CC BY
69
ТЕРАПИЯ-КАРДИОЛОГИЯ-НЕВРОЛОГИЯ
МАСЛОВ А.П., БАЖЕНОВА Л.Н., ГЕТМАН З.В., РЫЖКОВА Н.В.
МБЛПУ «Городская клиническая больница № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца», г. Новокузнецк
ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛЕЙОТРОПНОГО ЭФФЕКТА АТОРВАСТАТИНА ПО ВЛИЯНИЮ НА УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
Гипергомоцистеинемия - важный фактор атеротромбоза, является так же факторм риска ИБС. В статье показан положительный эффект аторвастатина не только на показатели липидного спектра, но и на уровень гомоцистеина, и, как следствие, благоприятное течение ИБС.
Ключевые слова: инфаркт миокарда; плейотропный эффект; статины.
MASLOV A.P., BAGENOVA L.N., GETMANZ.V., RYZHKOVA N.V.
Municipal clinic Heaith Care Faciy «City Hospital № 2», Novokuznetsk
RESEARCSHES PLEIOTROPIC EFFECTS ATORVASTATIN TO INFLUENCE THE LEVEL OF HOMOCYSTEINEMIA IN PATIENS WITH MYOCARDIAL INFARCTION
Hyperhomocysteinemia is an important factories for atherothrombotic events in the same cardiovascular risk factors CHD. The article shows the positive effect not only on atorvastotin lipid performance spectrum, but also on the level of homocysteine and as a result favorable for IBS. Key words: myocardial infarction; pleiotropic effects; statins.
Корреспонденцию адресовать:
РЫЖКОВА Наталья Владимировна,
654041, г. Новокузнецк, ул. Кузнецова, д. 35,
МБЛПУ «ГКБ № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца».
Тел: 8 (3843) 71-79-27. E-mail: mgzh@yandex.ru
Сведения об авторах:
МАСЛОВ Александр Петрович, врач-кардиолог, зав. кардиологическим отделением, МБЛПУ «ГКБ № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца», г. Новокузнецк, Россия.
БАЖЕНОВА Людмила Николаевна, врач высшей категории, врач-кардиолог, кардиологическое отделение, МБЛПУ «ГКБ № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца», г. Новокузнецк, Россия.
ГЕТМАН Зоя Васильевна, врач-кардиолог, кардиологическое отделение, МБЛПУ «ГКБ № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца», г. Новокузнецк, Россия.
РЫЖКОВА Наталья Владимировна, врач-кардиолог, кардиологическое отделение, МБЛПУ «ГКБ № 2 Святого великомученика Георгия Победоносца», г. Новокузнецк, Россия.
Information about authors:
MASLOV Aleksandr Petrovich, cardiologist, head of the cardiology department, City Clinical Hospital N 2 of St. George the Victorious, Novokuznetsk, Russia
BAZHENOVA Lyudmila Nikolaevna, doctor of higher category, cardiologist, cardiology department, City Clinical Hospital N 2 of St. George the Victorious, Novokuznetsk, Russia.
GETMAN Zoya Vasilievna, cardiologist, cardiology department, City Clinical Hospital N 2 of St. George the Victorious, Novokuznetsk, Russia.
RYZHKOVA Nataliya Vladimirovna, cardiologist, cardiology department, City Clinical Hospital N 2 of St. George the Victorious, Novokuznetsk, Russia.
Феномен плейотропии (обладание дополнительными положительными лечебными свойствами) свойственен многим лекарственным препаратам. Наиболее яркими и
хорошо известными из них являются, например, антиаритмические эффекты хинидина (противомалярийного средства) идифенина (противосудорожного средства) или дезагрегационные
67
свойства аспирина — классического противовоспалительного средства [1, 3].
В последние годы у статинов эффективно, кор-регирующих гиперхолестеринемию, обнаружен ряд новых терапевтических эффектов (например, антитромботических, антиинфарктных, противоинсультных) лекарственных средств, в связи с этим можно утверждать, что в ближайшем будущем показания к применению расширятся. Возможно использовать статины для профилактики факторов риска у человека, никак не связанных с дис- и гиперлипидемиями и, в частности, для коррекции гипергомоцистеинемиии [2-4].
В таблице 1 представлены изученные плей-отропные эффекты статинов, основные пути развития и сроки их наступления [5, 6].
Задачей исследования являлось изучение влияния аторвастатина на уровень гомоцистеина в плазме крови, в качестве нового неизученного плейотропного эффекта симвастатина.
В соответствии с протоколом исследования обследованы 104 пациента с ИБС, перенесших Q-инфаркт миокарда (преобладали мужчины — 89,4 %) в возрасте 44-66 лет (средний возраст — 52,5 ± 3,0 лет) с клиническими проявлениями стенокардии напряжения II-III ФК (по критерир ям Канадской ассоциации кардиологов), в большинстве (90 %) отягощенных ХСН II-III ФК (по
NYHA). У 96 (92,3 %) пациентов ИБС сопуто ствовала АГ II-III ст., метаболический синдром, включая сахарный диабет типа 2 легкой и средней степени тяжести — у 31 (29,8 %). Мозговые инсульты в анамнезе регистрировались у 3 (2,9 %). По данным суточного мониторирования ЭКГ у 19 (18,3 %) пациентов выявлялись желудочные эктопии II-III градации по Lown. Курильщиками являлись 53 (51 %). АКШ перенесли в прошлом, регистрировалось 4 (3,8 %) пациентов, коронарную ангиопластику — 8 (7,7 %).
