CC BY
106
УДК 616.248 - 613.25
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕПТИНА ПРИ АССОЦИАЦИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ВИСЦЕРАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ
© Приступа Л.Н., Фадеева А.А.
Кафедра внутренней медицины последипломного образования с курсом пропедевтики Сумского государственного университета, Сумы, Украина
E-mail: [email protected]
В статье описаны патогенетические механизмы взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения. Исследована роль лептина, интерлейкина-6, интерлейкина-10, цистеиниловых лейкотриенов в поддержании воспаления у пациентов с бронхиальной астмой, ассоциированной с висцеральным ожирением. Доказано, что дополнительная продукция медиаторов воспаления и снижение противовоспалительного интерлейкина-10 является одной из ступеней патогенеза, объясняющей более тяжелое течение бронхиальной астмы на фоне висцерального ожирения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ожирение, цитокины, лептин.
STUDY OF PROINFLAMMATORY INFLUENCE OF LEPTIN IN BRONCHIAL ASTHMA ASSOCIATED WITH
OBESITY Pristupa L.N., Fadeeva A.A.
Department of Internal Medicine Postgraduate Education with Propaedeutic Course of the Sumy State University, Sumy, the Ukraine The article deals with the pathogenetic mechanisms of the interralation of bronchial asthma and obesity. The role of leptin, interleukin-6, interleukin-10, cysteinyl leukotrienes in the maintenance of inflammation in patients with bronchial asthma associated with visceral obesity was investigated. It has been proved that the increased production of mediators of inflammation as well as the reduction of antiinflammatory interleukin-10 is one of the stages of pathogenesis that explains more severe course of bronchial asthma against the background of visceral obesity.
Keywords: bronchial asthma, obesity, cytokins, leptin.
Ассоциация бронхиальной астмы (БА) и ожирения представляет актуальную проблему медицины в связи с высокой распространенностью ожирения в общей популяции [13] и среди больных с БА, которая по данным разных авторов составляет от 36,7% до 44% [2, 28]. Кроме того,
большое количество эпидемиологических проспективных исследований подтвердило повышение риска возникновения БА у людей с ожирением [4, 9, 10], прямую корреляционную связь индекса массы тела (ИМТ) с выраженностью симптомов БА [14], атопии, а именно - с положительными кожными тестами к аэрсМиэрпснаами уроштатн§Е [12ржир£й|ия на возникновение и течение БА являются: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - как фактор инициации приступов удушья за счет стимуляции вагусных рецепторов дистальной части пищевода патологическим рефлюксом интрагастрального содержимого [10]; нарушение функции внешнего дыхания (ФВД) за счет уменьшения экскурсии диафрагмы, грудной клетки [11, 18] и диаметра периферических дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, редукции легочных объемов:
объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [3, 4]; инициации и поддержания хронического воспаления дыхательных путей продукцией адипоцитами лептина и других медиаторов воспаления [16, 25].
Лептин способен поддерживать
воспалительный процес при БА путем активации эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов через дифференцированные внутриклеточные
сигнальные каскады; стимуляции миграции эозинофилов, хемотаксиса нейтрофилов,
освобождения ими кислородных радикалов; повышения синтеза лейкотриенов и простагландинов макрофагами, интерлейкина
(ИЛ)-1р, ИЛ-6, фактора некроза опухолей (ФНОа, хемокинов, экспрессии маркеров активации лимфоцитов и молекул адгезии ІСАМ-1, СD18 на эозинофилах; снижения активности и пролиферации регуляторных Т-лимфоцитов [5, 7, 17, 29, 30]. Учитывая важную роль лептина в патогенезе аллергических заболеваний, его способность активировать и поддерживать воспаление в бронхах, целью нашего
исследования было изучение его
провоспалительного действия в сочетании с цис-теиниловыми лейкотриенами и цитокинами при ассоциации БА и ожирения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследован 51 больной с БА. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от массы тела: I группу составили 22 больных с
нормальной массой тела (НМТ), II - 29 больных с ассоциацией БА и висцерального ожирения (ВО), а контрольную группу - 20 практически здоровых лиц. БА диагностировали согласно критериям GINA-2006, ВО - при наличии ИМТ свыше 30 кг/м2, соотношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) более 0,85 у женщин и более 0,9 у мужчин (ВОЗ). Объем висцеральной жировой ткани (ОВЖТ, л) вычисляли по формуле: 0,731*СД (см) - 11,5 (СД - сагитальный диаметр - условный перпендикуляр от верхней точки туловища на уровне гребня подвздошной кости до поверхности, на которой лежит обсл&ВД;минучали в утренние часы или после 30-минутного отдыха перед исследованием. Определяли показатели, характеризующие вентиляционную способность легких и бронхиальную проходимость: ЖЕЛ (жизненную емкость
легких), ОФВ1, ФЖЕЛ, соотношение ОФВ1/ФЖСЛ, ПСВ (пиковую скорость выдоха).
