CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Ш
УДК 616-001-021.4-085.28:546.47:57.085.1 https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-39-47
Исследование ранозаживляющих свойств комплексов цинка с гуминовыми веществами в эксперименте in vivo на модели асептической раны
Зыкова М.В.1, Иванов В.В.1, Ларионов К.С.2, Азаркина Л.А.1, Буйко Е.Е.1, Братишко К.А.1, Уфандеев А.А.1, Рабцевич Е.С.1, 3, Михалев Д.А.1, Копнов И.С.1, Перминова И.В.2, Белоусов М.В.1
1 Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ) Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2
2 Московский государственный университет (МГУ) им. М.В. Ломоносова Россия, 119991, г. Москва, Ленинские горы, 1
3Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ) Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36
РЕЗЮМЕ
Цель - исследовать ранозаживляющие свойства цинксодержащих биокомпозиций на основе гуминовых лигандов (ГВ-Zn) в эксперименте in vivo на модели асептической раны и оценить их резорбтивные свойства.
Материалы и методы. Объекты исследования - пять образцов ГВ-Zn в форме комплексных солей, синтезированные в лаборатории природных гуминовых систем химического факультета МГУ, представляющие собой мелкодисперсные порошки черного цвета. Ранозаживляющее действие исследуемых веществ было изучено на 70 самцах крыс линии Wistar с использованием травматической модели плоскостной асептической кожной раны. Степень заживления пораженного участка кожи оценивали в течение 21 сут планиметрическим методом. Изучение резорбтивных свойств образцов ГВ-Zn проводилось методом масс-спек-трометрии с индуктивно-связанной плазмой в биоматериале (сыворотка крови, шерсть, кожа с раневой поверхности).
Результаты. Установлено, что курсовое нанесение на раневую поверхность цинксодержащих биокомпозиций ГВ-Zn приводит к уменьшению площади раны в сравнении с площадью раны при нанесении ZnSO4 с эквивалентной концентрацией элементарного Zn (1,67 мг/мл). Наиболее выраженный регенерирующий эффект проявили два образца: FA-Zn и Peat1-Zn. Отмечено увеличение уровня Zn в опытных участках кожи раневой поверхности, в шерсти и сыворотке крови, что указывает на резорбтивное действие цинксодержа-щих биокомпозиций ГВ-Zn при их курсовом применении, но показатели не превышали уровня допустимых предельных концентраций. Также отмечена неодинаковая зависимость между тестируемыми образцами, что свидетельствует о значительном влиянии исходной матрицы ГВ на биодоступность Zn.
Заключение. Обнаруженный репарационный эффект композиций цинка и гуминовых лигандов на фоне их низкой токсичности представляет интерес для дальнейшего изучения с целью разработки на их основе эффективных ранозаживляющих препаратов.
Ключевые слова: цинк, гуминовые вещества, лиганды, ранозаживление
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
BY 4.0
* Азаркина Людмила Анатольевна, ludmila_logvinova@mail.ru
Источник финансирования. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, гранты № 20-65-47052 (исследования биологической активности и резорбтивного действия) и № 20-6347070 (синтез цинксодержащих биокомпозиций на основе гуминовых лигандов).
Для цитирования: Зыкова М.В., Иванов В.В., Ларионов К.С., Азаркина Л.А., Буйко Е.Е., Братишко К.А., Уфандеев А.А., Рабцевич Е.С., Михалев Д.А., Копнов И.С., Перминова И.В., Белоусов М.В. Исследование ранозаживляющих свойств комплексов цинка с гуминовыми веществами в эксперименте in vivo на модели асептической раны. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(4):39-47. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2023-4-39-47.
Study of wound-healing properties of humic substance - zinc complexes in the aseptic wound model in vivo
Zykova M.V.1, Ivanov V.V.1, Larionov K.S.2, Azarkina L.A.1, Buyko E.E.1, Bratishko K.A.1, Ufandeev A.A.1, Rabtsevich E.S.1 3, Mikhalev D.A.1, Kopnov I.S.1, Perminova I.V.2, Belousov M.V.1
1 Siberian State Medical University
2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation
2 Lomonosov Moscow State University
1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation
3 National Research Tomsk State University
36, Lenina Av., Tomsk, 634050, Russian Federation
ABSTRACT
The aim was to investigate wound-healing properties of zinc-containing biocomposites based on humic ligands (humic substance (HS) - Zn) in the in vivo experiment on the aseptic wound model and to evaluate their resorptive properties.
