CC BY
45
48
О Г И Г И H А Л h H hl И ( Т А Т h И
различий уровня кортизола в кропи у пациенток обследуемых групп. Однако ряд исследователей показали па-рушение суточного ритма секреции кортизола со снижением амплитуды секреторных пиков у пациентов с AI' [22], что может быть связа!ю с нарушением ритма секреции адреиокортикотропиого гормона (п исследовании не оценивали), приводящего также к подавлению секреторных пиков ДГЭАС со снижением его суммарного суточного количества [23].
Действие гиперинсулинемии на кору надпочечников выражается в виде избирательного подавления 17,20-л иазной активности, в пользу чего говорит пониженный уровнь ДГЭА, ДГЭ\. и андростандиола у пациентов с AI" [241.
Мы рассматривали возможность гиперинсулинемии увеличивать скорости метаболического клире! ica и ДГЭ-Ас и Тсв. Но данные литературы свидетельствуют о том, что изменение уровней половых стероидов сопряжен© с параллельным пропорциональным изменением в крови и моче их конечных 5-А-метаболитов (аидростерои-глюкуронида, андростандиол-глюкуронида) и 5-р-мста-болитов (этиохоланолои-глкжуронида) (25].
Выводы
1. Выявлено статистически значимое снижение основных надпочечниковых и тестикулярных андрогенов у мужчин с АГ по сравнению с конт рольной группой.
2. Наличие отрицательной корреляции уровней инсулина и андрогенов говорит о возможном супрессивном влиянии гиперинсулинемии на клетки Лейдига тести кул и фермент 17,20-лиазу системы цитохрома Р-450 zona reticularis коры надпочечников у пациентов с АГ.
3. Отсутствие компенсаторного подъема ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона свидетельствует в пользу развития относительного (корреляционного) гипого-иадотропного гипогонадизма у пациентов с АГ.
Литература
I. lieatvn d.W. '/h'ntnientofiiyperleusidn: Jocus anjirevention ofcoronaiy heari disease.J Clin lindocrino! Metab /99j: ?(i: 5 >'7 4t).
2. Eeirannini E. Huzzigoli (!, lionadonna К et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Ниц/J Med / 997; J17: .150-7.
{. (iramUAM, /ami I'. Droggi R et al. Longitudinal Changes of Insulin Sensit.ii v'/v in Essential Hypertension: Influence of Blot id Pressure Control and Eamilial I'redis-position to / lypertension.J Clin Endocrinol Metab 2001: .46,- it)2~ it. ■/■ NestlerJE, ClareJN, titackarc! VI VV, Dehydnmpiaiulrosterone: the "missing link'" between hyperinsiilinemia and atherosclerosis? E/\SI:BJ 1992: 6: .W7.1 - 5. 5.JaffeA. Chen Yet al. Erectile dysfunction in hypertensive male. Assessment of potential determinants. Hypertension IУ У 6,- 28: 85 9-62. (>. (banner KS. Jones 'I'll. Cardiovascular effects of testosterone: implications of the "male menopause'?. Heart 200.1- 89: 121-2.
7. English KM. Jones КП el al. Testosterone acts as coronary vasodilatators by a calcium channel antagonist action./ Endocrinol Invest 2002: 25: -/55 -8.
H. English KM. Steeds Ht'et al. Low dose transdennal testosterone therapy impivves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 2000: 102: /906- 11.
9. Yen SCS. Debvdroepiandrosterone sulfate and longevity: new due for an old friend. t'XAS2001: 98: 8167 ■<).
/ 0. World I lealth ( hganizalion - International Society of I lypertension (It tide-lines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999: l~: /5/ -8i.
11. Сахарный диабет: докчад нсследонателикой группы ПОЗ Л/, ¡987
12. Саго ¡I-". Insulin resistance in obese and nonobese man. / Clin Endocrinol Metal) 1991: 7i: 691-5.
I.1 Sufi SH. Donaldson A.Jeffcoute SI . WW) Matched Heagent I'mgramme Method Manual I<)th ed. London. 1992.
If Eogaiy K. XnppiA, I'reti I'el al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males. Am JI lypertens 2002; 15. 2~~ I -4-/ 5. Нпрохобии/t ПЛ. Функциональное состояние систем/и runoniwicmyc-гипофиз -гонады у мужчин с /кшичиой .-тдок/чтион штниюгиеП.Дис.... д-раме<\ наук. СП6,Ю97
It), tin Т. Haskell), Vinson Л', iemuio I.. Characterization of insulin and insulin like growth factor 1 receptor of purified ieydig cells and their role in steroidogenesis in primaiy culture: comparative sttuiy. Endocrinology 19H0: 11'): /(>■/1
1 Vermeltlen A. Kauflnannn JM. Desiypere/l'. Thomas (Attenuated luteinizing hormone (IJI) pulse amplitude but normal IЛ pulse frequency, and Us relation to /tlasnut androgens in hypogonadism ofobe.se men./ Clin EndocrimJ Metab. 199.1; 7(y; 1140-0.
IH. I'oretsky I.. Kalin ME. Ibe gonadotropic function of insulin. Endocr h'ev I9H7; H: 1.12-41.