С помощью ИФА-наборов исследовали уровни сывороточного лептина (DRG, Германия),
ИЛ-6 и ИЛ-10 (ТЗОВ «Протеиновый контур», Россия), цистеиниловых лейкотриенов (ЛТ) («Neogen», США/Канада), общего IgE («Полигност», Россия) до и после лечения ингаляционными глюкокортикоидами (иГКС) в течение трех месяцев. Данные обработаны методами вариационной статистики. Достоверность разницы средних величин оценивали с помощью критерия Стъюден-та.
Критерии включения: пациенты, страдающие неконтролируемой БА с ОФВ1 30-79%.
Критерии исключения: пациенты с легким течением БА; с тяжелым неконтролируемым течением, которым необходимо применять системные ГКС, а также пациенты с выраженной сопутствующей патологией
(декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы, почек, печени, сахарный диабет); беременность.
Показатели функции внешнего дыхания
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Антропометрические показатели пациентов I группы следующие: ИМТ - (23,5±1,25) кг/м2, ОТ - (75,8±0,98) см, ОБ - (96,8±0,62) см, ОТ/ОБ -(0,78±0,01) усл. ед., СД - (17,3±0,21) см, ОВЖТ -(1,1±0,15) л. Антропометрические показатели пациентов II группы: ИМТ - (34,1±0,34) кг/м2, ОТ - (108,1±0,79) см, ОБ - (122,0±0,68) см, ОТ/ОБ - (0,89±0,005) усл. ед., СД - (22,4±0,18) см, ОВЖТ - (4,4±0,22) л.
Изучение вентиляционной функции легких у больных с БА показало более выраженные изменения у пациентов с БА и ВО по сравнению с больными с НМТ (табл. 1).
Результаты исследования уровней лептина, цистеиниловых ЛТ и цитокинов у больных с БА и при сочетании ее с ожирением представлены в табл. 2. Нами установлено достоверное повышение уровня лептина у пациентов обеих групп. Максимальный уровень, превышающий в 7,3 раза показатель контроля (р<0,001), обнаружен у больных БА, ассоциированной с ВО, а у больных с НМТ содержание лептина превышало в три раза показатель контроля (р<0,001). Наличие высокой концентрации лептина у больных БА с ВО по сравнению с таковым у больных БА с НМТ свидетельствует о росте продукции лептина по мере увеличения ИМТ, что созвучно с результатами других исследователей [26].
Уровень ИЛ-6 в крови больных I и II групп в 2,6 и 5,6 раз соответственно превышал показатель контроля. Известно, что ИЛ-6 активирует экспрессию молекул адгезии на эндотелии, продукцию острофазовых белков и локально влияет на фиброгенез и ремоделирование дыхательных путей [6], является кофактором синтеза ^Е активированными В-лимфоцитами, активирует пролиферацию Т-лимфоцитов за счет индукции экспрессии рецепторов ИЛ-2 (CD25+) и синтеза ИЛ-2 [1]. Таким образом, высокая концентрация ИЛ-6, часть которого синтезируется макрофагами жировой ткани, поддерживает и/или усиливает воспалительные процессы. Чтобы подтвердить роль жировой ткани, в том числе и висцеральной,
Таблица 1
у пациентов с бронхиальной астмой
Показатель, % Группы больных б юнхиальной астмой
І группа, n = 22 ІІ группа, n = 29
ЖЕЛ 68,0±1,25 59,8±0,81*
ОФВ1 59,8±2,10 55,0±1,01*
ФЖЕЛ 67,4±1,80* 59,1±1,02*
ОФВ1 /ФЖЕЛ 84,3±1,56 87,6±0,42
ПСВ 48,6±2,28 46,1±1,06
Примечание. - достоверность различия (р<0,05) показателей по сравнению с I группой.
