорганизмами с возрастом, полом, наличием артериальной гипертензии, уровнями калия крови, печеночных аминотрансфераз, эритроцитов, гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов мочи. Часть выявленных корреляций не обсуждалась ранее в литературе и требует подробного изучения.
For correspondence:
Sergey V. Popov, popov-serv@rudn.ru
Key words:
intestinal microbiota, chronic kidney disease, metabolome, gas chromatography-mass spectrometry, pre-dialysis period, gut-kidney system
For citation:
Sturov N.V., Popov S.V., Belikov I.I. et al. Study of the composition of the intestinal microbiota and its correlations with clinical and laboratory parameters in patients with chronic kidney disease. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2023; 2: 38-43. DOI 10.46393/27132129_2023_2_38
Summary
The high prevalence of chronic kidney disease (CKD) and the severity of comorbidities require the development of new approaches to their early detection and treatment. Currently, the role of the intestinal microbiota (IM) in the development of CKD complications is being actively studied, however, the object of such studies is the metabolome or individual uremic toxins. In this work, the quantitative and qualitative composition of IM in patients with CKD was studied, correlation and variance analysis was carried out between the components of the intestinal microbiota and gender, age, concomitant diseases, hematological and biochemical blood parameters, and urine parameters in this category of patients. Correlations were found between individual microorganisms with age, gender, the presence of arterial hypertension, blood potassium levels, hepatic aminotransferases, erythrocytes, hemoglobin, erythrocytes and leukocytes of urine. Some of the revealed correlations have not been discussed earlier in the literature and require detailed study.
38
фармакология & ФАРМАКОТЕРАПИЯ / Выпуск № 2, 2023
Введение
Распространенность хронической болезни почек (ХБП) сопоставима с частотой артериальной гипертен-зии и сахарного диабета. Снижение функции почек наблюдается у 16% лиц трудоспособного возраста и 36% лиц старше 60 лет [1]. Прогрессирование заболевания до терминальной хронической почечной недостаточности обусловливает необходимость заместительной почечной терапии [2]. Таким образом, изучение прогностических факторов прогрессирования ХБП и ее осложнений, а также разработка новых диагностических и терапевтических подходов в целях пролонгирования додиализно-го периода являются актуальной задачей нефрологии.
Развитие технологий высокопроизводительного секвенирования и газовой хроматографии - масс-спек-трометрии (ГХ-МС) позволило изучать сложные микробные сообщества в организме человека. Благодаря указанным технологиям были обнаружены микроорганизмы, которые не удавалось выявить стандартными культуральными методами, в том числе в составе кишечной микробиоты (КМ) [3]. КМ представляет собой сообщество микроорганизмов, населяющих кишечник человека. Ряд проведенных в последние годы исследований позволил выявить изменения состава КМ у пациентов на разных стадиях ХБП и определить основные механизмы взаимодействий в системе «кишечник - почки». Были изучены механизмы гидролиза мочевины до аммиака, который является одним из ключевых агентов в повышении проницаемости кишечной стенки. Также был определен ряд доказанных и потенциальных уремических токсинов, источником которых является КМ [3].
Несмотря на достигнутый прогресс в области изучения КМ, вопрос о связи между микробиотой и биохимическими параметрами крови пациента изучен недостаточно. Проведенные к настоящему времени работы фокусировались на оценке всего метаболома крови или конкретных, хорошо известных токсинов. Изучение метаболома в разрезе изменений КМ предоставляет информацию об изменении концентраций отдельных молекул (например, метаболитов аминокислот, разветвленных жирных кислот и пуринов), однако мониторинг данных метаболитов экономически недоступен в рутинной клинической практике, а его значимость для раннего выявления осложнений не ясна. Вопрос о связи КМ и гематологических параметров изучался в основном в контексте маркеров воспаления [4].
Связь между изменением состава КМ и развитием сопутствующих заболеваний или осложнений была изучена в ряде работ, однако необходимо отметить следующее: микробиота человека является сложноустро-енным сообществом, структура которого формируется разнообразными факторами организма и окружающей среды. Исследователи отмечают, что генетические факторы человека, диета, уровень и характер физической активности, спектр химических веществ из окружающей
среды, с которыми ежедневно контактируют пациенты, существенно отличаются. Вследствие этого, несмотря на наличие работ по данному вопросу, воспроизведение исследований на популяциях российских пациентов является целесообразным и актуальным [5].