Materials and methods. The objects of the study were 5 samples of HS-Zn in the form of complex salts comprising fine black powders synthesized in the Laboratory for Natural Humic Systems of the Faculty of Chemistry at Moscow State University. The wound-healing effect of the substances was studied on 70 male Wistar rats using a traumatic model of an excisional aseptic skin wound. The degree of affected skin healing was evaluated during 21 days by the planimetric method. The resorptive properties of the HS-Zn samples were studied by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) in the biomaterial (blood serum, fur, skin from the wound surface).
Results. It was found that course application of zinc-containing HS-Zn biocomposites to the wound surface led to a decrease in the wound area in comparison with ZnSO4 with the equivalent concentration of elemental Zn (1.67 mg / ml). Two samples FA-Zn and Peat1-Zn showed the most pronounced regenerating effect. We noted an increase in Zn level in the tested skin samples from the wound area, in fur, and in the blood serum, which indicates the resorptive effect of zinc-containing HS-Zn biocomposites during course application; however, the parameters did not exceed limiting permissible concentrations. The correlation between the tested samples was not equal, which indicates a significant impact of the initial HS matrix on the Zn bioavailability.
Conclusion. The observed reparative effect of zinc and HS complexes in the context of their low toxicity is of interest for further study to develop effective wound-healing preparations.
Keywords: zinc, humic substances, ligands, wound healing
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Source of financing. The work was financially supported by the Russian Science Foundation, grants No. 2065-47052 (research on biological activity and resorption) and No. 20-63-47070 (synthesis of zinc-containing biocomposites based on humic ligands).
For citation: Zykova M.V., Ivanov V.V., Larionov K.S., Azarkina L.A., Buyko E.E., Bratishko K.A., Ufandeev A.A., Rabtsevich E.S., Mikhalev D.A., Kopnov I.S., Perminova I.V., Belousov M.V. Study of wound-healing properties of humic substance - zinc complexes in the aseptic wound model in vivo. Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(4):39-47. https://doi.org/10.2Q538/1682-Q363-2Q23-4-39-47.
ВВЕДЕНИЕ
Приоритетной и актуальной проблемой для современной медицины, несмотря на внедрение самых передовых достижений в области высоких технологий, является травматизм, в частности ранения различной этиологии. Высокая вероятность получения асептических, инфицированных и гнойных поражений мягких тканей наблюдается в бытовых и производственных условиях, при возникновении и ликвидации последствий природных и техногенных катастроф [1]. Более того, обострению проблемы способствуют снижение активности естественных резистентных систем организма, стремительное изменение морфо-физиологической организации микрофлоры в раневом участке [1-3]. В результате наступает временная или пожизненная нетрудоспособность, значительно сокращаются производственные силы, наблюдается кратное увеличение государственных затрат [4]. Ввиду этого поиск веществ, оказывающих позитивное влияние на основные стадии репарационного процесса и отличающихся большей доступностью в сравнении с аппаратными способами, является актуальной задачей.
Благодаря успехам молекулярной биологии, медицинской элементологии и ряду других естественно-научных направлений удалось доказать, что нормальное протекание заживления ран невозможно без участия биометаллов, в частности цинка ^п) [5-7]. Цинк выполняет роль кофактора более чем в 300 матриксных металлопротеиназах, которые за счет как непосредственного ингибирования/актива-ции ферментов, так и влияния на экспрессию генов оказывают противовоспалительное, антиоксидант-ное действие, обладают иммуномодулирующим, антибактериальным эффектом, индуцируют пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов [6-8]. На сегодняшний день в виде оксида, в виде солей (сульфата, ацетата, глюконата и др.) цинк входит в состав ряда лекарственных препаратов для местного применения в целях лечения ран, опрелостей, дерматологических дефектов [6, 9-11].