Таблица 2
Содержание цитокинов и лейкотриенов в крови больных бронхиальной астмой
Группы больных
Показатель Контрольная, п = 20 I группа, п = 22 II группа, п = 29
Лептин, нг/мл 4,9 ± 0,54 14,9 ± 0,75 9,8 ± 0,54* 35,8 ± 2,15** 32,3 ± 2,11***
ИЛ-6, пг/мл 4,3 ± 0,31 11,3 ± 0,38* 6,8 ± 0,38* 24,2 ± 1,95 ** 17,8 ± 1,74***
ИЛ-10, пг/мл 4,1 ± 0,43 12,9 ± 1,28 22,2 ± 1,87* 9,2 ± 1,11** 16,5 ± 1,49***
ЛТ С4/04/Е4, пг/мл 66,8 ± 7,95 258,5 ± 27,58 147,7 ± 12,79* 340,7 ± 26,54 268,8±18,91***
Примечания:
1. Числитель - показатели до лечения, знаменатель - показатели после лечения;
2. - достоверность различия (р<0,001) показателей по сравнению с контролем;
3. - достоверность различия (р<0,05) показателей по сравнению с I группой.
как дополнительного источника синтеза провос-палительных цитокинов, мы провели корреляционный анализ по Спирмену и обнаружили положительную корреляционную связь уровней леп-тина с ИМТ (г=0,78; р<0,001), с ОВЖТ (г=0,79; р<0,001); уровней ИЛ-6 с ИМТ (г=0,60; р<0,01), ОВЖТ (г=0,65; р<0,01), с концентрацией общего ^Е (г=0,47; р<0,01), а также с уровнем лептина (г=0,69; р<0,01). На рис. 1-2 показана корреляционная зависимость между ИМТ и уровнями леп-тина и ИЛ-6.
Важную роль в патогенезе иммунологической стадии атопического воспаления играет цитоки-нопосредованная гиперпродукция ^Е [1]. Уровень общего ^Е у обследованных больных составил в I группе (240,1±19,92) МЕ/мл, во II -(311,8±28,48) МЕ/мл против (28,2±3,75) МЕ/мл в контроле (р<0,05). Таким образом, уровень общего ^Е больных БА с ВО был выше по сравнению с пациентами I группы (р<0,05), что созвучно с данными Царева В.П. (2002) [3].
Предпосылками для изучения содержания ЛТ была их роль в патогенезе БА и усиление их синтеза под действием лептина и других медиаторов (ИЛ-4, ИЛ-5, эндотелина и др.) [19, 22]. Высокие уровни цистеиниловых ЛТ способствуют возникновению бронхоспазма, вазоконстрикции, повышению проницаемости посткапиллярных венул и секреции слизи, экспрессии ^2-цитокинов, рецепторов к гистамину на макрофагах и гладкомышечных клетках, ремоделированию дыхательных путей за счет увеличения количества бокаловидных клеток и сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, высвобождению коллагена миофибробластами с последующим его субэпите-лиальным накоплением (фиброзом) [23, 24]. Уро-
вень цистеиниловых ЛТ С4/04/Е4 был повышен у больных I и II групп, причем у больных БА с ВО его содержание достоверно превышало такое у больных с НМТ (р<0,05) и в 5 раз показатель контроля (р<0,001).
Наряду с провоспалительными медиаторами мы оценивали уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10, относительно которого в литературе существуют при БА противоречивые результаты: практически не отличается от уровня здоровых лиц или ниже нормы. Нами установлено, что у больных I группы уровень ИЛ-10 втрое превышал показатель контроля (р<0,001), тогда как у больных II группы содержание ИЛ-10 было на 40,2% ниже показателя I группы (р<0,05). Таким образом, у пациентов с ассоциацией БА и ВО уровень ИЛ-10 был ниже, чем у больных с НМТ, что свидетельствует о снижении противовоспалительного потенциала, вероятно, за счет тормозного влияния лептина, ИЛ-6 и ЛТ на синтез ИЛ-10 Т-регулирующими клетками и моноцитами [8, 20, 21].
