CC BY
0
УДК 577.35:616.831-005.1
doi: 10.21685/2072-3032-2024-1-20
Исследование полиморфизма С1772Т гена HIFla у больных ишемическим инсультом в мордовской популяции
К. Ю. Панькина1, А. В. Трофимов2, В. А. Трофимов3, Т. И. Власова4
1,2,3,4Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева, Саранск, Россия
1panki.kira@yandex.ru, 2trofimovav@yandex.ru, 3geneticlab@yandex.ru, 4v.t.i@bk.ru
Аннотация. Актуальность и цели. В настоящее время в области молекулярно-генетических исследований актуально изучение полиморфизмов генов. Проводятся данные исследования с целью выявления генетической предрасположенности человека к различного рода заболеваниям и в дальнейшем могут использоваться для разработки и осуществления персонализированных мер первичной профилактики и лечения. Целью данной работы является исследование частоты встречаемости полиморфизма у больных ишемическим инсультом в мордовской популяции. Также проведен сравнительный анализ полученных результатов с данными из литературных источников. Материалы и методы. В качестве биологического материала брали периферическую кровь доноров (контрольная группа, n = 30) и людей, перенесших ишемический инсульт (опытная группа, n = 61) с антикоагулянтом К3ЭДТА. ДНК выделяли с помощью набора реагентов «ДНК-экстран-1» (Синтол, Россия) согласно протоколу производителя. Проводили анализ методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием набора реагентов для определения полиморфизма С/Т гена HIF1A (rs11549465) (Синтол, Россия). Статистический анализ проводили с использованием Gen-Expert, рассчитывая отношение шансов (ОШ) и его 95 % доверительный интервал (95 % ДИ, CI), а также непараметрический критерий %2. Результаты. Носительство мутантного генотипа ТТ не было выявлено ни в контрольной, ни в опытной группах. В обеих группах были выявлены генотипы СС и СТ. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа у людей, перенесших ишемический инсульт, выше в 1,2 раза, чем в контрольной группе (19,7 против 16,7 %, Х2 = 0,12; р = 0,94), при этом нами не выявлено статистически значимой ассоциативной связи между данным генотипом и ишемическим инсультом (ОШ 1,22; 95 % ДИ 0,39-3,86). Выводы. Согласно литературным данным при рассмотрении роли полиморфизма в патогенезе ишемического инсульта наличие полиморфизма увеличивает риск развития ишемического инсульта, из чего можно сделать вывод о снижении адаптивных свойств клеток к гипоксическим повреждениям на фоне ишемии. Полученные нами результаты не согласуются с литературными данными. Настоящее исследование показало отсутствие взаимосвязи между повышенным риском развития ишемического инсульта и носительством полиморфного генотипа СТ, а также аллеля Т у жителей Республики Мордовия.
Ключевые слова: ишемия, ишемический инсульт, HIF-1, HIF1A, полиморфизм С1772Т, Pro582Ser
Для цитирования: Панькина К. Ю., Трофимов А. В., Трофимов В. А., Власова Т. И. Исследование полиморфизма С1772Т гена HIFla у больных ишемическим инсультом в мордовской популяции // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2024. № 1. С. 204-212. doi: 10.21685/2072-3032-2024-1-20
© Панькина К. Ю., Трофимов А. В., Трофимов В. А., Власова Т. И., 2024. Контент доступен по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 License / This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.