19. '/.elissen I'MS. Koppeschdar ! H'E. Erkelens D\\. Tbyssenjllll. /¡-Endorphin and adrenocortical Junction in obesity. Clin Endocrinol (().xf) 1991; i v ,i69- ~72,
20. (I'ugliano P. Morphine, opioid peptides and pancreatic islet Junction. Diabetes (.'are I9H-I: 7; 92-8.
21. Sowers JK. Myb)' iX.Jasherg K. Dopaminergic control of prolactin« and blood pressure: altered control in essential hypertension. I lypertension IWJ; 4: 4. i / 5.
22. Strain C/W'l '/.umoffli, Strain Jf et al. (Cortisolproduction in obesity. Metabolism 1980:29:980-5.
2A. HosenJ'eldKS. Rosenberg HJ. I'uknsbima ПК, llellman I.. 24-1 loursecretaiy pattern (>fdcbydroef)iandrosterone and dehydroepiandroslerone sulfate. J Clin Endocrinol Metab / 975:40: 850 5.
2 f NestlerJE. McClanaban MA. Clore J.\. ¡Hackard U"f Insulin inhibits adrenal I ~ JO lyase activity in man.J Clin Endocrinol Metab 1992; ~4; M>2-~.
25. i liagulli II'. Kaufman JM, \ 'ermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men. J Clin Endocrinol Metab 1994: ~~9: 997 1000.
Исследование по оценке длительной динамики артериального давления у 13 449 больных с гипертонией и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний
Stevo Julius, Sverre Е. Kjeidsen, Hans Brunner, Lennart Hansson, Francis Platt, Steffan Ekman, John H. Laragh, Gordon Mclnnes, Anthony M. Schork, Beverly Smith, Michael Weber и Alberto Zanchetti
Предыстория. В исследовании по оценке длительного применения гипотензивного препарата "Валсартап" (VALUE) сравниваются исходы сердечно-сосудистых заболевании у 15 314 больных из 31 страны, которым произвольно назначали лечение валсартапом или амлодипином.
Методы исследования. Лпалиаируется динамика уровней артериального давления (/VI) У 13 4-49 больных, включенных в исследование, па основании исходных уровней АД и его уровнен и результатов лечения через 24 мес. Результаты исследования. В когорте 12 570 больных имелись данные об АД, полученные перед исследованием, па 24-м и 30-м месяцах исследования, по отсутствовали данные о результатах лечения в течение 30 мес. Из 13 499 больных 12 398 (92,2%) получали перед включением в исследование гипотензивную терапию. У лечившихся больных исходный уровень АД составлял 153,5/86,9 мм рт. ст. по сравнению с 16848/95,3 мм рт. ст. у 1051 полечившегося больного. Через 6 мес в обеих группах отмечены одинаковые уровни АД На 12-м месяце уровень АД снизился до 14 1,2/82,9 мм рт. ст. (/><0.0001 для систолического и диастоличсского АД по сравнению с исходными показателями), до 139,1/80 мм рт. ст. на 24-м месяце (/><0,0001 по сравнению с показателями, полученными на 12-м месяце) идо 138/79 мм рт. ст. на 30-м месяце (/КО,0001 rio сравнению с показателями, i тбл юдавшимися i ia 24-м месяце). На 30-м месяце исследования прс>nci гг больных с контролируемым систолическим АД (<140 мм рт. ст.) увеличился с 21,9% па момент их включения в исследование до 62,2%: процент больных с контролируемым диастолическим АД (<90 мм рт. ст.) увеличился с 54,2 до 90,2%: процент больных как с систолическим, так и диастол ическим koi пролирусмыми ур< жнями АД (< 140 и <00 мм рт. ст.) увеличился с 18.9 до 00.5%. 11а 24-м месяце исследования 85,5% больных получали предусмотренные протоколом лекарственные средства, в том числе 39,7% - монотерапию, 26,6% - гпдрохлортиазид, 15,1% - дополнительные препарат ы и 4.3% предусмотренные протоколом лекарства в нестандартных дозах.
Артериальная гипертензия Том Ю N" 1
www. с о us i I i o m ■- m cd i с и m .со m
О Г И Г И И А Л h H I, I I ( T A 7 h И
49
Заключение. Достигаемый контролируемый уровень /VI превышает показа тели, приводимые в большинстве опубликованных крупномасштабных исследований. Исследование VALUE проводится в обычных клинических условиях, и 92". больных получали гипотензивные препараты перед включением в исследование. При установлении точного целевого уровня АД и разработке алгоритма лечения врачи MOiyr добиться лучших контролируемых уровней АД, чем в обычной практике (Am J 1 lypertcns 2003; 16: 544-48 "' 2003 American Journal of 1 Iypertension, Ltd,).
Ключевые слова: валсартаи, амлодипии, реакция артериальног о давления на действие препарата, пульсовое артериальное давление.
Value Trial: long-term blood pressure trends in 13449 patients with hypertension and high cardiovascular risk Stevo Julius, Sverre li. Kjeldsen, Hans Brunner, Lennart Hansson, Frsncis Piatt, Steffan Ekman, John H. Laragh, Gordon Mclnnes, Anthony M. Schork, Beverly Smith, Michael Weber and Alberto Zanchetti, for the Value Trial
Background: The Valsarran Antihypertensive Longtcrm I 'se evaluation (Value) study compares cardiovascular outcomes in 1 5.314 eligible patients from 31 countries randomized to valsartan or amlodipine-bascd treatment.
