CC BY
19
№ 12 (54)
Au NT'
ЛЛЛ, хим
UNIVERSUM:
ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ
декабрь, 2018 г.
ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
ИССЛЕДОВАНИЕ СОРБЦИИ АЛЬБЕНДАЗОЛА ГЕЛЯМИ НА ОСНОВЕ ПЕКТОВОЙ КИСЛОТЫ
Малышев Максим Святославович
мл. науч. сотр., Национальный Университет Узбекистана им. Мирзо Улугбека,
Узбекистан, г. Ташкент E-mail: maksim. malishevphd@gmail. com
Мирзахидов Хайрулла Абдуллаевич
канд. хим. наук, доцент, Национальный Университет Узбекистана им. Мирзо Улугбека,
Узбекистан, г. Ташкент
THE INVESTIGATION OF THE SORPTION OF ALBENDAZOLE BY GELS BASED ON PECTIC ACID
Maksim Malishev
National University of Uzbekistan named after Mirzo Ulugbek
Uzbekistan, Tashkent
Khayrulla Mirzakhidov
candidate of Chemical Sciences, National University of Uzbekistan named after Mirzo Ulugbek
Uzbekistan, Tashkent
АННОТАЦИЯ
Данная работа посвящена изучению сорбции гидрохлорида альбендазола гидрогелями на основе пектовой кислоты в водно-спиртовой среде. Связывание молекул лекарства с полимерными звеньями описывали уравнением типа изотермы Ленгмюра-Клотца, что позволило графически определить значения констант связывания и количество сайтов связывания при различных температурах. Были рассчитаны изменения значений термодинамических функций в процессе сорбции альбендазола гидрохлорида гелем на основе пектовой кислоты. Показано, что в общий тепловой эффект вносят вклад как гидрофобные, так и ионные взаимодействия. Процесс сорбции протекает самопроизвольно, с уменьшением энтальпии и увеличением энтропии системы.
ABSTRACT
This work is devoted to the study of sorption of albendazole hydrochloride by hydrogels based on pectic acid in a water-alcohol environment. The binding of the drug molecules to the polymer units was described by an equation of the Langmuir-Klotz isotherm type, which allowed us to graphically determine the values of the binding constants and the number of binding sites at different temperatures. Variations in the values of thermodynamic functions during the sorption of albendazole hydrochloride with a gel based on pectic acid were calculated. It is shown that both hydrophobic and ionic interactions contribute to the overall thermal effect. The process of sorption proceeds spontaneously, with a decrease in the enthalpy and an increase in the entropy of the system.
Ключевые слова: Пектовая кислота, альбендазола гидрохлорид, гидрогель, сорбция, ионное связывание, гидрофобные взаимодействия, термодинамические функции.
Keywords: Pectic acid, albendazole hydrochloride, hydrogel, sorption, ionic binding, hydrophobic interactions, thermodynamic functions.
Введение. Одним из направлений в области химии высокомолекулярных соединений является модификация полимеров лекарственными соединениями различной природы: гипотензивными [7], противоопухолевыми [8], обезболивающими [3], противовирусными [15], антибактериальными [6],
антипротозойными [1, 5, 6], а также антигельминт-ными [6, 10, 16] препаратами. Особый интерес к получению антигельминтных композиций связан с чрезвычайным распространением различных нематод, особенно в странах с жарким климатом. Созда-
Библиографическое описание: Малышев М.С., Мирзахидов Х.А. Исследование сорбции альбендазола гелями на основе пектовой кислоты // Universum: Химия и биология: электрон. научн. журн. 2018. № 12(54). URL: http://7universum.com/ru/nature/archive/item/6626
№ 12 (54)
ние данных композиций позволяет оградить само лекарственное соединение от действия ферментов в двенадцатиперстной кишке и кислой среды желудка. Для модификации антигельминтных препаратов могут быть использованы полимеры - носители как синтетического, так и природного происхождения. Особым комплексом свойств обладают полисахариды, так как многие из них деградируют в желудочно-кишечном тракте, а также, являясь энтеросор-бентами, выводят шлаки, токсины и радионуклиды из организма.
Исследование процессов взаимодействия полимеров-носителей с лекарственными веществами с точки зрения химии высокомолекулярных соединений является актуальной задачей, так как в результате таких взаимодействий можно получить различные водорастворимые и гелевые композиции с заданными свойствами и пролонгированным действием [12].