Researching the C1772T polymorphism of the HIFla gene in patients with ischemic stroke in the mordovan population
K.Yu. Pankina1, A.V. Trofimov2, V.A. Trofimov3, T.I. Vlasova4
1,2,3,4Ogarev Mordovia State University, Saransk, Russia 1panki.kira@yandex.ru, 2trofimovav@yandex.ru, 3geneticlab@yandex.ru, 4v.t.i@bk.ru
Abstaract. Background. Currently, in the field of molecular genetic research, the study of gene polymorphisms remains relevant. These studies are being conducted to identify a person's genetic predisposition to various diseases, which can subsequently be used to develop and implement personalized measures of primary prevention and treatment. The purpose of this work is to study the frequency of occurrence of polymorphism in patients with ischemic stroke in the Mordovian population. The work also carried out a comparative analysis of the data obtained with data from literature sources. Materials and methods. In this work, the peripheral blood of donors (control group, n=30) and people who suffered an ischemic stroke (experimental group, n=61) with the anticoagulant K3EDTA was taken as biological material. DNA was isolated using the DNA-extran-1 reagent kit (Syntol, Russia) according to the manufacturer's protocol. Real-time PCR was performed using a set of reagents to determine the C/T polymorphism of the HIF1A gene (rs11549465) (Sintol, Russia). Statistical analysis was performed using Gen-Expert, calculating the odds ratio (OR) and its 95% confidence interval (95% CI), as well as the non-parametric x2 test. Results. Carriage of the mutant TT genotype was not detected in either the control or experimental groups. CC and CT genotypes were identified in both groups. The frequency of occurrence of the heterozygous genotype in people who suffered an ischemic stroke is 1,2 times higher than in the control group (19,7% versus 16,7%, x2 = 0,12; p = 0,94), while we did not a statistically significant associative relationship was revealed between this genotype and ischemic stroke (OR = 1,22; 95%CI = 0,39-3,86). Conclusions. According to the literature, when considering the role of polymorphism in the pathogenesis of ischemic stroke, the presence of polymorphism increases the risk of developing ischemic stroke, from which we can conclude that the adaptive properties of cells to hypoxic-ischemic damage decrease. However, our results contradict the literature data. Based on the results obtained, we can draw a general conclusion that there is no relationship between the increased risk of developing IS and carriage of the polymorphic CT genotype, as well as the T allele, in residents of the Republic of Mordovia.
Keywords: ischemia, ischemic stroke, HIF-1, HIF1A, polymorphism C1772T, Pro582Ser
For citation: Pankina K.Yu., Trofimov A.V., Trofimov V.A., Vlasova T.I. Researching the C1772T polymorphism of the HIF1a gene in patients with ischemic stroke in the mordovan population. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Povolzhskiy region. Meditsinskie nauki = University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2024;(1):204-212. (In Russ.). doi: 10.21685/2072-3032-2024-1-20
Введение
Ишемический инсульт (ИИ) является мультифакториальным заболеванием. В результате тромбообразования развивается острая ишемия головного мозга и возникает гипоксическое состояние, при котором формируется некротический очаг и зона пенумбры - область, в которой клетки структурно не были повреждены, однако их функционирование нарушено [1]. Лечение ИИ направлено на сохранение зоны пенумбры и предотвращение увеличения зоны повреждений.
К недостатку кислорода клетки способны адаптироваться, перестраивая метаболизм. При этом важное значение имеют генетические факторы, а так-
же факторы транскрипции. SNP или олигонуклеотидные полиморфизмы могут влиять на экспрессию генов, находясь в промоторных областях, или на структурно-функциональное состояние белкового продукта.
Гетеродимерный фактор транскрипции HIF-1, состоящий из двух субъединиц - HIF-1a и HIF-ip, является ключевым звеном в формировании клеточной адаптации к гипоксии, поскольку способствует экспрессии генов ан-гиогенеза, анаэробного гликолиза, регуляции уровня рН, пролиферации, воспаления и иммунного ответа [2].
Альфа-субъединица (HIF-1a) состоит из 826 аминокислот (у человека). В гипоксических условиях субъединица не гидроксилируется (по остаткам пролина в положениях 402 и 564) поскольку пролилгидроксилазы не активны (рис. 1) [3].
17 33 рго рг0
402 564
ODD 1
bHLH PAS 1 PAS 2 NT AD ID NLS С TAD
1
17 70 85 158 228 298 401 й К К 603 718 721
Рис. 1. Схема доменного строения HIF-1a с указанием начала и конца каждого домена, а также основных гидроксилируемых остатков пролина
Отсутствие гидроксильной группы в данных положениях позволяет избегать субъединице протеосомной деградации и проникать в ядро, где происходит образование активного гетеродимера (HIF-1) с постоянно синтезируемой Р-субъединицей. Далее гетеродимер влияет на транскрипцию вышеназванных генов путем присоединения фактора транскрипции на консенсусный участок HRE (Hypoxia-Response Element): 5'-RCGTG-3', расположенного в промоторной или энхансерной областях генов [4].