Целью нашей работы было изучение изменения состава КМ у пациентов с ХБП и взаимосвязей между отдельными таксонами микроорганизмов с возрастом, полом, сопутствующими заболеваниями, а также показателями анализов крови и мочи.
Материал и методы
Отбор участников опытных групп проводился на базах ЧУЗ «Клиническая больница "РЖД-Медици-на" им. Н.А. Семашко», амбулаторно-поликлинического центра РУДН. В основную группу были набраны 50 пациентов с ХБП, в группу контроля - 26 здоровых добровольцев. Критериями включения в основную группу (пациенты c ХБП) были возраст старше 18 лет, стадия ХБП С2А1-С4А3, в группу контроля - возраст старше 18 лет. Критерии исключения: в основной группе - возраст младше 18 лет, отсутствие добровольного информированного согласия, диализное лечение, в контрольной группе - наличие ХБП, сахарного диабета, воспалительных заболеваний печени. Исследование было проведено с 1 марта 2021 г. по 30 ноября 2022 г.
Для исследования состава КМ проводился анализ фекальной микробиоты с помощью высокочувствительного и селективного метода ГХ-МС. Это современная аналитическая технология, имеющая разрешение Росздравнадзора на применение в качестве новой медицинской технологии «оценки микроэкологического статуса человека методом хромато-масс-спектрометрии» на территории Российской Федерации (разрешение ФС 2010/038 от 24.02.2010). Данный метод основан на высокоточном количественном определении микробных маркеров, входящих в состав клеточных стенок, из числа высших жирных кислот микроорганизмов и позволяет одновременно измерять концентрации ряда микробных маркеров в анализируемом материале без использования специальных питательных сред.
Общий клинический и биохимический анализы крови, мочи проводили стандартными методами клинической лабораторной диагностики.
Все данные были занесены в обезличенном виде в программу Microsoft Excel Office 365. В целях повышения достоверности результатов сбор данных, их внесение и статистический анализ проводились разными авторами. Статистический анализ выполнен в программе Statsosft Statistica 13.0 c расчетом критерия Манна-Уит-ни, t-критерия Стьюдента, проводился дисперсионный и корреляционный анализ.
Результаты
В результате проведенного исследования дана комплексная характеристика структуры КМ у пациентов с ХБП (рис. 1).
2,2E6 2E6 1,8E6 1,6E6 1,4E6 1,2E6 1E6 8E5
6E5
4E5 2E5 0
-2E5 -4E5
-6E5
-8E5 -'-1
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 Рис. 1. Характеристика профиля кишечной микробиоты пациентов с ХБП (*105 клеток/г) (n = 50)
--Bacillus cereus
- Bacillus megatenum
- Enterococcus spp.
- Streptococcus spp.
- Streptococcus mutans (анаэробные)
--Staphylococcus aureus
- Staphylococcus epidermidis
--Bacteroides fragilis
— Bifidobacterium spp. Blautia coccoides
- Clostridium spp. (группа C. tetani)
_ Clostridium difficile
■ — Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae Clostridium perfringens Clostridium propionicum Clostridium ramosum n— Eubacterium spp. Eggerthella lenta
- Fusobacterium spp./Haemophilus spp.
- Lactobacillus spp.
- Peptostreptococcus anaerobius 18623
--Peptostreptococcus anaerobius 17642
- Prevotella spp.
Propionibacterium spp. Propionibacterium acnes Propionibacterium freudenreichii
- Propionibacterium jensenii
Ruminococcus spp.
--Veillonella spp.
Actinomyces spp. Actinomyces viscosus Corynebacterium spp.
- Nocardia spp.
Nocardia asteroides
- Mycobacterium spp.
Pseudonocardia spp. Rhodococcus spp. Streptomyces spp. Streptomyces farmamarensis
— Enterobacteriaceae spp. EEscherichia coli и др.) Helicobacter pylori
---Campylobacter mucosalis
— Alcaligenes spp/Klebsiella spp. - Kingella spp.
Flavobacterium spp.
— Moraxella spp./Acinetobacter spp. Porphyromonas spp.
Как видно на графике, преобладающими бактериями в группе ХБП являлись Streptomyces spp., Clostridium spp. (группа C. tetani), Prevotella spp., Eubacterium spp., Streptococcus mutans, Aspergillus spp., Propionibacterium spp., Propionibacterium freudenreichii.