Развитие полимерной науки требует ряда решений по созданию новых способов получения материалов с заданными свойствами и структурой [19]. Немаловажную роль в этом играют функциональные полимеры с реакционноспособными группами [13,18], с заданными молекулярными и конформаци-онными характеристиками [2, 14, 20], интерполимерные и молекулярные комплексы [22]. Они находят широкое применение при решении различных научно-технических и прикладных задач в химии и химической технологии высокомолекулярных соединений, биотехнологии, медицине [4], охране окружающей среды, сельском хозяйстве и в других областях науки и промышленности.
Внедрение в фармацевтическую практику новых соединений из класса полимеров позволяет создать новые лекарственные формы и макромолекулярные терапевтические системы [4, 22], а также управлять их скоростью и местом всасывания [2], придавать им пролонгированное действие, уменьшать токсичность, увеличивать устойчивость к действию различных ферментов и придавать другие ценные свойства [19].
Объекты и методы исследования. Пектин цитрусовый производства ИХРВ АН РУз - порошок кремового цвета, растворимый в воде. Молекулярную массу пектина определяли вискозиметрически, молекулярная масса составила 44000, кислотное число 12,9%, определение проводилось методом объемного титрования, индикатор- фенолфталеин. Альбендазол производства ИХРВ АН РУЗ -СгН^вО^. (2-меток-сикарбониламино-5-пропилтио-1Н-бензимидазол)-белый порошок,Тпл=135-1370С.
Все вспомогательные вещества и растворители очищали перекристаллизацией и перегонкой.
Пектовую кислоту получали щелочным гидролизом цитрусового пектина [16]. Сухой пектин (10 г) растворяли в 500 мл 0,1н раствора NaOH, раствор выдерживали в термостате в течение 3 часов при температуре 250С, после чего пропускали через колонку с катионитом КУ-2 (Н- форма). Далее пектовую кислоту осаждали в избытке изопропилового спирта.
декабрь, 2018 г.
Высушенный продукт представляет собой сополимер полигалактуроновой кислоты и пектина. Выход пектовой кислоты составил около 50%. Кристаллы пектиновой кислоты представляют собой тонкие прозрачные пластинки, растворимые в воде. Молекулярная масса составляет 41150 а.е.м. Молекулярную массу измеряли вискозиметрическим методом в водном растворе 0,1н NaCl. Молекулярную массу полимеров рассчитывали по уравнению Марка-Куна-Хаувинка [n]= k*Ma [1].
Субстанцию альбендазола 4г помещали колбу и заливали 100 мл растворителя (этиловый спирт, изо-пропиловый спирт, бензол). Затем интенсивно перемешивали, суспензию пропускали через газообразный HCl, до тех пор, пока субстанция альбендазола не переходила в растворимое состояние. Растворитель удаляли испарением в вакууме при температуре 23°С.
Потенциометрическое титрование растворов мономеров и полимеров проводили на иономере марки «И-130» с измерительным стеклянным электродом ЭСЛ - 43-07 и хлорсеребряным электродом сравнения ЭВЛ-1М3.1. Вискозиметрические измерения растворов полимеров проводили в капиллярном вискозиметре типа Уббелоде, в котором время истечения воды при 24°С составляет 116,2 секунд. При исследования взаимодействия пектовой кислоты с альбенда-золом был использован метод сорбции на редкосши-тых полимерах, где концентрацию сорбированного лекарственного вещества регистрировали на спектрофотометре фирмы Perkin Elmer lambda 16 в водно-спиртовом растворе при длине волны 274 нм.
Результаты и обсуждение. Преимущество анти-гельминтных гелевых композиций на основе природных полимеров перед композициями на основе син-тентических полимеров состоит в том, что при прохождении через желудочно-кишечный тракт они деградируют, постепенно выделяя лекарственное вещество, а композиции на основе синтетических полимеров выделяют лекарственное вещество только через поверхность раздела гель-среда. Учитывая тот факт, что данная антигельминтная гелевая композиция проходит через весь ЖКТ, она встречает на своем пути среды с различным физиологическим действием, значением рН среды, ионной силы, а также проходит различные температурные зоны. Поэтому для создания данных композиций является весьма подходящим применение стимулчувствительных природных полимеров, которые способны на адекватный ответ на изменение в окружающем их пространстве. Как известно, пектины и пектиновые вещества являются самыми чувствительными к изменению значения рН среды полимерами [17]. Именно из-за таких уникальных качеств данные полимеры-носители находят применение при создании различных терапевтических систем, применяемых в медицине и ветеринарии. Создание композиций с ними позволяет также менять фармакокинетику и осуществлять адресную доставку. Исходя из этих соображений, сорбцию гидрохлорида альбендазола осуществляли гелем на основе пектовой кислоты. Ко-
Au NT'
/w\ хим
universum:
ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ
№ 12 (54)
личество сшивающего агента варьировалось в пределах от 2 до 8%. Сорбцию гидрохлорида альбендазола гидрогелями в водно-спиртовой среде (соотношение 1:1) изучали на гелях, которые предварительно набухали в той же среде в статических условиях. Сорбированный гелем гидрохлорид альбендазола определяли из зависимости оптической плотности среды от концентрации водно-спиртовых растворов ЛВ. Образцы равновесно набухших в водно-спиртовой среде гелей пектовой кислоты со степенью сшивки 4% помещали в водно-спиртовой раствор, где концентрация ЛВ варьировалась в пределах от 9*10-5 до 13*10-5 моль/л. Рисунок 1 иллюстрирует зависимость количества сорбируемого гидрохлорида альбенда-зола от времени.