При проведении корреляционного анализа выявлено обратную связь ИМТ с уровнем ИЛ-10 (г=-0,45; р<0,05), прямую - с цистеиниловыми ЛТ (г=0,38; р<0,05), а также - между уровнем лептина и цистеиниловых ЛТ (г=0,35; р<0,05), что согласуется с результатами экспериментальных исследований Мапсшо Р. et а1. (2004) относительно стимулирующего влияния лептина на синтез ЛТ макрофагами [19]. При выяснении вопроса о взаимосвязи содержания провоспалительных медиаторов и противовоспалительного ИЛ-10 выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-10 и цистеиниловых ЛТ (г=-0,42; р<0,05), лептина (г=-0,35; р<0,05), ИЛ-6
и
К
К
К
н
с
<и
60
50
40
30
20
10
0
і ► Г ~ _
_
▼
♦ і >4
< 4
“
_ * * ♦
♦ і ► ж
▼
4 ♦ ї о
ж "2 ~ “ “ “
_ 5 ▼ < < Г
І ♦ /
^*4 \/ 4 *
' 4 Л ► г V
А і ~ “ “ “
/ Г
♦
/ ▼ < Р
ч / 4 Ж 4
_ * Л 4 >/ 7^ ▼ ь Г ~ “ “ “
г / 4 г
4 1
к ш
, К' >< 1
_ , 7^ А г ~ “ “ “
ж / 1 «
т
г г г г г г г г г г г г
05
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Индекс массы тела, кг/м2 Рис. 1. Взаимосвязь уровней лептина и индекса массы тела.
90
80 70 „ 60
- 50 "2 40
30
20
10
0
шт
А
т
ш
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Индекс массы тела, кг/м Рис. 2. Взаимосвязь уровней интерлейкина-6 и индекса массы тела.
(г=-0,39; р<0,01). Выявленные взаимосвязи подтверждают патогенетическое значение лептина, ЛТ, цитокинов в процессе развития аллергического воспаления.
С целью более детального выяснения роли исследуемых медиаторов в течении БА нами проведен корреляционный анализ между уровнями цитокинов, ЛТ и показателями ФВД. Установлена обратная корреляционная связь между ОФВ1 и цистеиниловыми ЛТ (г=-0,50; р<0,01), ИЛ-6 (г=-0,22; р<0,05). Полученными данными можно объ-
яснить более выраженные обструктивные изменения у больных БА, ассоциированной с ожирением, которые описаны другими исследователями
[3, 22].
Таким образом, при БА наблюдается гипер-лептинемия, которая у больных БА, ассоциированной с ВО, сопровождалась более высоким содержанием ИЛ-6, ^Е, цистеиниловых ЛТ. Полученные данные относительно гиперпродукции лептина, цистеиниловых ЛТ, ИЛ-6 и менее интенсивного повышения противовоспалительного
ИЛ-10 отражают уровень активности аллергического воспалительного процесса и согласуются с современным представлением участия лептина в поддержке аллергического воспаления [4, 25]. Положительная корреляционная связь между содержанием лептина, ИЛ-6 и ИМТ, ОВЖТ свидетельствует о том, что жировая ткань является дополнительным источником продукции провоспа-лительных медиаторов, которые вовлечены в механизм отягощающего воздействия ожирения на течение БА.
После проведенного лечения концентрации лептина и ИЛ-6 снижались у больных обеих групп, но при этом оставались выше показателя в контроле (р<0,001), а во II группе - достоверно выше и аналогичных показателей у больных
I группы (р<0,05). Это указывает на сохранение воспалительного процесса как в бронхах, так и в организме в целом, причем более активного у больных с ожирением.
Результаты нашего исследования показали, что у пациентов I группы уровень ЛТ снижался на 42,9%, II группы - на 21,1% и превышал в 1,8 раза показатель I группы и в 4 раза показатель контроля (р<0,05). Полученный у пациентов
II группы результат указывает на состояние ги-перлейкотриенемии несмотря на проводимое базисное лечение в течение 3 месяцев.