При сравнении основной и контрольной групп по результатам статистического анализа с использованием U-критерия Манна-Уитни установлены значимые различия в численности следующих микроорганизмов: Clostridium propionicum, Eubacterium spp., Ruminococcus spp., Propionibacterium jensenii, Eggerthella lenta, Bacillus cereus, Actinomyces spp., Herpes spp., суммы микроорганизмов, суммы маркеров вирусов, Streptococcus mutans, Clostridium hystolyticum/ Streptococcus рneumoniaе, Nocardia asteroides, Kingella spp. (все p < 0,05).
Наибольшая достоверность различий основной и контрольной групп приходится на следующие категории микроорганизмов: Clostridium propionicum, Propionibacterium jensenii, Ruminоcoccus spp., Bacillus cereus, Herpes spp., Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae, Eubacterium spp., которые в контрольной группе имеют большее количественное выражение, чем в группе пациентов с ХБП (рис. 2). Большее зна-
2E5 1,8E5 1,6E5 1,4E5 1,2E5 1E5 80000 60000 40000 20000 0
-20000 -40000
Группа 1
Группа 2
!t Clostridium propionicum "Т" Eubacterium spp. "T~ Ruminococcus spp.
Eggerthella lenta 1 Bacillus cereus "T~ Actinomyces spp.
Herpes spp. _i_ Сумма маркеров вирусов ) Streptococcus mutans (анаэробные) T Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae T Nocardia asteroides Kingella spp.
Рис. 2. Сравнение статистически значимых бактерий в кишечной микробиоте у пациентов с ХБП
40
ФАРМАКОЛОГИЯ & ФАРМАКОТЕРАПИЯ / Выпуск № 2, 2023
чение Clostridium propionicum, Propionibacterium jensenii, Ruminococcus spp., Eubacterium spp. в контрольной группе, возможно, обусловлено продукцией короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и их свойствами. КЦЖК, в свою очередь, обладают противовоспалительным, противоопухолевым действием, защищают организм от патогенов и токсинов, стимулируя развитие нормальной микрофлоры, то есть поддерживают микробное равновесие и целостность слизистой кишечника.
При проведении дисперсионного анализа (критерий Фишера) выявлены достоверные связи количества плазмологена, Alcaligenes spp./Klebsiella spp. со стадиями ХБП С3БА2 и С4А3, Flavobacterium spp., Helicobacter pylori, Rhodococcus spp., Staphylococcus epidermidis - со стадией С3БА2, Propionibacterium freudenreichii - со стадией С4А3.
По результатам корреляционного анализа было установлено, что с увеличением возраста количественно уменьшаются Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae, Actinomyces spp., Herpes spp. (обратная средняя зависимость -0,36; -0,30; -0,38 соответственно), с увеличением индекса массы тела - Eubacterium spp., Propionibacterium spp., сумма микроорганизмов (обратная средняя зависимость -0,42; -0,35; -0,31 соответственно).
В ходе исследования выявлена статистически значимая связь Propionibacterium spp. с женским полом (p < 0,05). Определено, что данный вид микроорганизмов достоверно чаще встречается именно у женщин при ХБП (p < 0,05).
При проведении дисперсионного анализа по критерию Фишера также было выявлено достоверное влияние степени и стадии гипертонической болезни (ГБ) на количественную характеристику бактерий. Bacillus cereus, Streptococcus spp., Propionibacterium acnes, Streptomyces spp., Flavobacterium spp., Propionibacterium spp. чаще выявлялись у пациентов с ГБ 2-й степени (р < 0,06). Clostridium propionicum чаще встречалась у пациентов с ГБ II стадии.
У пациентов с ХБП при анемии достоверно чаще встречались Bacillus megaterium, Propionibacterium freudenreichii, Rhodococcus spp., Helicobacter pylori, Alcaligenes spp./Klebsiella spp., Candida spp.
По результатам дисперсионного анализа по критерию Фишера, у пациентов с хроническим пиелонефритом и хроническим гломерулонефритом достоверно чаще встречалась Nocardia asteroides.