Полиморфизмы в гене HIF1A связаны с повышенным уровнем его экспрессии и функциональной активности белкового продукта, что может способствовать повышению аэробной способности человека (способности поглощать кислород при выполнении физической нагрузки, которая связана с замедлением накопления лактата при ее повышении) и адаптационных возможностей в гипоксических условиях [5]. Упомянутый ген кодирует a-субъединицу фактора транскрипции HIF-1 (Hypoxia induced factor), локализован в 14 хромосоме человека (14q23.2) и включает 15 экзонов и 14 интро-нов, которые превосходят экзоны по длине в несколько раз [6].
Полиморфизм C1772T (rs11549465 (Pro582Ser)) гена HIF1A изучается как маркер повышенного риска развития ишемического инсульта, поскольку белок участвует в патогенезе церебральной ишемии [7, 8]. Данный полиморфизм является миссенс-мутацией, в результате которой происходит замена цитозина на тимин в 12-м экзоне, кодирующем кислород-чувствительный домен (ODD). Наследуемым вариантом аллеля является цитозин (С). В результате однонуклеотидной замены происходит смена кодона (ССА на ТСА) и аминокислоты (пролин заменяется серином). В сравнении с другими полиморфизмами гена изучаемый встречается в научной литературе чаще всего и имеет ассоциации с развитием различных заболеваний [4]. Особый интерес данный полиморфизм представляет из-за замены пролина, поскольку данная
аминокислота способна изменить структуру белка, а в случае с рассматриваемым фактором транскрипции может повлиять на степень его посттрансляционной модификации и деградации, влияя на сродство субъединицы к про-лилгидроксилазам.
Согласно базам данных NCBI (dbSNP) и Ensembl частота встречаемости аллеля Т не высока. Средняя частота встречаемости минорного аллеля Т по миру составляет 7 % (самое высокое значение - 19 %), в европейской популяции - 11 %. В работах [7, 8] был проведен анализ частоты встречаемости полиморфизма у жителей Западно-Сибирского региона. В исследуемой популяции преобладали следующие национальности: русский (87,2 %), украинец (6,8 %), татарин (1,5%), другие национальности (армянин, азербайджанец, еврей, грузин, казах, немец, якут) составили менее 1,5 %.
Цель - исследовать частоту встречаемости полиморфизма у больных ишемическим инсультом в мордовской популяции.
Материалы и методы
В работе в качестве биологического материала брали периферическую кровь доноров (контрольная группа, n = 30) и пациентов, перенесших ишеми-ческий инсульт (опытная группа, n = 61) с антикоагулянтом К3ЭДТА. ДНК выделяли из крови, используя наборы реагентов для выделения ДНК из крови «ДНК-экстран-1» (Синтол, Россия). Выделение проводили согласно протоколам производителей. Качественную и количественную оценку ДНК проводили спектрофотометрическим методом на Nanodrop ND-2000 (Thermo Scientific, США). Выявление полиморфизма проводили методом полимераз-ной цепной реакции в реальном времени с использованием набора реагентов для определения полиморфизма С/Т гена HIF1A (rs11549465) (Синтол, Россия). Амплификацию ДНК проводили на амплификаторе QuantStudio 5 RealTime PCR (Applied Biosystem, США). Статистическую обработку результатов проводили с помощью онлайн-сервиса Gen-Expert (доступного по ссылке: http://gen-exp.ru/calculator_or.php). Частоты генотипов проверяли на соответствие закону Харди-Вайнберга. Для оценки распределения полиморфизмов генов и их аллелей использовали общую и аддитивную модели наследования. Силу ассоциации между полиморфизмом и ишемическим инсультом оценивали, рассчитывая отношение шансов (ОШ) и его 95 % доверительный интервал (95 % ДИ, CI), а также непараметрический критерий %2.