Уровень ИЛ-10 на фоне лечения у пациентов обеих групп вырос и у больных I группы превысил показатель контроля в 5,4 раза (р<0,05), а у II группы - в 4 раза (р<0,05). Менее интенсивный рост содержания ИЛ-10 у больных БА с сопутствующим ВО можно объяснить избыточной продукцией лептина, который может индуцировать Т-иммунный ответ, продукцию цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ФНОа), лейкотриенов и простаглан-динов макрофагами, экспрессию маркеров акти-
МО/мл
400
350
300
250
200
150
100
50
0
вации на лимфоцитах и молекул адгезии на эндотелиальных клетках, активировать эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, снижать активность и пролиферацию регуляторных Т-лимфоцитов [19, 20, 29, 30].
Аналогичную динамику роста ИЛ-10 под влиянием лечения будесонидом больных БА получили John M. et al. (1998) и объяснили ее активацией функции альвеолярных макрофагов относительно синтеза ИЛ-10 и угнетением продукции провос-палительных цитокинов [15].
Изучая влияние лечения на уровень общего IgE, мы обнаружили его снижение по сравнению с исходными данными у больных обеих групп (р<0,05) (рис. 3).
У пациентов с БА и НМТ содержание общего IgE уменьшилось до (139,9±11,52) МЕ/мл, а у больных БА и ВО - до (177,8±14,85) МЕ/мл, оставаясь выше в сравнении с контролем (р<0,01) и I группой (р<0,01). Можно думать, что сохранение высокого содержания IgE у больных II группы свидетельствует о поддержании реагиновых механизмов воспаления под воздействием чрезмерно развитой жировой ткани.
Таким образом, при БА в сочетании с ВО установлена выраженная гиперлептинемия, которая способствует системным нарушением в цитоки-новой регуляции, чрезмерному синтезу мощных бронхоконстрикторов - цистеиниловых ЛТ и общего IgE.
Трехмесячное базисное лечение способствовало повышению уровня ИЛ-10, снижению ИЛ-6, цистеиниловых ЛТ и общего IgE у больных БА с НМТ и ВО. У больных БА с ВО уровни ИЛ-6, ЛТ, общего IgE были достоверно выше аналогичных показателей у больных БА с НМТ, а содержание ИЛ-10 - достоверно ниже.
-±-
-ь-
га
□ До лечения
□ После лечения
Контрольная I группа группа
II группа
Рис. 3. Динамика содержания общего иммуноглобулина Е в крови больных исследуемых групп на фоне лечения.
Сохранение высокого содержания лептина, ИЛ-6, цистеиниловых ЛТ, ^Е на фоне базисного лечения у больных БА, ассоциированной с ВО, по сравнению с больными с HMТ способствует пер-систенции воспалительного процесса в бронхах. Это является обоснованием целесообразности модификации лечения путем повышения дозы иГКС у больных БА с ВО и дополнительного применения других противовоспалительных, в том числе антилейкотриеновых препаратов с целью устранения выявленных системных нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб: Фолиант, 2008. - 550 с.
2. Приступа Л.Н. Сучасні уявлення про взаємозв’язок бронхіальної астми та компонентів метаболічного синдрому // Ліки України. - 2005. - № 7-8. - С. 28-30.
3. Царев В.П. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы больных с избыточной массой тела // Иммунопатология, аллергология, ин-фектология. - 2002. - № 2. - С. 78-85.
4. Beuther D.A., Weiss S.T., Sutherland E.R. Obesity and asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. -Vol. 174, N 2. - P. 112-119.
5. Caldefie-Chezet F., Poulin A., Tridon A. et al. Leptin: a potential regulator of polymorphonuclear neutrophil bactericidal action? // J. Leuk. Biology. - 2001. - N 69. -P. 414-418.
6. Chiappara G., Gagliardo R., Siena A. et al. Airway remodelling in the pathogenesis of asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 1, N 1. - P. 85-93.
7. De Rosa V., Procaccini C., Cali G. et al. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation // Immunity. - 2007. - Vol. 26, N 2. - P. 241-255.
8. DiMeo D., Tian J., Zhang J. et al. Increased interleukin-10 production and Th2 skewing in the absence of 5-lipoxygenase // Immunology. - 2008. - Vol. 123, N 2. -P. 250-262.