После всестороннего анализа структуры КМ проводилось исследование корреляций с гематологическими и биохимическими анализами крови. У пациентов основной группы выявлены корреляционные связи Streptococcus mutans (0,86), Lactobacillus spp. (0,88), Eubacterium spp. (0,61) с уровнем калия крови. Так как пациенты с ХБП склонны к развитию гиперкалиемии и получают
диету с пониженным содержанием калия, проведено сравнение показателей у больных, находящихся на гипокалиемической диете и не использующих таковую. Статистический анализ не показал достоверных корреляционных связей между уровнями калия и указанными бактериями между подгруппами.
Выявлены также корреляционные зависимости между составом КМ и уровнем печеночных аминотрансфераз. Дальнейший анализ по этим параметрам проводился после разделения пациентов на когорты в соответствии со стадией ХБП. Для 16 пациентов с ХБП стадии С2 выявлены статистически значимые корреляционные связи между уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) и Clostridium propionicum (0,52). Для 30 пациентов с ХБП стадии С3 выявлены статистически значимые корреляционные связи между уровнем АСТ и Streptococcus spp. (0,58), Clostridium spp. (группа C. tetani) (0,52), Pseudomonas aeruginosa (0,37); уровнем аланинаминотрансферазы и Streptococcus spp. (0,59), Clostridium spp. (группа C. tetani) (0,65), Clostridium perfringens (0,39), Nocardia spp. (0,38), Pseudomonas aeruginosa (0,54). Так как у ряда пациентов течение ХБП осложняется неалкогольной жировой болезнью печени [6], мы провели сравнение значимости корреляционных связей у пациентов с гепатозом и без такового как внутри каждой стадии ХБП, так и в основной группе в целом. Статистический анализ по критерию Манна-Уитни не показал достоверных корреляционных связей между наличием жирового гепатоза, количеством указанных бактерий и показателями аминотранс-фераз.
Обнаружена достоверная корреляционная зависимость уровня триглицеридов с Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae (0,52). Выявлено, что с повышением количества триглицеридов увеличивается количество Clostridium hystolyticum/Streptococcus pneumoniae.
В общем анализе крови для всех пациентов установлены корреляционные связи уровня эритроцитов крови и Nocardia asteroides (-0,45), Propionibacterium freudenreichii (-0,51), Alcaligenes spp./Klebsiella spp. (-0,44). Также отмечены корреляционные связи между уровнем гемоглобина и Candida spp. (-0,44), Bifidobacterium spp. (-0,42). С лейкоцитами крови обнаружена прямая связь Actinomyces spp. (0,62).
Проводилось также исследование корреляций бактерий в КМ с показателями общего анализа мочи у пациентов с ХБП. У пациентов с наличием Bacillus cereus, Propionibacterium jensenii выявлено увеличение числа лейкоцитов в моче (прямая корреляция соответственно 0,59; 0,45). У пациентов с Streptococcus mutans обнаружено повышение количества эритроцитов в моче (прямая корреляция 0,46).
/В представленном исследовании впервые на популяции российских пациентов с хронической болезнью почек изучены корреляционные зависимости между клиническими данными, показателями лабораторных анализов крови, мочи и изменениями качественного и количественного состава кишечной микробиоты. Часть обнаруженных корреляций не освещалась ранее в литературе,
что требует дальнейшего а
более углубленного изучения
Обсуждение
Изменения количественного состава КМ, обнаруженные в настоящем исследовании, отличаются от результатов, представленных в аналогичных работах [4, 7, 8]. Данные отличия подчеркивают необходимость репродукции исследований по изучению состава КМ в различных популяциях.
Известно, что гиперкалиемия является частым осложнением ХБП, приводящим к нарушениям сердечного ритма и, как следствие, неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям [9]. Употребление продуктов с пониженным содержанием калия рекомендовано пациентам с ХБП и, по данным ряда исследований, за счет снижения потребляемых пищевых волокон оказывает отрицательное влияние на количество сахаролитических бактерий в просвете кишечника [3]. Отсутствие достоверных различий между пациентами, соблюдающими гипокалиемиче-скую диету и не придерживающимися ее, указывает на то, что корреляционная связь между уровнями калия и составом КМ обусловлена другими факторами. Исследования, проведенные на Streptococcus mutans, показывают, что для данной бактерии калий является критически важным элементом для персистирования в ротовой полости. Штаммы Streptococcus mutans, дефектные по транспортеру Trk2, демонстрируют замедленный рост и снижение способности к образованию биопленки [10]. Мы предполагаем, что повышение уровня бактерии является следствием гиперкалиемии, а не ее причиной. Напротив, данные по Lactobacillus rhamnosus показывают, что данный микроорганизм способен влиять на потенциал действия как нейронов кишечника [11], так и тучных клеток [12] путем ин-гибирования кальций-зависимых калиевых каналов. При этом важно отметить, что роль данных каналов в патогенезе гиперкалиемии ХБП не была изучена, как и механизмы подобного действия.