Methods: The blood pressure (BP) trends are analyzed in 13,44l) of value study patients who had baseline BP and 24 months BP and treatment data.
Results: In a cohort of 12,570 patients, baseline 24 and 30 months BP. but 30 months treatment data, were available. Of 13,449 patients. 92% (n=12.398) received antihypertensive therapy at baseline, the baseline BP was 153,5/86,9 mm Hg in treated compared to 168.1.8/95.3 mm Hg in 1051 untreated patients. After 6 months both groups had indistinguishable BP values. At 12 months the BP decreased to 14 1,2/82,9 mm Hg (p<0,0001 for systolic BP and diastolic BP versus baseline), at 24 months to 139,1/80 mm I ig (p<0.0001 v 12 months), and to 138/79 mm Hg at 30 months (/K0,0001 v 24 months). The systolic BP control (<140 mm I Ig) at 30 months increased from 21,9% at baseline to 62,2%, the diastolic HP (<90 mm Hg) from 54,2%. to 90,2% and the combined control (< 140 and <90 mm I Ig) from 18,9% to 00,5%. At 24 months 85,8% <>f patients were on protocol drugs: monotherapy = 39,7%, added hydrochlorothiazide = 26,6%, add-on drugs = 15,1%, and protocol drugs in nonstandsrd doses = 4,3%.
Conclusions: The achieved BP control exceeds values reported in most published large-scale trials, the Value study is executed in regular clinical settings and 92% of the patients received antihypertensive drugs at baseline. When an explicit BP goal is set. and a treatment algorithm is provided, the physicians can achieve better control rales than in their regular practice. Am J 1 lypertcns 2003; 16: 544-48^2003 American Journal of Hypertension. Ltd.
Key words: valsartan. amlodipine, blood pressure response lo drugs, pulse pressure.
Исследование по оценке длительного применения гипотензивного препарата "Валсартаи" (VALUE) является одним из самых крупномасштабных продолжающихся исследований, изучающих возможности разных гипотензивных препаратов оказывать различное воздействие на исходы сердечно-сосудистых заболеваний. В основе таких исследований лежит понятие о том, что повышение артериального давления (АД) является одним из самых явных признаков многочисленных патофизиологических состояний при гипертензивном синдроме. Многие из этих патологических состояний могут самостоятельно повреждать сердечно-сосудистую систему (ССС). При правильно подобранной дозировке большинство гипотензивных средств одинаково понижает АД, по часто оказывает разное воздействие на функцию сосудов, свертывание крови и связанные с ними метаболические, нейро1уморальные и гсмодинамические параметры гипертонии. В исследовании VALUE особым образом изучался вопрос, позволит ли снижение АД мри сердечно-сосудистых заболеваниях (CCI) добиться их лучших исходов с помощью блокатора ангиотензивных рецеп торов валсартана (диована. фирма "Новартис", Вазе ль, Швейцария), который противодействует многочисленным негативным действиям апгиотспзина, чем при лечении антагонистом кальция амлодипином (нор-васком, фирма "Пфайзер", Нью-Йорк, США). Гипотеза данного исследования констатирует, что с точки зрения одинакового уровня регулирования АД результаты лечения на основе валсартана превосходя т результаты лечения амлодипином в плане снижения показателей заболеваемости и смертности у больных с гипертонией и высоким риском ССЗ 11 ].
Методы исследования
Обоснование и схема исследования VALUE, в том числе и критерии исхода заболевания, статистические методы и исходные характеристики больных, профиль риска развития ССЗ и определение осложнений подробно изложены в других статьях 11, 2]. Выли включены больные гипертонией обоего пола, в возрасте 50 лет и старше. У не лечившихся ранее больных средний уровень систолического АД (САД) должен быть в положении сидя от 160 до 210 мм рт. ст., а уровень диастол и четкого давления (ДАД) - от 95 до I 15 мм рт. ст. Для больных, уже получавших гипотензивное лечение, не устанавливали никакого нижнего предела АД, но устанавливали высокий уровень безопасности 210-115 мм рт. ст. и ниже. Помимо характеристики критериев АД исследователи
применяли специфический ранее определенный алгоритм, зависимый от факторов риска и возраста боль-пых, для того чтобы отобрать для исследования больных с высоким риском развития ССЗ 111.
Исследование VALUE является многоцентровым, проводимым двойным слепым методом, рандомизированным, активно контролируемым, параллельным, групповым исследованием гю изучению влияния двух видов лечения на уровни АД и конечныеточки ССЗ при гипертонии. Сравниваютблокатор ангиотензивных рецепторов валсарта! 1.1 ta3i шчасмый в дозе от 80 до 160 мг/сут, с антагонистом кальция амлодипином в дозе от 5 до 10 мг/сут (1-й и 2-й этапы). Можно назначить дополнительное лечение гидрохлортиазидом, меченным открытым способом радиоактивным изотопом, в дозе 12,5 или 25 мг (3-й и 4-й этапы). Корректировку начальных доз осуществляли с интервалами в I мес. Для достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. при необходимости можно дополнительно назначить гипотензивное средство, кроме других блокаторов рецепторов ангио-тензина I типа, ингибиторов ангиотензиипревращаю-щего фермента или антагонистов кальция - 5-й этап (рис. 1).
