CC BY
58
Статья
спейсерных участков рДНК: Дис... канд. биол. наук.- МГУ, 1999.-144 с.
STARTING MATERIALS OF TRADITIONAL CHINA MEDICINE: RHIZOMA CHIANXIONG
B.G. VALENTINOV, E.M. NAUMOVA, M.M. OLEYNIKOVA Summary
The authors have analyzed literature concerning clinical application of medicaments based on Levisticum and concluded, that the plant had rather wide spectrum of pharmacological activity.
Key words: Levisticum, Rhizoma Chianxiong
УДК 615.015+616.001.8
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИХ И АНТИАМНЕСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ГИДРОКСИПИРИДИНА
В.В. ЯСНЕЦОВ, Л.Д. СМИРНОВ*
Введение. В эксперименте исследуют актопротекторные свойства новых производных 3-гидроксипиридина (3-ГП). Установлено, что среди испытанных более 60 новых производных 3-ГП имеются соединения (СК-119 и др.), способные повышать физическую работоспособность мышей [1-4]. Однако изучению других фармакологических свойств новых производных 3-ГП посвящены лишь немногие работы: исследовали антигипоксиче-скую активность у 3 новых производных 3-ГП [5]. Это послужило основанием исследования противогипоксических и антиамне-стических свойств новых производных 3-ГП.
Цель работы - изучение противогипоксических и антиам-нестических свойств новых производных 3-ГП.
Методика исследования. Моделирование гипоксии (острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией, гемическую и гистотоксическую гипоксию, циркуляторную гипоксию мозга) и оценку противогипоксических свойств фармакологических веществ вели на белых беспородных мышах-самцах массой 20-38 г по методикам, описанным в работах [6, 7].
Влияние новых производных 3-ГП и различных экстремальных факторов на процессы обучения и памяти у животных исследовали, используя тест условной реакции пассивного избегания (УРПИ), как описано ранее [8]. В качестве комплексного экстремального воздействия (КЭВ) использовали плавание мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения [8]. КЭВ применяли сразу после обучения УРПИ. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ЭСШ) (50 Гц, 50 мА, 0,3 с, транспинеально) сразу после обучения УРПИ [6, 9]. У животных контрольной группы вызывали псевдоЭСШ. Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам внутрибрюшинно (в/б) в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [6, 10]. Животные контрольной группы получали (в/б) в том же объеме 0,9% раствор натрия хлорида (КаС1).
Использованы новые производные 3-ГП под шифрами СЯ-, синтезированные в ВНЦ БАВ и ИБХФ РАН, а также этилметил-гидроксипиридина сукцинат (ЭС) в качестве препарата сравнения. Все фармакологические вещества вводили животным в/б за 45-60 мин до регистрации показателей.
Результаты исследования. Из испытанных 32 новых производных 3-ГП на модели острой нормобарической гипоксиче-ской гипоксии с гиперкапнией отчетливый противогипоксиче-ский эффект наблюдался у 11 соединений. Так, СЯ-100, СЯ-101, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-130, СЯ-133, СЯ-170 и СЯ-171 в дозе 100 мг/кг, СЯ-201 (30 мг/кг), СЯ-202 (10 и 30 мг/кг) и СЯ-203 (10 мг/кг) примерно в равной степени (на 25-46%, р<0,05) увеличивали продолжительность жизни мышей в гермокамере (табл. 1). Другие новые производные 3-ГП (СЯ-107, СЯ-112, СЯ-113, СЯ-116, СЯ-117, СЯ-118, СЯ-120, СЯ-131, СЯ-132, СЯ-134, СЯ-135,
*
Московский государственный медико-стоматологический
университет; Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН
СЯ-142, СЯ-148, СЯ-160, СЯ-169, СЯ-174, СЯ-179, СЯ-183, СЯ-184, СЯ-186, СЯ-190) достоверно не изменяли этот показатель. По выраженности противогипоксического действия 11 новых производных 3-ГП значимо не превосходили ЭС (100 мг/кг).