Известно, что ионная форма Zn2+ обладает низкой биодоступностью, ввиду чего для локального достижения оптимальной концентрации необходим длительный прием, сопряженный с развитием как местных, так и системных побочных эффектов [5, 12]. Но в последнее время стало возможным одновременно
снизить токсичность и повысить биологическую активность, а иногда и достичь появления у Zn (а также у ряда других металлов) и его производных новых видов фармакологического действия, отсутствующего у ионной формы, благодаря образованию комплексов, лигандами которых являются полимеры [3, 5, 13, 14].
В качестве перспективных высокомолекулярных соединений выступают гуминовые вещества (ГВ) — продукты преобразования растительной материи под действием биотических и абиотических факторов. Имея в структуре большое разнообразие кислород- и азотсодержащих функциональных групп, ГВ могут взаимодействовать с различными соединениями живых клеток, образуя с ними связи по обменному, донорно-акцепторному и другим механизмам. В результате становится возможным влиять на активность клеток многих органов и систем и тем самым реализовывать плейотропную биологическую активность: иммуномодулирующую, противовоспалительную, антиоксидантную, анти-гипоксантную и др.
Влияние ГВ на клетки иммунной системы — одно из самых изученных видов их активности. Доказано, что они повышают гуморальный иммунный ответ у мышей, усиливают синтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-1р, ИЛ-12 пери-тонеальными макрофагами животных и продукцию гамма-интерферона, ФНО-а мононуклеарами периферической крови здоровых доноров [15]. Ввиду наличия у Zn и ГВ общего вида фармакологического действия, но разного механизма его реализации, можно предположить, что создание комплексного координационного соединения цинка, содержащего в качестве лиганда ГВ, позволит достичь синергизма, благодаря которому будет возможно более экспрессное, не сопровождающееся развитием осложнений заживление ран. Поэтому цель настоящей работы — исследовать ранозаживляющие свойства цинксодержащих биокомпозиций на основе гумино-вых лигандов (ГВ-Zn) в эксперименте in vivo на модели асептической раны и оценить их резорбтивные свойства.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В качестве объектов исследования были выбраны пять образцов цинксодержащих биокомпозиций на основе гуминовых лигандов (ГВ-Zn), синтезирован-
ные в лаборатории природных гуминовых систем химического факультета МГУ, характеристика которых представлена в табл. 1. Для синтеза образцов ГВ^п был приготовлен раствор ГВ с концентрацией 15 г/л, его центрифугировали при 5 000 об/мин для отделения балласта. Далее этот раствор смешивался с приготовленным раствором нитрата цинка с концентрацией 4,84 г/л в соотношении 1 : 5 ^п(К03)2: гумат). Концентрация гуматов в растворе была пересчитана с учетом массы отделенного балласта для сохране-
ния равных соотношений гумата к нитрату цинка. Синтез проводили в течение 4 ч без нагревания при поддержании рН = 9 с помощью гидроксида натрия. Затем образцы были лиофильно высушены. Для этого их замораживали до температуры -50 оС и помещали в систему лиофильного высушивания образцов Scientz-18ND Top Press multi-manifolds. Высушивание проводилось во внешних колбах в течение 2 сут. Образцы ГВ-Zn представляют собой комплексные соли, мелкодисперсные порошки черного цвета.
Таблица 1
Экспериментальные образцы цинксодержащих биокомпозиций на основе гуминовых лигандов (ГВ-Zn)
Шифр образца ГВ (базового лиганда) Описание образцов ГВ Шифр образца ГВ-Zn
CHP Гуминовые кислоты угля Powhumus («Гуминтех», Германия) CHP-Zn
FA Фульвокислоты торфа Fulvagra («Гуминтех», Германия) FA-Zn
CHS Гуминовые вещества угля («Сахалинские гуматы», Россия) CHS-Zn
Peatl Гуминовые кислоты верхового ангустифолиум-торфа (Томск, Россия) Peat1-Zn
Peat2 Гуминовые кислоты верхового сфагново-мочажинного торфа (Томск, Россия) Peat2-Zn
Ранозаживляющее действие исследуемых веществ было изучено на 70 самцах крыс линии Wistar массой 250-300 г. Все манипуляции и эвтаназию осуществляли с обязательным соблюдением правил Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. Содержание животных и дизайн эксперимента соответствовали этическим нормам и принципам биомедицинских исследований и одобрены комиссией по контролю содержания и использования лабораторных животных ((Комиссия 1АСиС ЦДИ ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (заключение № 02/21 от 02.02.2021)).