Больным произвольно назначали одну из схем лекарственного лечения, наблюдение осуществляют в течение 4-6 лет или до тех пор, пока у них не будет отмечаться первичное осложнение [I]. Это исследование основывается на конечных точках. Было подсчитано, что у 14 400 включенных больных необходимо определить 15";. межгрупповое различие в исходах ССЗ с 90% способностью и достоверностью (/КО,05) в среднем в течение 5 лет лечения. К концу набора больных для исследования большое число пациентов уже дали письменное информированное согласие, и, в конце концов, в исследование было включено на 914 больных больше, чем планировали. Все больные подписали текст информированного согласия, одобренный соответствующими местными попечительскими, наблюдательными советами.
Межгрупповые различия анализировали с помощью теста Вилкоксоиа с использованием двух образцов или, когда это было уместно, с помощью двух постового точного теста Фишера.
Результаты исследования
Хотя 15 ЗИ отвечающим требованиям исследования больным из 30 стран слепым методом назначили лечение с 31 декабря 1999 г., в данной статье приводя тся све-
www.consilium-mcdicum.com
Артериальная гппсртспзия Том 10 N" 1
О Г И i И II Л /1 b Н Ы í: ( Т А Т Ь И
Рис. 1. Схема исследования по оценке долгосрочного применения гипотензивного средства валсартана. А - амлодипин; НСТИ - гидрохлортиазид; V - валсартан.
пз
свободное дополни тельное назначение пекаре шейных препаратов
подготовительный
рандомизация V80mg + | (метод слепого...... HCTZ 25 mg | 1...............
и 1 UUJJOI) V 1 OU С111J I 1-1 HCTZ 12,5 mg 1 L
V 160 mg
V80mg
-| 1-й этап ; 2-й этап i : 3-й этап 1 : 4-й этап; 5-й этап
A 5 mg 1
A 10 mg 1
A 10 mg 1 I НГГГ7 IP S mn !
A 10 mg + 1 HCTZ 25 mg 1 i............................
число посещении количество месяцев
-I
-0,5
5 ЧИСЛО полугодовых 110-4 сещемий
Рис. 2. Динамика АД в когорте, насчитывающей 13 449 больных, на которых имелись данные об АД перед исследованием и на 24-м месяце исследования (показано точками), и у 12 750 больных, на которых имелись данные об АД на 30-м месяце исследовании (пунктирная линия). Треугольниками показаны уровни давления у 1051 больного, не получавшего гипотензивного лечения перед включением в исследование.
170
160
L150
140
130. исходный1 ~й уровень
САД
ДАД
2-й 3-й
4-й 5-й 12-й 18-й 24-й 30-й
100
90
1381 15 «
мес
80
70'
исходный1 2-й уровень
3-й 4-й 5-й 12-й 18-й 24-й
30-р
мес
дения о 13 449 больных, у которых: 1) имелась полная информация об АД перед началом исследования; 2) имелись данные об АД на момент каждой временной точки на протяжении исследования до 24 мес; 3) имелись сведения о результатах лечения на 24-м месяце терапии. Кроме того, мы суммируем данные об уровнях АД в течение 30 мес для 12 570 больных, на которых в настоящее время имеются данные об уровне АД, полученные до па-чала исследования, на 24-м и 30-м месяцах, но результаты лечения па 30-м месяце с точки зрения уровней АД небыли еще включены в карты больных. Следовательно, мы приводим данные о динамике АД и достижении контроля АД через 24 и 30 мес, но анализируем применение назначаемых вслепую лекарств только через 24 мес лечения.
Из 15 314 первоначально включенных больных были исключены 1864 человека из 24-месячиого доклада в результате смерти (п=524), прекращения приема препарата по другим причинам (n= 10 i 2), а также в связи с отсутствием 24-месячных историй болезни (п=328). Среди больных, па которых имеются 30-месячные данные, было на 2744 человека больше первоначально ран дом и романных больных по следующим причинам: смерть (п=529), прекращение приема препарата по другим причинам (п=1080), а также отсутствие историй болезни (п=1135) за 24 мес. Явно небольшое увеличение количества смертей в период между 24-м и 30-м месяцем верояп iee всего отражает степень i юл ноты данных за 30 мес, установленную на момент написания данной статьи. Как было показано ранее, история болезней содержала только данные об уровнях АД. Вероя тно, это число больных будет увеличено с учетом 1135 больных, у кото-
рых данные за 30 мес отсутствовали, если станет доступным полный комплект данных.