0123456
Время, час
Рисунок 1. Зависимость количества сорбируемого альбендазола гидрохлорида от времени гелями на основе пектовой кислоты при начальных
концентрациях альбендазола гидрохлорида: А- 6,0*10-5 моль/л; П 8,0*0 моль/л;
О- 10,0*10-5моль/л, T=313K.
Из рисунка видно, что количество сорбируемого альбендазола гидрохлорида возрастает с повышением концентрации, что, в принципе, соответствует классическим представлениям о механизме сорбции. Однако следует отметить, что при данных концентрациях альбендазола гидрохлорида значение рН среды его водно-спиртовых растворов остается практически неизменным, и в процессе сорбции значительно не изменяется. Такое явление связано с тем, что в процессе сорбции альбендазола гидрохлорида гелями пектовой кислоты происходит взаимодействие протонированных молекул лекарства с диссоциированными карбоксильными группами на цепи полимера и выделение сильной минеральной кислоты по схеме:
П - СООН+ + АльбендазолН+ = П - СОО-АльбендазолН++ Н+,
что, в свою очередь, может приводить к понижению рН среды и к коллапсу гелей. При взаимодействии альбендазола гидрохлорида с гелем на основе пектовой кислоты коллапса полимерного гидрогеля не происходит, так как количество выделяющихся
декабрь, 2018 г.
при взаимодействии протонов не является достаточным для осуществления конформационных переходов. Объединённое уравнение Ленгмюра-Клотца дает возможность описать связывание молекул гидрохлорида альбендазола с полимерными звеньями пектовой кислоты уравнением типа изотермы: 1/г=1/п+1/КСви1/е,
где Ксв, - константа связывания лекарственного вещества активным центром поликислоты, С- равновесная концентрация лекарственного вещества в растворе, п- число связанных участков полимера, r- отношение молей сорбированного лекарственного вещества к концентрации поликислоты (Слв/Сп). Обработка полученных данных по изучению сорбции альбендазола гидрохлорида гелями пектовой кислоты по методу Ленгмюра-Клотца [16] предоставляет возможность графически определить значения Ксв и п.
На рисунке 2 представлены изотермы связывания альбендазола гидрохлорида пектовым гелем в координатах Клотца.
1/г 6
1
О -
О 50000 lOOOOO 150000
Рисунок 2. Изотерма связывания альбендазола гидрохлорида пектовым гелем в координатах Клотца. Т=313К
На основании полученных графиков зависимости в координатах Клотца были рассчитаны Ke в и n. Также нами были определены термодинамические параметры процесса сорбции альбендазола гидрохлорида гелем на основе пектовой кислоты. Свободную энергию Гиббса рассчитывали по уравнению AG = —RTln K . Термодинамические параметры процесса сорбции определяли графическим методом. Исходя из уравнений AG = —RT ln K и AG = AH—TAS получили —RTln K = AH — TAS . Разделив обе части уравнения на Т получили —R ln K = (AH / T) —AS . Проводили построение графика зависимости — R ln K от 1/T (рисунок 3).
a 3o
Рисунок 3. График зависимости -RlnK от 1/Т
Aunî
/w\ хим
universum:
ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ
№ 12 (54)
Aunî
ЛЛЛ, хим
universum:
ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ
декабрь, 2018 г.