Перед началом эксперимента случайным образом животные были распределены на 7 групп (п = 10): группа 1 - интактные, в раны вводили физиологический раствор (ФЗ); группа 2 - контроль, раны обрабатывали препаратом сравнения - раствором ZnSO4; группа 3 - обработку раневой поверхности осуществляли раствором СНР^п; группа 4 - FA-Zn; группа 5 - СЖ^п; группа 6 - РеаЙ^п и группа 7 - Peat2-Zn. Для воспроизведения травматической модели плоскостной кожной раны у каждой крысы в асептических условиях под наркозом, вызванным комплексным введением препаратов «Золетил-100» и «КсилаВет», проводили депиляцию области лопаток с последующим формированием раны круглой формы ^ = 20 мм) путем иссечения кожных покровов и слоя подкожной клетчатки. Обработку операционного поля проводили однократно 70%-м этиловым спиртом. Все вещества (ФР, раствор ZnSO
ГВ^п) животным наносили на поврежденный участок ежедневно в продолжении 21сут в объеме 0,5 мл (концентрация Zn в пересчете на элементарный Zn - 1,67 мг/мл). Анализ состояния животных, задействованных в эксперименте, оценивали ежедневно. Для комплексной оценки течения раневого процесса использовали метод планиметрического анализа ран на 3-и, 5-, 7-, 9-, 11-, 13-, 15-, 17-, 19- и 21-е сут с применением цифровой камеры в одинаковых условиях с последующим анализом изображения с помощью программы ImageJ.
Изучение резорбтивных свойств образцов ГВ-Zn проводилось методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС) с целью установления способности цинка преодолевать клеточные барьеры и накапливаться в тканях и биологических субстратах. После курсового нанесения на раны образцов ГВ^п прижизненно у животных отбиралась кровь, с последующим получением сыворотки, а затем крыс подвергали эвтаназии посредством СО2 асфиксии и некропсии с забором биоматериала для последующего определения содержания Zn в тканях животных, в частности у крыс отбирали шерсть и кожу с раневой поверхности. Для проведения анализа методом ИСП-МС исследуемые образцы высушивали и подвергались озолению в режиме 500 °С в течение 2 ч. Полученные зольные остатки переводили в раствор. Перевод в раствор осуществляли, используя предварительно очищенную концентрированную азотную кислоту (ос. ч.), перекись водорода и систему микроволнового разложения
Milestone Start D (200 °С, 700 Вт). После чего пробы высушивали при температуре 100-110 °С до состояния влажных солей, затем количественно переносили в одноразовые полипропиленовые пробирки объемом 50 мл с помощью фонового раствора - 15%-й азотной кислоты со следами плавиковой кислоты.
Параллельно с образцами готовили холостой опыт. Перед анализом в каждую пробирку с образцами и холостой пробой был добавлен внутренний стандарт - раствор индия. После чего все образцы были разбавлены до единого объема. Расчет конечных результатов включал в себя учет коэффициента разбавления, учет внутреннего стандарта, учет холостого опыта. Анализ проводили на квадруполь-ном масс-спектрометре с индуктивно-связанной плазмой низкого разрешения Agilent 7500cx (Agilent Technologies, США).
Статистический анализ полученных данных в случае in vivo экспериментов проводили с помощью программы Statistica 8.0. Проверку на нормальность распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро - Уилка с последующей оценкой равенства дисперсий по критерию Левена. В том случае, когда распределение в экспериментальных группах было нормальным и соблюдалось межгрупповое равенство дисперсий, дальнейшую обработку проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA, параметрический метод) с последующим апостериорным сравнением (post-hoc) с помощью тестов Бон-феррони и Даннета. При распределении, отличном от нормального, и несоблюдении межгруппового
равенства дисперсий использовали критерии Кра-скела - Уоллиса и Фридмана (непараметрическая статистика).