Таблица 1
Влияние новых производных 3-ГП и ЭС на продолжительность жизни мышей при гипоксии (M±m)
Вещество (доза, мг/кг) Число мышей Длительность жизни, мин
Острая нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией
0,9% р-р №С1 (контроль) 16 28,1 ±1,0
ЭС (100) 16 35,6±3,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 25,8±1,1
СЯ-100 (100) 12 36,3±3,1***
СЯ-101 (100) 12 32,5±3,0*
СЯ-104 (100) 12 37 8±3 2***
0,9% р-р №С1 (контроль) 10 27,8±1,4
СЯ-119 (100) 10 35,8±3,1*
СЯ-130 (100) 10 37,9±3,5**
0,9% раствор №С1 (контроль) 10 28,6±1,5
СЯ-133 (100) 10 37,1±3,6*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 29,8±1,9
СЯ-170 (100) 12 40,2±3,7**
СЯ-171 (100) 12 39,9±3,6*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 26,9±1,0
СЯ-201 (30) 12 33,6±2,9*
СЯ-203 (10) 12 33,8±3,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 28,7±1,1
СЯ-202 (3) 12 32,6±2,7
СЯ-202 (10) 12 35,8±2,9*
СЯ-202 (30) 12 37,3±3,0**
Ост эая гемическая гипоксия
0,9% р-ор №С1 (контроль) 14 21,3±1,3
ЭС (100) 14 22,8±1,6
СЯ-202 (30) 14 26,4±2,1*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 23,9±2,1
СЯ-101 (100) 12 30,9±2,6*
0,9% р-р №С1 (контроль) 12 22,6±1,9
СЯ-133 (100) 12 30,5±2,8*
СЯ-171 (100) 12 31,8±3,1 **
Острая гистотоксическая гипоксия
0,9% р-р NaCl (контроль) 14 15,9±0,5
ЭС (100) 14 16,5±0,7
СЯ-202 (30) 14 21,1±1,3***
0,9% р-р NaCl (контроль) 12 17,1 ±0,9
СЯ-101 (100) 12 23,8±1,6***
0,9% р-р NaCl (контроль) 12 16,2±0,7
СЯ-130 (100) 12 22,7±1,8***
СЯ-133 (100) 12 20,8±1,5**
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с контролем (критерий Стьюдента): * - р<0,05, ** - р<0,02, *** - р<0,01
Из испытанных 11 новых производных 3-ГП на модели острой гемической гипоксии отчетливый противогипоксический эффект наблюдался у 4 соединений. Так, СЯ-101, СЯ-133 и СЯ-171 в дозе 100 мг/кг и СЯ-202 в дозе 30 мг/кг примерно в равной степени (на 24-41%, р<0,05) увеличивали длительность жизни мышей при острой гемической гипоксии (табл. 1). Другие производные 3-ГП (СЯ-100, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-130, СЯ-170, СЯ-201, СЯ-203 и ЭС) были неэффективны. Из испытанных 11 новых производных 3-ГП на модели острой гистотоксической гипоксии отчетливый противогипоксический эффект отмечался у 4 соединений. Так, СЯ-101, СЯ-130 и СЯ-133 в дозе 100 мг/кг и СЯ-202 в дозе 30 мг/кг примерно в равной степени (на 28-40%, р<0,02) увеличивали продолжительность жизни животных при острой гистотоксической гипоксии (табл. 1). Другие производные 3-ГП (СЯ-100, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-170, СЯ-171, СЯ-201, СЯ-203 и ЭС) были неэффективны. После двусторонней перевязки общих сонных артерий мыши погибали в течение первых 6 суток. При этом выживаемость животных контрольной группы составила
В.В. Яснецов, Л.Д. Смирнов
83% (из 98 погибли 17 мышей). СЯ^2 (3G мг/кг) и ЭС (1GG мг/кг) значимо (р^^З) увеличивали число выживших мышей до 9б-97%, т.е. оказывали защитное действие. СЯ-1Ю (1GG мг/кг) выживаемость животных существенно не изменял.