Рядом исследователей показано повышение уровней Streptococcus spp., Enterobacteriaceae и Clostridium spp. в КМ у пациентов с заболеваниями
печени, такими как алкогольный гепатоз или цирроз, вызванный вирусом гепатита В [13, 14]. А. Tsuruya и соавт. предполагают, что указанные изменения вызваны большим количеством активных форм кислорода (АФК), обусловленных хроническим употреблением алкоголя [15]. Однако у пациентов с циррозом и повышенными уровнями печеночных аминотранс-фераз изменения КМ являются следствием употребления алкоголя, в то время как в исследуемых нами группах употребление алкоголя не было статистически значимым. У пациентов с ХБП наблюдается повышенное образование АФК [16], что может объяснить выявленные изменения КМ.
Представляет интерес обнаружение отрицательных связей средней силы между Nocardia asteroides и количеством эритроцитов крови, так как данный микроорганизм до недавнего времени описывался в литературе исключительно как сапрофитная бактерия, редко вызывающая инфекции у пожилых лиц и пациентов с иммуносупрессией. В то же время в настоящем исследовании, а также ряде недавних публикаций Nocardia spp. являлась распространенным компонентом КМ, что, возможно, потребует смены представлений об экологии данной бактерии. В недавнем исследовании состава КМ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью были выявлены отрицательные связи между представленностью Nocardia asteroides и уровнями интерлейкинов 6 и 10 [17]. При этом данные цитокины положительно коррелируют с тяжестью почечной анемии [18], в связи с чем интересно рассмотреть нецитокино-вые механизмы влияния нокардий на эритропоэз. Propionibacterium freudenreichii широко применяется в промышленности для производства швейцарских сыров, а также входит в состав пробиотиков, показавших умеренную эффективность при синдроме раздраженного кишечника [19]. Candida spp. нередко выявляется в ротовой полости у пациентов с хроническими заболеваниями и дентальными патологиями, однако роль данного микроорганизма в КМ изучена
недостаточно. Bifidobacterium spp. является хорошо 9.
изученным компонентом пробиотиков, положительно влияющим на течение железодефицитной анемии [20], в связи с чем обнаружение отрицательных корре- 10.
ляционных связей требует подробного изучения.
Ряд обнаруженных нами корреляционных зависимостей между составом КМ и наличием сопутствующей ГБ разных стадий был отмечен в других исследова- 11. ниях [21-23], в то время как корреляционные связи для Flavobacterium spp. и Propionibacterium spp. были показаны в настоящей работе впервые. В литературе описан спектр механизмов влияния компонентов КМ на разви- 12. тие артериальной гипертензии, включая изменение концентраций бутиратов, провоспалительных цитокинов, триметиламмоний-М-оксида и вторичных желчных кислот [23]. 13.
Заключение
В настоящем исследовании впервые на популяции российских пациентов с ХБП изучены корреляци- 14. онные зависимости между клиническими данными, показателями лабораторных анализов крови, мочи и изменениями качественного и количественного 15. состава КМ. Часть обнаруженных корреляций не освещалась ранее в литературе и требует дальнейшего более подробного изучения. Полученные данные, возможно, дополнят сведения о роли КМ в развитии 16. ХБП, что позволит улучшить результаты ее диагностики и своевременного лечения.
17.
Литература
1. Ассоциация нефрологов. Клинические рекомендации «Хроническая болезнь почек (ХБП)». М.: Министер- 18. ство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
233 с.
2. Перлин Д.В. Тактика почечно-заместительной терапии
в регионах России со средней плотностью населения. 19.
Вестник урологии. 2019; 7 (4): 53-68.
3. Krukowski H., Valkenburg S., Madella A.-M. et al. Gut mi-crobiome studies in CKD: opportunities, pitfalls and ther- 20. apeutic potential. Nat. Rev. Nephrol. 2023; 19 (2): 87-101.