9. Ford E.S., Mannino D.M., Redd S.C. et al. Body mass index and asthma incidence among USA adults // Eur. Respir. J. - 2004. - N 24. - P. 740-744.
10. Guerra S., Duane L., Bobadilla A. et al. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema // Chest. - 2002. - N 122. - Р. 1256-1263.
11. Hakala K., Stenius-Aarniala B., Sovijйrvi A. Effects of weight loss on peak flow variability, airways obstruction, and lung volumes in obese patients with asthma // Chest.
- 2000. - N 118. - Р. 1315-1321.
12. Hancox R.J., Milne B.J., Poulton R. et al. Sex differences in the relation between body mass index and asthma and atopy in a birth cohort // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -
2005. - N 171. - Р. 440-445.
13. Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L. et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002 // JAMA. - 2004. - N 291.
- P. 2847-2850.
14. Huang S.L., Shiao G., Chou P. Association between body mass index and allergy in teenage girls in Taiwan // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - N 29. - P. 323- 329.
15. John M., Lim S., Seybold J. et al. Inhaled corticosteroids increase interleukin-10 but reduce macrophage inflam-
matory protein-1a, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-Y release from alveolar macrophages in asthma // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, N 1. - P. 256-262.
16. Johnston R. A., Zhu M., Rivera-Sanchez Y.M et al. Allergic airway responses in obese mice // Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2007. - N 176. - P. 650-658.
17. Lappas M., Permezel M., Rice G.E. Leptin and adi-ponectin stimulate the release of proinflammatory cytokines and prostaglandins from human placenta and maternal adipose tissue via nuclear factor-KB, peroxisomal proliferator-activated receptor-y and extracellularly regulated kinase // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, N 8.
- P. 3334-3342.
18. Litonjua A.A., Sparrow D., Celedon J.C. et al. Association of body mass index with the development of meth-acholine airway hyperresponsiveness in men: the Normative Aging Study // Thorax. - 2002. - N 57. -P. 581-585.
19. Mancuso P., Canetti C., Gottschalk A. et al. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2gamma) protein expression // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - Vol. 287, N 3. - P. 497-502.
20. Mascitelli L., Pezzetta F., Goldstein M.R. Leptin and regulatory T cells in obese patients with asthma // Thorax. - 2008. - Vol. 63, N 7. - P. 659.
21. Mattioli B., Straface E., Quaranta M.G. et al. Leptin promotes differentiation and survival of human dendritic cells and licenses them for Th1 priming // J. Immunol. -
2005. - Vol. 174, N 11. - P. 6820-6828.
22. Peters-Golden M. Influence of body mass index on the response to asthma controller agents // Eur. Respir. J. -
2006. - Vol. 27, N 3. - P. 495-503.
23. Peters-Golden M., Henderson W.R. Leukotrienes // New Eng. J. Med. - 2007. - Vol. 357, N 18. - P. 1841-1854.
24. Pynaert G., Grooten J., van Deventer S.J. et al. Cysteinyl leukotrienes mediate histamine hypersensitivity ex vivo by increasing histamine receptor numbers // Mol. Med. -1999. - Vol. 5, N 10. - P. 685-692.
25. Shore S.A., Schwartzman I.N., MellemaM.S. et al. Effect of leptin on allergic airway responses in mice // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 103-109.
26. Van Dielen F.M., van't Veer C., Schols A.M. et al. Increased leptin concentrations correlate with increased concentrations of inflammatory markers in morbidly obese individuals // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2001. - Vol. 25, N 12. - P. 1759-1766.
27. Von Mutius E., Schwartz J., Neas L.M. et al. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III // Thorax. - 2001. - N 56. - P. 835-838.
28. Vortmann M., Eisner M.D. BMI and health status among adults with asthma // Obesity. - 2008. - Vol. 16, N 1. -P. 146-152.
29. Wong C.K., Cheung P.F., Lam C.W. Leptin-mediated cytokine release and migration of eosinophils: implications for immunopathophysiology of allergic inflammation // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, N 8. -P. 2337-2348.
30. Zarkesh-Esfahani H., Pockley G., Metcalfe R.A. et al. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes // J. Immunol. - 2001. - N 167.
- P. 4593-4599.