Таблица 2
Влияние новых производных 3-ГП и ЭС на амнестический эффект, вызванный у мышей КЭВ
Условия опытов и вещество (доза, мг/кг) Общее число мышей Число мышей, обучившихся УРПИ, % Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после КЭВ, %
Неоперированные мыши
G,9% р-р NaCl+ложное КЭВ (контроль 1) З2 48 (92) 8 (17)
G,9% р-р NaCl + КЭВ (контроль 2) ЗЗ З2 (94) 32 (62)ooo
ЭС (3G) + КЭВ 2G 18 (9G) б(3G)*
ЭС (1GG) + КЭВ 2G 19 (9З) 3 (1б)***
СЯ-Ю1 (1GG) + КЭВ 2G 19 (9З) 3 (1б)***
СЯ-119 (1GG) + КЭВ 1З 14 (93) 4(28)*
СЯ-133 (1GG) + КЭВ 18 17 (94) б(ЗЗ)*
СЯ-1ТО (1GG) + КЭВ 2G 2G (1GG) 3 (1З)***
СЯ-171 (1GG) + КЭВ 19 18 (9З) 4 (22)**
Œ-2G1 (3G) + КЭВ 24 22 (92) 8 (Зб) *
Œ-2G2 (1G) + КЭВ 22 2G (91) 8 (4G) *
Œ-2G2 (3G) + КЭВ 21 2G (9З) 3(1З)***
Мыши с перевязанными общими сонными артериями
G,9% р-р NaCl+ложное КЭВ (контроль 1) 34 29 (8З) б (21)
G,9% раствор NaCl+КЭВ (контроль 2) 37 32 (8б) 21 (бб)ooo
ЭС (1GG) + КЭВ 14 13 (93) З (38)
СЯ-1ТО (1GG) + КЭВ 21 19 (9G) 9 (47)
СЯ^2 (3G) + КЭВ 22 2G (91) З(2З)*
Примечание. Здесь и в табл. 3 различия статистически значимы по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (точный метод Фишера): * - р<0,05, °° или ** - р<0,01, °°° или *** - р<0,001
Таблица 3
Влияние СЯ-202 и ЭС на амнезию у мышей
Условия опытов и вещество (доза, мг/кг) Общее число мышей Число мышей, обучившихся УРПИ, % Число мышей с амнезией УРПИ через 24 часа после амнези-рующего воздействия,%
ЭСШ
G,9% р-р NaCl+псевдоЭСШ (контроль 1) 3G 27 (9G) З (19)
G,9% р-р NaCl + ЭСШ (контроль 2) 3G 28 (93) 23 (82)ooo
ЭС (3G) + ЭСШ 12 11 (92) З(4З)*
ЭС (1GG) + ЭСШ 21 2G (9З) 4(2G)***
СЯ^2 (3) + ЭСШ 1G 9 (9G) б (б7) o
СЯ^2 (1G) + ЭСШ 14 13 (93) б (4б) *
СЯ^2 (3G) + ЭСШ 24 22 (92) 4(18)***
Скополамин
G,9% р-р NaCl + G,9% р-р NaCl (контроль 1) 31 29 (94) З (17)
G,9% р-р NaCl + скополамин (контроль 2) 32 29 (91) 21 (72) ooo
ЭС (1GG) + скополамин 21 19 (9G) 3(1б)***
СЯ^2 (3G) + скополамин 24 23 (9 б) 4 (17) ***
Острая нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией
0,9% р-р №С1 + ложная гипоксия (контроль 1) 3G 28 (93) З (18)
0,9% р-р №С1 + гипоксия (контроль 2) 33 3G (91) 19 (бЗ)ooo
ЭС (100) + гипоксия 17 1б (94) 3 (19) **
СЯ-202 (10) + гипоксия 14 13 (93) 4 (31) *
СЯ-202 (30) + гипоксия 2G 19 (9З) 3 (1б) **
Выявлено, что КЭВ вызывает у большей части неопериро-
ванных мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избе-
гания: у 62% животных (р<0,001) через 24 часа наблюдалась амнезия УРПИ. ЭС (100 мг/кг) и другие производные З-ГП (СЯ-101 и СЯ-170 в дозе 100 мг/кг и СЯ-202 в дозе 30 мг/кг) полностью предупреждали развитие амнезии УРПИ (табл. 2). Менее эффективны были ЭС (30 мг/кг) и др. производные З-ГП (СЯ-119, СЯ-133 и СЯ-171 в дозе 100 мг/кг и СЯ-201 в дозе 30 мг/кг), уменьшавшие амнезию в 1,7—2,9 раза (р<0,05). У остальных 18 новых производных З-ГП (СЯ-100, СЯ-104, СЯ-107, СЯ-112, СЯ-113, СЯ-118, СЯ-120, СЯ-130, СЯ-131, СЯ-135, СЯ-142, СЯ-148, СЯ-160, СЯ-174, СЯ-183, СЯ-184, СЯ-190 и СЯ-203) выявленные изменения недостоверны. У мышей с перевязанными сонными артериями КЭВ также вызывало амнезию УРПИ у большей части животных. СЯ-202 (30 мг/кг) практически полностью предупреждал развитие амнезии. ЭС и СЯ-170 в дозе 100 мг/кг уменьшали выраженность амнезии в 1,4—1,7 раза (табл. 2), но недостоверно.