Инициатива, связанная с САД
Мы обратили внимание на тот факт, что АД меняется очень незначительно, начиная с 6-го месяца (когда можно было бы завершить наивысший уровень титрования лекарственных средств) и кончая 12-м месяцем. У большого числа больных в данной временной точке отмечены неконтролируемые уровни САД. Следовательно, мы предприняли все усилия для улучшения контроля за САД. Кроме обсуждения данной проблемы на совещании исследователей и знакомства с информационными бюллетенями мы проинформировали каждого исследователя о конкретных больных, у которых в их клиниках наблюдались неконтролируемые уровни САД. С этого времени на протяжении всего исследования мы внимательно наблюдали за динамикой АД с помощью ответственных врачей каждой группы (национальных координаторов).
Динамика АД во время исследования
На рис. 2 представлена динамика уровней АД в когорте, состоящей из 13 499 больных, па которых имелись данные об уровне АД за 24 мес. На пунктирной линии на конце кривой показана динамика уровней АД у 12 500 больных, на которых имеются записи АД на 24-м и 30-м месяцах. Из 13 499 больных, имеющих данные об АД за 24 мес, 12 398 (92,2%) получали перед своим включением в исследование гипотензивные средства и были "переключены" на прием изучаемых лекарственных средств (показано кружками). Исходные уровни АД у
Артериальная гииертепзия Том 10 N" I
w w w. consilium-medicum.com
О Г II I И II \ Л b Н Ы I С Г Л Т h и
Рис. 3. Контролируемые показатели АД (<140 или <90 мм рт. ст. у больных в процентах) в период от их включения в исследование до 30-го месяца. Данные об АД за 24 мес имеются у 13 449 больных. Данные об АД за 30 мес имеются у 12 570 больных. Линией показан процент больных с контролируемым уровнем АД (САД и ДАД). Подданной величиной дан процент больных, принимавших наименьшие дозы лекарственного препарата при монотерапии, и процент больных, которые прошли наивысший этап
титрования (5-й этап) в период от 6-го до 24-го месяца.
%
уровень
наименьшая доза (31.6%) (29%) (30%) (23,9%)
наибольшая доза (8,8%) (11.5%) (13,5%) (15,1%)
Рис. 4. Распределение контролируемых уровней АД на 30-м месяце (у 12 750 больных).
САД ДАД
А - 140 ог < 90: В ^ 140 < 150 or, ^ 90 - < 95 С >150 - < 160 Oí, » 95 - <100; D3H60or, >100
Рис. 5. Применение лекарственных средств и контроль АД на 24-м месяце исследования по оценке долгосрочного применения гипотензивного средства валсартана (у 13 449 больных). Цифры, выделенные жирным шрифтом, - проценты всех больных на разных этапах применения лекарственных средств (Я,). Цифры, выделенные курсивом, показывают процент больных с контролируемыми уровнями АД (< 140 и 90 мм рт. ст.) в рамках каждой категории.
.W." % Мер 1+ 2 (moaolhír«p_\ | 7fl control
1051 человека, не получавшего гипотс!пивных средств перед своим включением в исследование (показан«.) треугольниками). были на 14.6/8,4 мм рт. ст. выше, чем таковые у ранее лечившихся больных. Однако в группах больных, как получавших лечение, так и не получавших его ранее, одинаковые уровни АД были достигнуты на 4-м месяце лечения, а после 6 мес показатели АД 1» обеих группах были идентичными. Уровни АД очень незначительно менялись в период между 4-м и 12-м месяцем, по после предпринятого улучшения контроля динамики АД (см. раздел "Методы") они начали снижаться у всех больных. Показатели (САД/ДАД) на 24-м месяце были на 1.3/1,0 мм рт. ст. ниже, чем па 12-м месяце (/><0,0001 /0,0001). а эти показатели на 30-м месяце были на 1,0/1,0 мм рт.ет. ниже, чем на 24-м месяце (/><0,0001/0,0001).
Контроль АД и применение лекарственных средств
Уровень АД контролировали перед началом исследования, через 6 мес (когда следовало бы завершить начальный I шивысший уровень тнтровл шм лекарственного средства) и через полгода после этого (рис, 3). Перед началом исследования у 21,9% больных отмечено САД< 140 мм рт. ст., этот 11ро1 гг больных с ко!пролиру-емым САД увеличился до Я1),5)"., больных па 24-м месяце и доб2,2% па 30-м месяце.Доля больных с контролируемым уровнем ДАД увеличилась с 54,2% до 88,6 и 90,2% больных соответственно. Контролируемый уровень как
(1АД так и ДАД i i а блюда л и у 60,5",, больных i ia 30-м месяце. Как показано на рис. 3, применение лекарственных средств отражает лучшие показатели нормализации уровней АД. Снизился процент больных, принимавших самые малые дозы препарата при мопотерапнп. тогда как стали чаще применять наивысший уровень'титрования (5-й этап).
I lu рис. I показана степень контроля АД на 30-м месяце. Тогда как у 62,2'о больных отмечены контролируемые уровни САД то "почти контролируемые" показатели САД (от >140 до <150 мм рт. ст.) наблюдали еще у 20,6%, у 9,3".. неадекватно контролируемые показатели САД (от > 150 до < 160 мм рт. ст.), а у 7,9% было "i ^'контролируемое" повышенное САД (>160 мм рт. ст.). Параллельно с этим, на 30-м месяце ДАД (<90 мм рт. ст.) было контролируемым у 90,2% больных; "почти koi ттролируемые" показатели ДАД (>90 до <95 мм рт. ст.) отмечены еще у 6,5%: 2'',. имели неадекватно контролируемые показатели ДАД (от >95 до <100 мм рт. ст.), а неконтролируемые показатели ДАД (>100 мм рт. ст.) наблюдали у 1,3"" больных.