Результаты и обсуждение
Всего проанализировали 91 образец, 30 из них - контрольная группа (здоровые люди), 61 - опытная группа (люди, перенесшие ишемический инсульт). Частоты встречаемости генотипов СС, СТ и ТТ определены прямым подсчетом в соответствии с разделением на группы.
Распространенность полиморфизма C1772T гена HIF1A изучали на основании общей и мультипликативной модели наследования. Распространение частот генотипов СС, СТ и ТТ и их аллелей соответствовало закону Харди-Вайнберга (табл. 1, 2).
Носительство мутантного генотипа ТТ не было выявлено ни в контрольной, ни в опытной группах. В обеих группах были выявлены генотипы СС и СТ. Частота встречаемости гетерозиготного генотипа у людей, пере-
несших ишемический инсульт, выше в 1,2 раза, чем в контрольной группе (19,7 против 16,7 %, %2 = 0,12; р = 0,94), при этом нами не выявлено статистически значимой ассоциативной связи между данным генотипом и ишеми-ческим инсультом (ОШ 1,22; 95 % ДИ 0,39-3,86). То есть наличие гетерозиготного генотипа не является фактором, увеличивающим вероятность возникновения ишемического инсульта.
Таблица 1
Общая модель наследования (тест %2, df = 2)
Генотип Случай Контроль х2 P ОШ
П = 61 п = 30 знач. 95 % С1
Генотип С/С 0,803 0,833 0,12 0,94 0,82 0,26-2,58
Генотип С/Т 0,197 0,167 1,22 0,39-3,86
Генотип Т/Т 0,000 0,000 0,50 0,01-25,60
Таблица 2
Мультипликативная модель наследования (тест %2, df = 1)
Аллель Случай Контроль х2 p ОШ
П = 61 п = 30 знач. 95 % С1
Аллель С 0,902 0,917 0,11 0,74 0,83 0,28-2,48
Аллель Т 0,098 0,083 1,20 0,40-3,58
Распределение аллелей соответствует распределению Харди - Вайн-берга. Из полученных данных следует, что частота встречаемости полиморфного варианта гена HIF-1a (т.е. аллеля Т) у людей, проживающих на территории Республики Мордовия, низкая. При анализе мультипликативной модели наследования аллелей С и Т не было выявлено связи между наличием му-тантного аллеля Т и ишемического инсульта (ОШ 1,2; 95 % ДИ 0,40-3,58).
Согласно литературным данным при рассмотрении роли полиморфизма в патогенезе ишемического инсульта наличие полиморфизма увеличивает риск развития ишемического инсульта, из чего можно сделать вывод о снижении адаптивных свойств клеток к гипоксическим повреждениям на фоне ишемии. Так, в работе Е. В. Ковалевой [9] наличие полиморфного варианта гена HIF1A является статистически достоверным маркером высокого риска развития ишемического инсульта у людей, проживающих на территории Западно-Сибирского региона. Поэтому мы предположили наличие данной взаимосвязи у людей, проживающих на территории Республики Мордовия.
Однако наши результаты не соответствуют литературным данным. Из полученных результатов можно сделать общий вывод об отсутствии взаимосвязи между повышенным риском развития ишемического инсульта и но-сительством полиморфного генотипа СТ, а также аллеля Т у жителей Республики Мордовия.
На рис. 2 представлены сравнительные результаты частот встречаемости генотипов СС, СТ и ТТ у здоровых людей и людей с ишемическим инсультом (контрольная (КГ) и опытная группа (ИИ) соответственно), проживающих на территории Западно-Сибирского региона (ЗСР) (согласно работе Е. В. Ковалевой) и Республики Мордовия (РМ).