На других моделях амнезии, вызванной ЭСШ, скополами-ном и острой нормобарической гипоксической гипоксией с ги-перкапнией, обнаружено, что у мышей СЯ-202 (30 мг/кг) и ЭС (100 мг/кг) предупреждают развитие амнезии УРПИ, обусловленной амнезирующими воздействиями (табл. 3). Среди новых производных 3-ГП имеются соединения, имеющие противоги-поксические свойства. Длительность жизни мышей в гермокамере увеличивают 11 веществ (СЯ-100, СЯ-101, СЯ-104, СЯ-119, СЯ-130, СЯ-133, СЯ-170, СЯ-171, СЯ-201, СЯ-202 и СЯ-203) из 32, при острой гемической гипоксии - 4 соединения (СЯ-101, СЯ-133, СЯ-171 и СЯ-202) из 11, при острой гистотоксической гипоксии - 4 вещества (СЯ-101, СЯ-130, СЯ-133 и СЯ-202) из 11.
7 новых производных 3-ГП (СЯ-101, СЯ-119, СЯ-133, СЯ-170, СЯ-171, СЯ-201 и СЯ-202) из испытанных 25 и ЭС полностью или частично предупреждают у мышей развитие ретроградной амнезии навыка пассивного избегания, вызванной КЭВ. На этой модели амнезии СЯ-202 в отличие от ЭС и СЯ-170 оказывает выраженное антиамнестическое действие у мышей с перевязанными общими сонными артериями. Кроме того, на моделях амнезии, вызванной у мышей ЭСШ, скополамином и острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией, СЯ-202 и ЭС проявляют выраженные антиамнестические свойства.
Литература
1. Комарова С.В. Влияние изотиурониевых производных 3-оксипиридина на физическую работоспособность мышей после воздействия гипотермии: Автореф. дис...к. б. н.- Смоленск, 1999.
2. Сизаева В.Э. Фармакологическая коррекция производными пиридина физической работоспособности мышей после воздействия вибрации: Автореф. дис... к. м. н.- Смоленск, 2001.
3. СтратиенкоЕ.Н. // Военно-мед. ж.- 2002. - № 1.- С.52.
4. Садоян С.Ф. Исследование влияния новых фенилэтилза-мещенных производных 3-оксипиридина на работоспособность при гипоксии: Автореф. дис. к.м.н.- Смоленск, 2004.
5. Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности производных 3-оксипиридина, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дис. к. б. н.- Смоленск, 2002.
6. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств.- М., 1990.- 18 с.
7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.- М., 2000.- 398 с.
8. Яснецов Вик.В., Проворнова НА. // Экспер. и клин. фар-макол.- 2003.- Т. 66, № 3.- С. 66-68.
9. Luszczki JJ. et al. // Epilepsia. - 2003. - №8.- P. 1003.
10. Malmberg-Aiello P. et al.// Neurosci. Lett. - 2000. - № 1. -P. 1-4.
RESEARCH ON ANTIHYPOXIC AND ANTIAMNESTIC EFFECTS OF NEW 3-HYDROXYPYRIDINE DERIVATIVES
V.V. YASNETSOV, L.D. SMIRNOV Summary
It was estimated that some new derivatives of 3-hydroxypyridine have anantihypoxic effect in models of acute hypoxia in a group of male albino mice. In this model of amnesia SY-202 has marked antiamnestic effect in animals with bilateral ligation of common carotid arteries.
Key words: 3-hydroxypyridine, antiamnestic effect