Все результаты представлены в виде среднего и ошибки средней (M ± SЕ). В исследовании резорб-тивных свойств статистическую обработку данных проводили с помощью программ Statistica 8.0 и GraphPad Prism 8.0. Анализ уровня статистической значимости различий между выборками выполняли при помощи критерия Краскела - Уоллиса. Достоверность различий во всех экспериментах считали статистически значимой приp < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты планиметрического исследования по влиянию исследуемых цинксодержащих биокомпозиций на основе ГВ при ежедневном нанесении на асептические раны представлены в табл. 2 и 3. Начиная с 5-х сут внесения ФР, а также образцов CHS-Zn, Peat1-Zn и Peat2-Zn, отмечалось статистически значимое уменьшение доли от исходной площади раневой поверхности. Статистически значимое уменьшение доли от исходной площади раневой поверхности при внесении образцов CHP-Zn и FA-Zn наблюдалось позже (с 7-х сут) (p < 0,05). Важно отметить, что при внесении Peat1-Zn (на 5-, 7- и 11-е сут), FA-Zn (на 7-, 11-, 17-е сут) и CHP-Zn (на 21-е сут) у животных наблюдалось статистически значимое уменьшение доли от исходной площади раневой поверхности в сравнении с группой сравнения ZnSO4 (p < 0,05).
Таблица 2
Влияние цинксодержащих биокомпозиций (ГВ-Zn) на заживление асептических ран, М ± SE
Доля от исходной площади раневой поверхности в зависимости от срока заживления, %
3-и сут 5-е сут 7-е сут 9-е сут 11-е сут 13-е сут 15-е сут 17-е сут 19-е сут 21-е сут
ФР 94,02 ± 4,97 90,81 ± 5,61А 69,43 ± 1,74А 42,00 ± 5,33 27,83 ± 1,93А 19,48 ± 3,05А 12,42 ± 1,83А 6,94 ± 1,03А 3,09 ± 0,69А 1,63 ± 0,63А
ZnSO4 95,14 ± 4,70 91,75 ± 5,19 74,59 ± 4,09А 46,57 ± 6,76А 28,25 ± 2,32А 19,48 ± 1,82 А 14,17 ± 1,65А 7,31 ± 0,97А 3,13 ± 0,81А 2,04 ± 0,35А
CHP-Zn 93,00 ± 4,09 85,17 ± 3,84 65,23 ± 3,19А 39,24 ± 3,65А 20,44 ± 1,27А 15,12 ± 1,76А 7,59 ± 1,32А 3,22 ± 1,09А 0,15 ± 0,15А 0,00 ± 0,00#А
FA-Zn 86,37 ± 4,58 79,56 ± 4,71 59,66 ± 2,46#А 34,03 ± 2,06А 17,05 ± 1,47#А 11,50 ± 1,03А 6,91 ± 0,94А 2,68 ± 0,79#*А 0,56 ± 0,28А 0,27 ± 0,17А
CHS-Zn 108,05 ± 4,02 95,07 ± 3,01А 81,13 ± 3,47А 48,66 ± 5,13А 24,73 ± 1,76А 22,85 ± 2,14А 11,53 ± 1,63А 8,37 ± 1,10А 2,55 ± 0,94А 1,56 ± 0,65А
Peat1-Zn 95,50 ± 6,45 77,29 ± 5,51#А 58,06 ± 4,53#А 33,09 ± 2,86А 16,05 ± 1,90#А 12,69 ± 1,65А 8,14 ± 1,40А 3,55 ± 0,65А 1,61 ± 1,01А 0,56 ± 0,56А
Peat2-Zn 104,69 ± 6,17 90,25 ± 3,40А 68,06 ± 4,34А 41,82 ± 2,68А 22,31 ± 1,35А 17,42 ± 1,59А 9,82 ± 0,76А 3,63 ± 0,73А 1,25 ± 0,53А 0,46 ± 0,33А
Различия статистически значимы: * с группой «ФР», p < 0,05; # с группой «ZnSO4», p < 0,05; А с группой «3-и сут», p < 0,05.