Отрезок, отсекаемый на оси —Я 1п К , дает значение —А£ . Зная А5 и Ав , рассчитывали энтальпию. Полученные данные представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Термодинамические параметры сорбции альбендазола гидрохлорида гелями на основе пектовой
кислоты
T, К n Ксв*103, л/моль AG, Дж/моль AH, Дж/моль AS, Дж/моль
298 0,392 78,322 -27919,918 -32888,472 -16,673
303 0,383 48,076 -27158,193 -32210,112 -16,673
313 0,396 39,603 -27550,573 -32769,222 -16,673
Полученные результаты показывают, что сорбция гидрохлорида альбендазола редкосшитым гелем на основе пектовой кислоты является самопроизвольным процессом, о чем свидетельствуют отрицательные значения энергии Гиббса, причем при всех заданных соотношениях и температурах. Наряду с этим, в системе также наблюдаются и отрицательные значения энтальпии, что обусловлено протеканием ионных связываний диссоциированными карбоксильными группами пектовой кислоты и прото-низованными четвертичными аминогруппами лекарства. Уменьшение энтропии системы при протекании данного сорбционного процесса очевидно и вызвано, скорее всего, реализацией гидорофобных взаимодействий [11]. В результате таких взаимодействий система, должна упорядочиваться за счёт связывания гидрофобных участков молекул гидрохлорида аль-бендазола с основной цепью пектовой кислоты, разрушение сольватных оболочек в водно- спиртовой среде не приводит к появлению большего числа частиц и, как следствие, энтропия уменьшается. Увеличение температуры данного сорбционного процесса приводит к увеличению гидрофобных взаимодействий. Это происходит из-за наличия в структуре гидрохлорида альбендазола сильных гидрофобных участков - бензольных циклов, связанных с тиопро-пильным фрагментом - которые при повышении температуры стремятся связаться с гидрофобными участками на образце геля пектовой кислоты. Значения констант связывания гидрохлорида альбендазола с гидрогелем на основе пектовой кислоты понижается с повышением температуры до 313К. Однако, гидрофобные взаимодействия тоже вносят немалый вклад в процесс связывания. Внушительное уменьшение энтальпии позволяет сделать вывод, что в данном процессе огромное влияние имеет ионное связывание. Его вклад в общий тепловой эффект достаточно велик, и химический характер сорбции для данной конкретной пары гидрогель - ЛВ не оставляет сомнений.
Рисунок 4 иллюстрирует зависимость скорости сорбции гидрохлорида альбендазола гелем на основе пектовой кислоты от температуры. Необходимо отметить, что процесс сорбции при температуре 293К протекает крайне плохо, количество сорбируемого
альбендазола гидрохлорида меньше, чем при температуре 303К. Количество сорбируемого ЛВ при 313К больше, чем при 293К, т.е. количество сорбируемого альбендазола гидрохлорида монотонно возрастает. В более ранних работах было показано, что процесс взаимодействия лекарственных веществ из класса бензимидазолов в полимерами пектинового ряда осложнен дополнительными видами взаимодействий [16]. Наряду с ионными могут реализовываться и гидрофобные взаимодействия, а также может возникать система внутрикомплексных водородных связей [10, 11]. Однако необходимо отметить, что с повышением температуры гидрофобные взаимодействия должны ослабевать за счет увеличения молекулярной динамики всей полимерной системы в целом.
Рисунок 4. Зависимость количества сорбируемого альбендазола от времени при различных температурах. Концентрация альбендазола 10 *10-5моль/л: О- 293К Л- 303К;; О- 313К
Заключение. Изучен процесс сорбции альбендазола гидрохлорида гелями на основе пектовой кислоты. Установлено, что процесс сорбции носит химический характер. На основании проведенных исследований рассчитаны изменения термодинамических функций в процессе сорбции. В общий тепловой эффект вносят вклад как гидрофобные, так и ионные взаимодействия. Процесс сорбции протекает самопроизвольно, с уменьшением энтальпии и увеличением энтропии системы.
Список литературы:
1. Актуальные проблемы науки о полимерах: сб. матер. Республиканской конференции молодых учёных - Ташкент, 2004. -22с. Балуева В.В., Мирзахидов Х.А., Мусаев У.Н. Взаимодействие пектина с диамидином
№ 12 (54)
au nt'
ЛЛЛ, хим
universum:
ХИМИЯ И БИОЛОГИЯ
декабрь, 2018 г.
2. Быков В.А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток // Хим.Фарм.Журнал. - 2005. - Т. 39, - №51. - С. 40-45.
3. Наука о полимерах 21-му веку: сб. тез. докл. IV- Всероссийской Каргинской конференции - Москва, МГУ, 2007.