На рис. 5 проиллюстрирована взаимосвязь результатов лечения и контроля АД на 24-м месяце. В данном случае процент больных на этом этапе лечения представлен буквами, написанными жирным шрифтом, а процент регулирования АД показан цифрами, выделенными курсивом. Через 2 года в данном исследовании 66,3% больных получали интенсивную монотерапию или в до-пол пение мочегонное средство. Другим 15.1% больных
www.consilium-medicnni.com
Артериальная гипертензня Том 10 N° 1
О Г И I И Н I ,f I, п />/ I ( Г Л 7 /> II
ДобаВНЛИ раЗрСШСППЫС протоколом ГППОТСНЗПВНЫС средства. Еще •1,3"» больных кричи назначили определенные протоколом лекарственные средства, по в дозах, отличающихся от предписанных (например, мочегонное средство. добавлен!юс уже на 1-м этапе моиотсра-П1 т. пли один компонент терапии, исключенный из этапа протокола). Таким образом, всего 81,4"" больных прп-ппмали лекарства, предусмотренные протоколом исследования, а 85.8". получали лекарственные препараты, изучавшиеся в исследовании \/А1Д!Н. Остальных 18,5"> больных наблюдали в наших клиниках, по они не получали лечение согласно протоколу исследования. Среди них 6,3"" больных принимали дополнительно лекарственные средства, не предусмотренные данным про токолом. 3,74. не принимали изучаемые препараты па 2-1-м месяце ("временная" отмена приема препара та), 8,3"" все время отказывались от приема изучаемых лекарственных средств, а сведения о приеме препаратов у 0.3"" б< »лы Iых (лсутствовал и.
На рис. 5 также показано, что па 24-м месяце 39,7"». больных все еще получали мопотеранию п среди них поч ти у 30''" отмечены неконтролируемые уровни АД, но для их лечения дополнительные этапы протоколы не применяли. На 24-м месяце 23.1>". больных прошли только 1-й этап ионотерапии. И этой группе больных целевой уровень АД достигнут не был у 25".. больных, но принимаемые дозы в дальнейшем не корректировали. Таким же образом в группе больных, которым дополнительно назначили диуретики, целевое АД не было достигнуто приблизительно у 44". больных, по им не назначали 5-й этап протокола.
Обсуждение
Исходный статус 12 398 больных, получавших гипотензивное лечение до своего включения в исследование VA1.IT!. дает представление о способе лечения гипертонии в обычной клинической практике. Только у 21,0".> < >т общего числа больных, лечившихся от высокого САД па момент их включения в исследование, исходный уровень контролировали на уровне ниже 140 мм рт. ст. по сравнению с 51.2".. с контрольной группой (<1)0 мм рт. ст.) ДАД. >)ти данные подтверждают паши наблюдения о том. что практикующие врачи более успешно к< игтролп-руютДАД. чем САД |3 9]. Через 24 мес в данном исслсд< >-ваппи процент больных с контролируемыми уровнями САД и ДАД увеличился до 50,3 и 88.5"., соответственно. Дальнейшее увеличение процента больных с контролируемыми уровнями САД до 62.2". больших и ДАД ДО 00,2";. больных отмечено среди тех. кто полностью прошел 30-месячпое обследование (см. рис. 3). Поскольку данное исследование \'А1ДТ! проводится в определенных клинических условиях, его результаты демонстрируют, что врачами мопт быть достигнуты гораздо лучшие контролируемые показатели, когда они работают в Структурированной среде при установлении целевых уровней АД, при использовании простого алгоритма ;и1я их достижения, при осведомленности как больного, так и персонала о важности достижения адекватного контроля АД
Несмотря па значительное улучшение контроля АД в исследовании УАЕНЕ, наши временные точки ( 2 1-й и 30-й месяцы) его результа тов тем не менее не идеальны. ()д-пако результаты, приведенные в данной статье, значительно лучше результатов большинства опубликованных исследований. Уровень САД достигнутый в исследовании УАЦ Т.был в среднем на 1(> мм рт. ст. ниже уровня, зарегистрированного во втором исследовании (.$'!'()1'-2) |Ю] по профилактике инсульта и в скандинав скнх исследованиях (1\(Ж1)П.) 11 11 по изучению дилтиа-зема. па I 2 мм рт. ст. ниже уровня, отмечаемого в европейском исследовании (ЯУ8Т-Е1 'К) |12|. посвященном повышенному САД и па II мм рт. ст. меньше, чем в исследовательском проекте (САРР) |13| по профилактике каптопрплом. На 30-м месяце исследования УАЕПЕ был достигнут уровень АД на несколько миллиметров ниже по сравнению с оконча тельным уровнем, полученным в исследовании повышенного САД у пожилых людей
(SI IEP) | М| и в исследованиях оптимального лечения гипертонии (ПОТ) 115|. Конечный показатель С!АД, приведенный в недавно опубликованной статье о результатах исследования (I.IIT!) |16| с использованием лосартаиа для снижения давления в конечной временной точке, был на б мм рт.ет. ниже при приеме данного препарата и па 7,3 мм рт.ет. выше при лечении атепололом. чем средний показател ь САД достигнутый на 30-м месяце исследования VALlHi. Наши средние показатели САД, полученные на 30-м месяце, сходны с показателями, отмеченными в конце вмешательства как цели в исследовании (INSICI IT) 117| по лечению гипертонии.