Таблица 3
Динамика заживления плоскостной раны у крыс под влиянием цинксодержащих биокомпозиций (ГВ^п)
Продолжительность лечения, сут
Результаты оценки содержания Zn в участках кожи раневой поверхности, шерсти, сыворотке и в интактных участках при наружном нанесении на раневую поверхность цинкосодержащих образцов (ГВ-Zn) представлены на рис. 1. Установлено, что содержание Zn в шерсти крыс, получавших ФР на раневую поверхность, сопоставимо с литературными данными 149,23 ± 9,04 мкг/мл [16]. У крыс, получавших препарат сравнения ZnSO4, исследуемые образцы СНР^п и FA-Zn, значимых различий с контрольной группой по содержанию цинка в шерсти не выявлено (рис. 1, а).
При исследовании СЖ^п, РеаЙ^п и Peat2-Zn наблюдалось статистически значимое увеличение содержания Zn в шерсти крыс на 82, 78 и 73% соответственно по сравнению с контролем, что может свидетельствовать о наличии резорбтивного действия при их местном применении. Содержание Zn в раневой поверхности кожи согласуется с физиологическими показателями Zn в коже [17]. Показано, что все образцы кожи, на которые наносились ГВ^п, имели более высокую концентрацию Zn по сравнению с контрольной группой (см. рис. 1, Ь). Максимальная концентрация Zn в коже отмечена
400-°
300-
200-
100-
# *#
б?
¿V V V л V у у
л? ^ & &
4-1
3-
2-
1-
*#
5
# "г
г
Щ
<г ^ ^ ^ ^ ^
^ ^ > ^
О'
х Я 3
N &
80-|
60-
40-
20-
й
г
й
сР1, & л?
^ О^ ^ о^ ^
Рис. 1. Влияние ежедневного курсового нанесения образцов ГВ^п на содержание Zn в шерсти (а), опытных участках кожи с раневой поверхности (Н) и сыворотке крови (с) экспериментальных крыс: ФР - физиологический раствор. Различия статистически значимы: * по сравнению с группой «ФР»; # по сравнению с группой <^^04»
*
*
*
о
о
о
для образца Рва-2 - оп (70,2 ±5,4 мкг/г),у остнтьных оорфцов СНР-2п, НСл/о, СНг—оп, Ргео1Н/п, в тон числе у препарата сравнеши2п804, отмзчент онвы-шение концентрации Zn по сравнению с контролем на 36, 51, 36, 54 п 4С% 1^(^о^]-^т^ствояно, одаопоста-тистически значимых различиймеж° оНеазонмине нзбAЮдаддга. По оценнт сооеджанил /^п
в сыворотке крови крыс показано, что увеличение концентрации Zn наблюддлеоь тольс/ опя 2б^^яу^]в НН ^п п, Реао1-Лп и ШпаЛ/гЛю рстнвне1шн с ной группой (3,2 ± 0,37; Р,Р± г,2 и 3, 1 Т 0, д^к2-). У остальн,— яОраз^тп СУИ-Н-п и РА-о/б рно
чимых отличий не наблюдалось по сравнению с контрольной группой.
ЗАНЛЮп ЛНЮВ
,4скиF0бpсз0м,sфcсв07 нcнe7сниe тршнлодер-жащ!/ (^1^оодупб^^1сн1 4A-Ни н ЯлоОДоОСп, содеру-) щих элементарный цинк впталстнзцнн (,(р! мл/мл, рско-рит зж7пcлeшle асептичеалнз -м, г чом сси-детельствует уменьшение площади раневой поверхности в сравнении с площадью рнны лдишносении
2лР04 р экЕгиллентной концентрацией элементарного дюнка. Устаозолено, сто рнз7РодeлжaщиeCио-трямормцин ГВ^п /фи курслдгмприненешш оО-ладают резорбтивным действием, но показатели отнержртя Лпв бзи/атериале не превышают уров-
ФцOПyCНЮСаЗ
Таюке отмечене, что базовые лиганды ГВ оказывают влияние на биодоступность Zn. Так, образцы (ЛНР-2п и РА-Нп не вамяюа на Цзoдoа^рплдcть Лп, а оСрсзщзСНЗ-Лп, 3cat1-Zn и Peat2-Zn увеличивают биодостлнляссь Ъо по cлccнгирюc труППОЙ кД/ирО-по уРОС)о. 06нрружснш>ш репавациошош дПДeко композиций цинка и гуминовых лигандов, на фоне их нр-кой т^олтю1^о^т^4 г-реонтрвлвет У7трncздлд дштыгейшеро ирнченды с целью разработки на их основе эффективных ранозаживляющих препаратов.