0,0% 0,0% 0,6% 0,7% ТТ 0,0% 0,0% 0.6% 0,7%
Рис. 2. Сравнение частот встречаемости генотипов СС, СТ и ТТ у людей, проживающих на территории Республики Мордовия и Западно-Сибирского региона
В сравнении с работой Е. В. Ковалевой, различаются и частоты встречаемости генотипов СС, СТ и ТТ. Так, у жителей Западно-Сибирского региона встречается генотип ТТ как у здоровых, так и у людей с ИИ. В исследуемой нами выборке гомозиготного генотипа ТТ не было обнаружено. Но в обеих работах была выявлена повышенная частота встречаемости гетерозиготного генотипа СТ в опытной группе в сравнении с контрольной (в Республике Мордовия частота встречаемости СТ составила 18,4 %, в ЗападноСибирском регионе - 18,6 %). Разность в частоте встречаемости генотипа ТТ может быть связана с этногенетическими особенностями [10].
У жителей Западно-Сибирского региона риск развития ишемического инсульта статистически значимо увеличивается. Для гетерозигот - в 1,952 раза (ОШ составляет 1,603, р = 0,01058)), для гомозигот - в 1,922 раза (р = 0,00474) по сравнению с обладателями дикого генотипа СС. Для жителей Республики Мордовия шанс развития ишемического инсульта у людей с генотипом СТ повышен, но статистического значения у данной взаимосвязи нет, что подтверждается полученными значениями ОШ и %2. Также статистически не доказано влияние наличия аллеля Т на риск развития ИИ.
Заключение
Наши данные показали, что для жителей Республики Мордовия шанс развития ишемического инсульта у людей с генотипом СТ повышен, но статистического значения у данной взаимосвязи нет, что подтверждается полученными значениями ОШ и хи-квадрата. Также статистически не доказано влияние наличия аллеля Т на риск развития ишемического инсульта. Таким образом, статистический анализ показал, что наличие полиморфизма ШЕ-1а С1772Т не связано с риском развития ишемического инсульта в обследуемой популяции.
Список литературы
1. Приходько В. А., Селизарова Н. О. Оковитый С. В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть I // Архив патологии. 2021. № 83 (2). С. 52-61. doi: 10.17116/patol20218302152
2. Yfantis A., Mylonis I., Chachami G. [et al.]. Transcriptional Response to Hypoxia: The Role of HIF-1- Associated Co-Regulators // Cells. 2023. № 12 (5). С. 798. doi: 10.3390/cells12050798
3. Жукова А. Г., Казицкая А. С., Сазонтова Т. Г. [и др.]. Гипоксией индуцируемый фактор (HIF): структура, функции и генетический полиморфизм // Гигиена и санитария. 2019. № 98 (7). С. 723-728. doi: 10.18821/0016-9900-2019-98-7-723-728
4. Gladek I., Ferdin J., Horvat S. [et al.]. HIF1A gene polymorphisms and human diseases : Graphical review of 97 association studies // Genes Chromosomes and Cancer. 2017. № 56 (6). Р. 439-452. doi: 10.1002/gcc.22449
5. Аллилуев И. А. Транскрипционный фактор HIF-1: механизмы регуляции при гипоксии и нормоксии // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2014. № 3 (181). С. 56-60.
6. Downes N., Laham-Karam L. N., Kaikkonen M. U. [et al.]. Differential but Complementary HIF1a and HIF2a Transcriptional Regulation // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2018. № 26 (7). Р. 1735-1745. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.004
7. Kunej T. Integrative Map of HIF1A Regulatory Elements and Variations // Genes. 2021. № 12 (10). Р. 1526. doi: 10.3390/genes12101526
8. Ковалева Е. В. Использование молекулярно-генетических технологий в оценке риска возникновения ишемического инсульта и комплексных инструментальных подходов в диагностике и лечении у пациентов Западно-Сибирского региона : дис. ... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2019. 165 с.
9. Ковалева Е. В., Доронин Б. М., Морозов В. В. [и др.]. Полиморфизм HIF-1a - диагностический маркер ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии. 2016. № 12 (2). С. 10-13. doi: 10.17116/jnevro201611612210-13
10. Кузнецова Т. Ю. Модифицируемые и генетические факторы риска развития ате-ротромботического инсульта в различных популяциях Республики Мордовия : дис. ... канд. мед. наук. Саранск, 2019. 142 с.