- Т. 2, - 363 с. Бытырбеков Е.О., Акылбекова Т.Н., Искаков Р.Н., Мусабеков К.Б., Жубанов Б.А. Трансдермальные терапевтические системы на основе пенно- полиуретанов с контролируемым обезболивающим действием.
4. Гаврилин М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации //Хим. Фарм. Журнал. -2001. - Т.35, -№1.- С. 33-36.
5. Каримов М.М. Исследование влияния препарата «ПОЛИКАРБ» на функции животных// Фармацевтический Журнал. -2016. - №3. -С. 108-111.
6. Малышев М.С. Исследование сорбции лекарственных веществ гидрогелями на основе акрилоилгликолевой кислоты// Ж. Сорбционные и хроматографические процессы. - 2012. - Т.12, - Вып.1. - С.133-138.
7. Актуальные проблемы науки о полимерах: сб. матер. Республиканской конференции молодых учёных - Ташкент, 2013. -72-74с. Малышев М.С., Мирзохидов Х.А., Дюмин Д.А., Еникеева З.М., Мухамедиев М.Г. Исследование взаимодействия кофеин ацетат с пектином и полиметакриловой кислотой.
8. Актуальные проблемы науки о полимерах: сб. матер. Республиканской конференции молодых учёных - Ташкент, 2013. -84-86с. Малышев М.С., Мирзохидов Х.А., Дюмин Д.А., Еникеева З.М., Мухамедиев М.Г. Модификация противоопухолевого препарата на основе алколоида колхомина пектином и полиметакриловой кислотой.
9. Горно-металлургический комплекс достижения, проблемы и перспективы инновационного развития: сб. матер. Республиканской научно-технической конференции - Навои, 2016. -416с. Малышев М.С., Мирзохидов Х.А. Модификация имидокарба полиметакриловой кислотой в водной и водно-органической средах.
10. Малышев М.С., Мирзохидов Х.А., Мусаев У.Н. Полимерные композиции на основе медамина и полиметак-рилоилгликолевой кислоты// Жур. Композиционные материалы. -2007. - №3, - С. 38-41.
11. Малышев М.С. Исследование взаимодействия альбендазола с полиметакриловой кислотой в водно -спиртовой среде // Жур. Вестник НУУз. - 2016. - № 3/2, - С.248-252.
12. Мухамедиев М.Г., Махкамов М.А., Мухамедов Г.И. Синтез и физико-химические свойства стимулчувстви-тельных полимеров, на основе производных акриловых кислот. Т.: Университет, 2017. -168 с.
13. Мухамедиев М. Г. Новые функциональные полимеры с реакционноспособными группами.:Автореф. дис. док. хим. наук. Ташкент, 2009. -30с.
14. Панарин Е. Ф. Полимеры в медицине и фармации: С. -П.: Политехнический Университет, 2008. -С. 81-91.
15. Сарымсаков А.А., Рашидова С.Ш. Перспективы создания полимерных лекарственных препаратов с наноструктурой// Труды ИХФП АН РУз . - 2011. - С.225-235.
16. Халиков С.С. Модификация растворимости бензимидазольных лекарственных веществ при механической обработке с пектинами// Хим. Прир. Соед. -1995. - №4 . - С. 556-561.
17. Хван А.М., Абдуазимов Х.А. Взаимодействие лигносульфата с антигельминтным препаратом медамин// Хим. Прир. Соед. -1999. - №5 . - С. 682-684.
18. Актуальные проблемы химии, физики и технологии полимеров: сб. матер. Республиканской научно-технической конференции - Ташкент, 2009. -38-40с. Холмуминов А.А., Рашидова С.Ш. Физические подходы изучения наноструктурных характеристик биополимеров.
19. Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения - М.: Академкнига, 2006. - С. 15-239.
20. Alhnan M.A., Basit A.W. Engineering polymer blend microparticles: An investigations into the influence of polymer blend distibution and interaction // Eur. J. Pharm. Sci. -2011. - №1-2 . - С. 30-36.
21. Colo . Di., Faichi S., Zambito Y. In vitro evaluation of a system for рН-controlled peroral delivery of metformin //J. Control. Release. -2002. - Vol. 80. -№1-3. -P. 119-128.
22. Klotz I.M., Walker F.M. The binding of some sulfonamides by bovine serum albumin // J. Amer. Chem. Soc. -1948.
- V. 70. - № 3. - P. 943-946.
23. Lankalapalli S., Kolapalli V. R. M. Polyelectrolyte complexes: a review of their applicability in drug delivery technology// Indian J. Pharm. Sci. -2009. -Vol. 71. -№5. -P. 481-487.