списсжисдое нигар
1. Кадомщпва АН. ЗapyeeнкaП.A., Лолитзва Л.С. Рсшь иммобилизованных металлоорганических соединений в лесенип шзйнз-7лопaоитeльнькюpoбзccдз кош н трярях исаней Новости хирургии. 202^3:334-336.
ПНОо: -з.штеол/оз-есмт.ооалезн.
2. Tacconelli E., Müller N.F., Lemmen S., Mutters N.T., Hagel S., Meyer E. Infection risk in sterile operative procedures. Deutsches Arzteblatt International. 2016;113(16):271-278. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0271.
3. Кузьмичев А.С., Богатиков А.А., Добрецов К..Г, Зайцева И.В. Применение наночастиц в лечении гнойных ран. Российские биомедицинские исследования. 2022;7(3):36-42.
4. Filipovic M., Novinscak T. Errors in wound management. Acta Medica Iugoslavica. 2014;1:69-73.
5. Лебедева С.А., Галенко-Ярошевский (мл.) П.А., Мельник С.И., Козин С.В., Демура Т.А., Аршинов Я.Р. и др. Ранозаживляющее действие металлоорганического комплекса цинка на модели плоскостной кожной раны у крыс. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(1):71-81. DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-1-0-5.
6. Хлебникова А.Н., Петрунин Д.Д. Цинк, его биологическая роль и применение в дерматологии. Вестник дерматологии и венерологии. 2013;(6):100-116.
7. Лебедева С.А., Галенко-Ярошевский (мл.) П.А., Рычка В.О., Жаров Ю.В., Заворина Д.С., Козин С.В. Молекулярные аспекты ранозаживляющего действия цинка как эссен-циального микроэлемента. Микроэлементы в медицине. 2022;23(1):14-23. DOI: 10.19112/2413-6174-2022-23-1-14-23.
8. Kogan S., Sood A., Garnick M.S. Zinc and wound healing: A review of zinc physiology and clinical applications. Wounds. 2017;29(4):102-106.
9. Cahu T.B., Silva R.A., Silva R.P.F., Silva M.M., Arrud I.R.S., Silva J.F. et al. Evaluation of chitosan-based films containing gelatin, chondroitin 4-sulfate and ZnO for wound healing. Applied Biochemistry and Biotechnology. 2017;183(3):765-777. DOI: 10.1007/s12010-017-2462-z.
10. Cervantes J., Eber A.E., Perper M., Nascimento V.M., Nou-ri K., Keri J.E. The role of zinc in the treatment of acne: a
review of the literature. Dermatologic Therapy. 2018;31(1):1-17. DOI: 10.1111/dth.12576.
11. Скальный А.В., Сотникова Т.И., Коробейникова Т.В., Тиньков А.А. Значение коррекции дефицита цинка в практической медицине: обзор. Сеченовский вестник. 2022;13(4):4-17. DOI: 10.47093/2218-7332.2022.13.4.4-17.
12. Rahimzadeh M.R., Rahimzadeh M.R., Kazemi S., Mogha-damnia A.A. Zinc poisoning - symptoms, causes, treatments. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2020;20(15):1489-1498. DOI: 10.2174/1389557520666200414161944.
13. Wang Y., Shi L., Wu H., Li Q., Hu W., Zhang Z. et al. Graphene oxide-IPDI-Ag/ZnO@Hydroxypropyl cellulose nanocomposite films for biological wound-dressing applications. ACS Omega. 2019;4(13):15373-15381. DOI: 10.1021/ acsomega.9b01291.
14. Kantipudi S., Sunkara J.R., Rallabhandi M., Thonangi C.V., Cholla R.D., Kollu P. et al. Enhanced wound healing activity of Ag-ZnO composite NPs in Wistar albino rats. IET Nanobiotechnology. 2018;12(4):473-478. DOI: 10.1049/iet-nbt.2017.0087.