References
1. Prikhod'ko V.A., Selizarova N.O. Okovityy S.V. Molecular mechanisms of hypoxia development and adaptation to it. Part I. Arkhiv patologii = Archive of pathology. 2021;(83):52-61. (In Russ.). doi: 10.17116/patol20218302152
2. Yfantis A., Mylonis I., Chachami G. et al. Transcriptional Response to Hypoxia: The Role of HIF-1- Associated Co-Regulators. Cells. 2023;(12):798. doi: 10.3390/cells12050798
3. Zhukova A.G., Kazitskaya A.S., Sazontova T.G. et al. Hypoxia-inducible factor (HIF): structure, functions and genetic polymorphism. Gigiena i sanitariya = Hygiene and sanitation. 2019;(98):723-728. (In Russ.). doi: 10.18821/0016-9900-2019-98-7723-728
4. Gladek I., Ferdin J., Horvat S. et al. HIF1A gene polymorphisms and human diseases: Graphical review of 97 association studies. Genes Chromosomes and Cancer. 2017;(56):439-452. doi: 10.1002/gcc.22449
5. Alliluev I.A. Transcription factor HIF-1: regulatory mechanisms during hypoxia and normoxia. Izvestiya vuzov. Severo-Kavkazskiy region. Seriya: Estestvennye nauki = University proceedings. The North Caucasus region. Series: Natural Sciences. 2014;(3):56-60. (In Russ.)
6. Downes N., Laham-Karam L.N., Kaikkonen M.U. et al. Differential but Complementary HIFla and HIF2a Transcriptional Regulation. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. 2018;(26):1735-1745. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.004
7. Kunej T. Integrative Map of HIF1A Regulatory Elements and Variations. Genes. 2021;(2):1526. doi: 10.3390/genes12101526
8. Kovaleva E.V. The use of molecular genetic technologies in assessing the risk of is-chemic stroke and complex instrumental approaches in diagnosis and treatment in patients of the West Siberian region. DSc dissertation. Novosibirsk, 2019:165. (In Russ.)
9. Kovaleva E.V., Doronin B.M., Morozov V.V. et al. HIF-1a polymorphism is a diagnostic marker of ischemic stroke. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii = Journal of Neurology and Psychiatry. 2016;(12):10-13. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro201611612210-13
10. Kuznetsova T.Yu. Modifiable and genetic risk factors for the development of athero-thrombotic stroke in various populations of the Republic of Mordovia. PhD dissertation. Saransk, 2019:142. (In Russ.)
Информация об авторах /
Кира Юрьевна Панькина аспирант факультета биотехнологии и биологии, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: panki.kira@yandex.ru
Information about the authors
Kira Yu. Pankina
Postgraduate student of the faculty
of biotechnology and biology,
Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Александр Владимирович Трофимов
ассистент кафедры нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: trofimovav@yandex.ru
Aleksandr V. Trofimov Assistant of the sub-department of normal and pathological physiology, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Владимир Александрович Трофимов
доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой генетики и генной инженерии, факультет биотехнологии и биологии, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: geneticlab@yandex.ru
Vladimir A. Trofimov
Doctor of biological sciences, professor,
head of the sub-department of genetics
and genetic engineering, faculty
of biotechnology and biology,
Ogarev Mordovia State University
(68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
Татьяна Ивановна Власова доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой нормальной и патологической физиологии, Медицинский институт, Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева (Россия, г. Саранск, ул. Большевистская, 68)
E-mail: v.t.i@bk.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflicts of interests.
Поступила в редакцию / Received 09.10.2023
Поступила после рецензирования и доработки / Revised 04.12.2023 Принята к публикации / Accepted 09.01.2024
Tat'yana I. Vlasova Doctor of medical sciences, associate professor, head of the sub-department of normal and pathological physiology, Medical Institute, Ogarev Mordovia State University (68 Bolshevistskaya street, Saransk, Russia)