4. Барилко М., Селивестров П., Радченко В. Дисбиоз толстой кишки и хроническая болезнь почек. Врач. 21. 2019; 30 (2): 14-19.
5. Лукичев Б., Румянцев А., Акименко В. Микробиота кишечника и хроническая болезнь почек. Сообщение первое. Нефрология. 2018; 22 (4): 57-73.
6. Latiwesh O.B., Younis M.Y.G., Srikumar S., Nouh F. Hepat- 22. ic enzymes changes in chronic kidney disease patients -
a need for modified reference values. J. Evol. Med. Dent. Sci. 2018; 7 (16): 1949-1954.
7. Vaziri N.D., Wong J., Pahl M. et al. Chronic kidney disease 23. alters intestinal microbial flora. Kidney Int. 2013; 83 (2): 308-315.
8. Lun H., Yang W., Zhao S. et al. Altered gut microbiota and microbial biomarkers associated with chronic kidney disease. Microbiologyopen. 2019; 8 (4): e00678.
Arnold R., Pianta T.J., Pussell B.A. et al. Potassium control in chronic kidney disease: implications for neuromuscular function. Intern. Med. J. 2019; 49 (7): 817-825. Binepal G., Gill K., Crowley P. et al. Trk2 potassium transport system in streptococcus mutans and its role in potassium homeostasis, biofilm formation, and stress tolerance. J. Bacteriol. 2016; 198 (7): 1087-1100. Kunze W.A., Mao Y.-K., Wang B. et al. Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by inhibiting calcium-dependent potassium channel opening. J. Cell. Mol. Med. 2009; 13 (8B): 2261-2270. Forsythe P., Wang B., Khambati I., Kunze W.A. Systemic effects of ingested Lactobacillus rhamnosus: inhibition of mast cell membrane potassium (IKCa) current and degranulation. PLoS One. 2012; 7 (7): e41234. Zhong X., Cui P., Jiang J. et al. Streptococcus, the predominant bacterium to predict the severity of liver injury in alcoholic liver disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021; 11: 649060.
Chen Y., Yang F., Lu H. et al. Characterization of fecal mi-crobial communities in patients with liver cirrhosis. Hepa-tology. 2011; 54 (2): 562-572.
Tsuruya A., Kuwahara A., Saito Y. et al. Ecophysiological consequences of alcoholism on human gut microbiota: implications for ethanol-related pathogenesis of colon cancer. Sci. Rep. 2016; 6: 27923.
Irazabal M.V., Torres V.E. Reactive oxygen species and re-dox signaling in chronic kidney disease. Cells. 2020; 9 (6): 1342.
Vlasov A.A., Salikova S.P., Grinevich V.B. et al. Gut microbiota and systemic inflammation in patients with chronic heart failure. Kardiologiia. 2020; 60 (5): 859. Keithi-Reddy S.R., Addabbo F., Patel T.V. et al. Association of anemia and erythropoiesis stimulating agents with inflammatory biomarkers in chronic kidney disease. Kidney Int. 2008; 74 (6): 782-790.
Cousin F.J., Mater D.D.G., Foligné B., Jan G. Dairy propion-ibacteria as human probiotics: a review of recent evidence. Dairy Sci. Technol. 2011; 91 (1): 1-26. Zakrzewska Z., Zawartka A., Schab M. et al. Prebiotics, probiotics, and postbiotics in the prevention and treatment of anemia. Microorganisms. 2022; 10 (7): 1330. Feng Y.L., Cao G., Chen D.-Q. et al. Microbiome-metabo-lomics reveals gut microbiota associated with glycine-con-jugated metabolites and polyamine metabolism in chronic kidney disease. Cell. Mol. Life Sci. 2019; 76 (24): 49614978.
Yang T., Richards E.M., Pepine C.J., Raizada M.K. The gut microbiota and the brain-gut-kidney axis in hypertension and chronic kidney disease. Nat. Rev. Nephrol. 2018; 14 (7): 442-456.
Martin Giménez V.M., Rukavina Mikusic N.L., Lee H.J. et al. Physiopathological mechanisms involved in the development of hypertension associated with gut dysbiosis and the effect of nutritional/pharmacological interventions. Biochem. Pharmacol. 2022; 204: 115213.