15. Зыкова М.В., Логвинова Л.А., Белоусов М.В. Высокомолекулярные соединения гуминовой природы - перспективные биологически активные соединения. Традиционная медицина. 2018;2(53):27-38.
16. Скальный А.А., Тиньков А.А., Медведева Ю.С., Алчи-нова И.Б., Бонитенко Е.Ю., Карганов М.Ю., Никоно-ров А.А. Влияние введения цинка на его содержание в тканях лабораторных животных и активность антиоксидант-ных ферментов в сыворотке крови при физической нагрузке. Казанский медицинский журнал. 2015;96(5):862-868.
17. Senapati A., Thompson R.P.H. Zinc deficiency and the prolonged accumulation of zinc in wounds. British Journal of Surgery. 1985;72(7):583-584.
Вклад авторов
Зыкова М.В., Перминова И.В., Иванов В.В. - разработка концепции и дизайна статьи, интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания рукописи. Ларионов К.С. - синтез цинксодержащих биокомпозиций на основе гуминовых лигандов. Братишко К.А., Азаркина Л.А., Уфандеев А.А., Рабцевич Е.С., Михалев Д.А., Копнов И.С. - исследования биологической активности и резорбтивного действия, анализ данных. Азаркина Л.А. - подготовка черновика рукописи. Перминова И.В., Белоусов М.В. - привлечение финансирования, окончательное утверждение рукописи для публикации.
Информация об авторах
Зыкова Мария Владимировна - д-р фарм. наук, доцент, зав. кафедрой химии, СибГМУ, г. Томск, zykova.mv@ssmu.ru, http:// orcid.org/0000-0002-1973-8983
Иванов Владимир Владимирович - канд. биол. наук, руководитель Центра доклинических исследований, СибГМУ, г. Томск, ivanovvv1953@gmail.com, http://orcid.org/0000-0001-9348-4945
Ларионов Константин Сергеевич - техник, студент химического факультета, МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Москва, ks.larionov@mail.ru
Азаркина Людмила Анатольевна - канд. фарм. наук, доцент кафедры химии, СибГМУ, г. Томск, ludmila_logvinova@mail. ru, http://orcid.org/0000-0002-0167-7043
Буйко Евгений Евгеньевич - лаборант, Центр доклинических исследований, СибГМУ, г. Томск, buykoevgen@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0002-6714-1938
Братишко Кристина Александровна - ст. преподаватель, кафедра химии, СибГМУ, г. Томск, kr-1295@mail.ru, http://orcid. о^/0000-0001-6571-4061
Уфандеев Александр Анатольевич - мл. науч. сотрудник, Центр доклинических исследований, СибГМУ, г. Томск, ufandeev@gmail.com, http://orcid.org/0000-0002-3837-1179
Рабцевич Евгения Сергеевна - канд. хим. наук, доцент кафедры химии, СибГМУ; инженер-исследователь, испытательная лаборатория, Аналитический центр геохимии и природных систем, НИ ТГУ, г. Томск, evgenia882-a@mail.ru, http://orcid.org/0000-
0002-9275-4453
Михалев Дмитрий Александрович - ассистент, кафедра химии, СибГМУ, г. Томск, diman021999@gmail.com, http://orcid. org/0000-0002-5292-1368
Копнов Иван Сергеевич - лаборант, кафедра химии, СибГМУ, г. Томск, Россия, kopnov98@mail.ru, https://orcid.org/0000-
0003-2973-8335
Перминова Ирина Васильевна - д-р хим. наук, профессор, зав. научно-исследовательской лабораторией природных гуми-новых систем кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза, МГУ им. М.В. Ломоносова, г. Москва, iperminova@ gmail.com, http://orcid.org/0000-0001-9084-7851
Белоусов Михаил Владимирович - д-р фарм. наук, профессор, зав. кафедрой фармацевтического анализа, СибГМУ, г. Томск, mvb63@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-2153-7945
(*) Азаркина Людмила Анатольевна, ludmila_logvinova@mail.ru
Поступила в редакцию 04.09.2023; одобрена после рецензирования 12.09.2023; принята к публикации 14.09.2023