Стоит признаться, что во всех перечисленных исследованиях предусматривался вводный период, предшествующий периоду включения больных в исследование, тогда как в исследовании VAUT. большинство больных переключали с интенсивного'лечении па лечение, предусмотренное нашим протоколом исследования. Это затрудняет сравнение показателей АД при включении больных к нашем исследовании с таковыми в других исследованиях. Однако мы можем сравнить пиши результаты с результа тами исследования (ALLHAT) [ 18], связанного с гипотензивным и лнпидопоннжающпм лечением по предотвращению сердечного приступа, в котором также применяли метод переключения. (!равпеппе средних показателей САД отмечавшихся в исследовании А1ЛЛIAT. с таковыми в исследовании VA1.1 Т! в одной и той же временной точке (2 года в обоих исследованиях) показа;»), что достип 1\тый в первом исследовании уровень АД был ниже уровня АД, наблюдавшегося в исследовании VALUE. Уровень САД, зарегистрированный на 2-м году исследования VALUE, составил 139 мм рт. ст. по сравнению с 135,9: I37,1 и 138,4 мм рт. ст. в группах лечения соответственно хлорталидоном, амлодипииом и лиеппопрнлом в исследовании ALLHAT. Однако это сравнение нельзя назвать уместным, так как исходный уровень САД (146,2 мм рт. ст.) в исследовании ALLHAT был значительно ниже данного показа теля (155,2 мм рт. ст.) в исследовании VALUE. Фактически в группе хлорта-лпдона в исследовании ALLHAT, в которой был достигнут наименьший показа тель САД на фоне терапии, снижение исходного уровня САД составило 10.3 мм рт. ст. по сравнению с его снижением на 16 мм рт. ст. в исследовании YAl.l IE.
В то время, как во всех с татьях сообщается од< ктпгпу-тых уровнях АД в других исследованиях, только в некоторых обсуждаются результа ты контроля АД. И конце исследования LIFE |1<>| отмечался успех контроля уровня (!АД(<140 мм рт. ст.) у 48".. болы ibix. тогда как более точный его показатель ниже 140 мм рт. ст. был достигнут у о2.2"" больных на 30-м месяце исследования VALUE. !)то представляет особый интерес, поскольку исследование LI14! является одним из первых по изучению отдаленных результа тов лечения гипертонии, в котором использовали для контроля АД блокатор аппютспзпповых рецепторов. В исследовании ALLHAT через 2 года лечения хлорталидоном. амлодипииом и лисинопрплом успех контроля ДД (< 140 и <00 мм рт ст.) отмечен у 61; 57,4 и 5 |. Г.. больных соответственно. В той же самой временной точке показа тель эффективности контроля АД составил 57.(1",,
В национальных обследованиях |7| около 75",. из лечившихся больных гипертонией продолжают получать мс )i к утерапии > даже при 11Лс >хом к< я n pt vie АД, преимущественно. при контроле САД,-Обнадеживает (см. рис. 5) то, ч то на 24-м месяце нашего исследования меньшая доля больных (39,7".) продолжала оставаться на монотера-Iнin по сравнению с 60". больных - процент больных, отмечавшийся в национальных обследованиях |7]. Среди 5342 больных, все еще получавших на 24-м месяце мопотерапию. у 70.5"<. был возможен адекватный контр* )ль АД (< 140 и <1>0 мм рт. ст.). С )д|глко поч ти 30".. боль-пых продолжали получать монотерапию, несмотря па неадекватный контроль АД (> 110 и 00 мм рт. ст.). Среди этих больных у 2"7,1)".. отмечен неконтролируемый уровень (!АД и только у 6,5"" целевой уровень ДАД не был достигнут. Врачи могли бы принять соответствующее клн-
Артсрпальпая гипертензия Том 10 iV4
www.eonsil in m -meclicnm.com
О Г И Г II Н А Л /> // 1,1 / Г 7 Л Т h И
53
нмческос решение и отношении лечения некоторых из этих больных, но мы доказали, что можно было подобрать для большего числа включенных и исследование УАШЕ больных соответствующие дозы мочегонных средств. В клинических испытаниях подчеркивали не-()бх( )димос'п» проведс1 шя комб! 11 шрова и пой тсрап и и для достижения точных целевых уровней АД, и протоколом исследования УАШЕ предусматривалось дополнительное назначение к таких случаях диуретиков, Тем не менее врачи, участвовавшие в пашем исследовании, отнеслись более серьезно к данному указанию в отношения контроля ДАД, чем контроля САД. Наверняка к исследовании УАИ'Е имеются некоторые лица, у которых повышенное САД не поддавалось лечению. Гак, уровень АД оставался слишком высоким у 61,3"» среди больных, получавших дополнительную терапию лекарственными средствами и диуретиками в наивысших дозах (5-й
этап), Тем не менее точный процент и клинические характеристики больных, у которых повышенное САД не поддастся лечению, будут известны только после того, как будут использованы в полной мере все терапевтические методы контроля АД, предусмотренные протоколом исследования VALUE.
Представленные результаты демонстрируют, что организационные и образовательные мероприятия по улучшению контроля САД могут быть эффективными. Наша инициатива по снижению АД была хорошо воспринята участвовавшими в данном исследовании врачами, и уровень АД продолжает снижаться. Мы полагаем, что установка фиксированного поэтапного алгоритма применения лекарственных средств является важной составляющей улучшения контроля /VI в исследовании VALUE.
Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста
Л.А.Некрутенко, А.В.Агафонов, Д.А.Лыкова Государственная медицинская академия, Пермь
Резюме. Функциональное состояние Э1i/ютслпя изучено у 51 больного артериальной гипертонией II - III стадии пожилого возраста в процессе 3-х месячного лечения ипдапамидом ретард. Оценивалась сосудодвигатсльпая функция эндотелия и толщина комплекса интима-медиа с помощью ультразвукового дупплскСного сканирования артерий. Выявлено снижен не эидотелийаависимой вазодилатацин п структурное ремоделпровапие периферических артерий. Индаиамид ретард, наряду с высокой аитигнпертспзпвпон активностью, положительно влиял на структурные п функциональные характер!ктпки iигечеиых артерий.
Къючевые слона: артериальная гннер'топня пожилых, дисфункция эндотелия, индаиамид ретард.
Endothelial dysfunction and opportunities of its correction by Indapamid retard in elder hypertensives. Necrutenko L., Agafonov A., Likova I).
Summary. The functional condition of endothelium is investigated at 51 elderly patients with arterial hypertension 11-111 of a stage during 3 monthly treatments by indapamid retard. Endothelial vasodilatation function and thickness of a complex iniima - media were evaluated with ultrasonic duplex scanning of arteries. It has been revealed reduced endothclium-dcpcndent vasodilatation and structural remodeling of peripheral arteries in elderly hypertensives. Alongside with high antihypertensive activity, indapamid retard positively influenced on structural and functional characteristics of humeral arteries. Key words: arterial hypertension in elderly, endothelial dysfunction, indapamid retard.
Конец XX века ознаменовался не только ин тенсивным развитием фундаментальных представлений об артериальной гипертонии (АГ), по и критическим пересмотром ряда положений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания. Для теоретиков п клиницистов отчетливо сформировалось направление для изучения полнпотептной эпдотслиалыюй клетки как основ!юго "дирижера" сердечтк>-сосудистой системы, гемостаза и оргапа-миитспи при АГ. ГОпдотелпальпый монослой регулирует также пролиферацию, иммунный ответ, миграцию клеток крови в сосудистою стенку, синтез факторов воспаления, их нпгпб| поров, сосудистый тонус, реиаративпые процессы.
Под дисфункцией эндотелия понимают нарушение паритета между продукцией вазодилатирующих, ангио-иротективных. антииролифератнвных факторов, с одной стороны, п вазокопстрикторпых. протромботичсс-ких. пролиферации 1ых продуцентов эндотелия - с другой. При АГ нарушается топкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, ч то в конечном и тоге реализуется прогрессироваиием болезни с разви тием сердечно-сосудистых осложнений [ I -3].
В настоящее время наличие дисфункции эндотелия при эсеенциалыюй АГ не вызывает сомнения |-11. В клинической практике оценить Сосудодвигательную функцию эндотелия при различных состояниях позволяют пеипвазивпые методы, основанные на измерении диа-
метра сосуда с помощью ультразвуковых аппаратов высокого разрешения в доиплерографическом режиме [5-8|. Для выявления изменений реактивности сосудов используют различные эидотелийзависимые и независимые стимулы. Большой интерес для клиницистов представляют также прогностические возможности эпдотслиалыюй дисфункции |9- 12|.
Основой современной терапии АГявляется постулат о необходимости коррекции дисфункции эндотелия как I к жазателе адеква'п к >сти a i гп итп leprct i3it впого лечения. «Фактически это означает, ч то снижение артериального давления (АД) без нормализации функции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей 13. 14J. Много работ посвящено изучению влияния па функцию эндотелия различных групп препаратов первого ряда в терапии АГ: ингибиторов апгиотеп-и превращающего фермента (АПФ), |-$-блокаторов, антагонистов ангиотензина II, антагонистов кальция и других. Интерес представляет также тиазидонодобпый диуретик арифоп-ретард, который кроме гипотензивного эффекта оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет увеличения синтеза эндсл слпалы юго 11ростациклииа и обладает антиоксидаитными свойствами, повышая биодоступпость NO [ 15- I 8|. По результатам экспериментального исследования W.Bocker и со-авт. |1<)|, индаиамид вызывал регрессию гипертрофии миокарда, обусловленную перегрузкой давлением за
www.consilium-meclicum.com
Артериальная гинертензия Том 10 Ni'l