В зависимости от уровня гомоцистеинемии больные рандомизированы в 2 группы: в 1-ю (n = 49) вошли обследованные с нормальнын ми показателями гомоцистеина — 11,8 ± 0,2 мк-моль/л; во 2-ю (n = 55) — пациенты с гиперго= моцистеинемией в пределах 16,1 ± 0,2 мкмоль/л.
Все пациенты, включенные в протокол исследования, дали информированное письменное согласие на участие в проспективном наблюдении.
Протокол исследования предусматривал проведение клинического обследования 7-14 дней контрольного периода, в течение которого подбиралась оптимальная медикаментозная терапия. ИБС верифицировалось на основании «Рекомендаций ВНОК РФ» 2009 г. С типичной клинической симптоматикой ИБС, аналитических данных, динамических проявлений коронарной и
Таблица 1
Плейотропные эффекты статинов
Эффект Механизм
липидный нелипидный
I. Влияние на эндотелий:
сохранение (восстановление) барьерной функции - +
сосудорасширяющий эффект (усиление экспрессии NО-синтетазы=>увеличение выработки NО=>вазодилатация) + +
стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + +
подавление выработки эндотелинов - +
Антиишемический и антитромботический эффект + +
II. Влияние на атерогенез:
антиоксидантное, противовоспалительное и антипролиферативне действие - +
предотвращение разрушения покрышки «уязвимой» бляшки + +
стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + +
III. Другие кардиальные эффекты:
улучшение сократительной функции миокарда - +
ограничение размера некроза миокарда - +
регресс ГЛЖ - +
предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и митрального клапана + +
IV. Влияние на другие органы и системы:
предотвращение развития сахарного диабета (СД) 2-го типа у лиц с факторами риска + +
улучшение прогноза у больных СД обоих типов + +
снижение риска развития инсульта и смерти от ОНМК ? +
снижение риска развития болезни Альцгеймера и сосудистых деменций - +
снижение риска развития рака молочной железы - +
снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней + +
положительное плейотропное действие на почки - +
68
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНЫ
ТЕРАПИЯ-КАРДИОЛОГИЯ-НЕВРОЛОГИЯ
СН,изменений ЭКГ, ЭХОКГ — признаков локальной гипокинезии, либо асинергии ЛЖ, результатов функциональных нагрузочных тестов биохимических исследований липидного спектра крови и коагуляционнотромбоцитарного гемостаза; при необходимости использовались результаты диагностической селективной коронароангиографии.
Данные по клинической и демографической характеристике обследованных больных в зависимости от уровня гомоцистеинемиии представлены в таблице 2.
Из данных, приведенных в таблице 2, следует, что больные с ИБС с повышенным уровнем гомоцистеина плазмы крови во 2-й группе (n = 55) отличалась более тяжелым клиничеч ским течением ИБС, по сравнению с 1-й группой с ГМЦ < 15,0 мкмоль/л. Так, во 2-й группе с ГМЦ > 15,0 мкмоль/л чаще (на 13 %) регистрировался перенесенный Q-ИМ, аортокоронарное шунтирование и эндоваскулярная реваскуляризация посредством стентирования. В этой группе также чаще диагностировалисась АГ 2-3 степени у 53 % (96,4 %), по сравнению с 1-й группой — 43 (87,8 %), а также выявлялась большая частота тяжелого ФК ХСН (по NYHA) - 15 (27,2 %) против 10 (24 %) случаев в 1-й группе.
Таким образом, полученные данные, приведенные в таблице 2, свидетельствуют о том,
что уровнь ГМЦ отражает в определенной мере тяжесть метаболических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы и, следовательно, может являться маркером негативных патофизиологических процессов, определяя уровень снижения качества жизни и выживаемость на этапах реабилитации больных, перенесших ИМ. Данные могут быть использованы в качестве дополнительного независимого диагностического и прогностического маркера развития неблаго-приятныхсердечно-сосудистых событий.
Оценка курсовой профилактической терапии аторвастатином в дозе 40 мг/сут проводилась в процессе 6-месячного проспективного наблюдения.
В таблице 3 представлены исходные данные липидного спектра, уровень СРБ и выраженность спонтанной агрегации тромбоцитов в двух группах с учетом содержания ГМЦ: в 1-й группе (n = 52) при его уровне 11,8 ± 0,2 мкмоль/л, во 2-й (n = 57) — при гипергомоцистеинемии > 16,1 ± 0,1 мкмоль/л. Все указанные показатели анализировались исходно и через 6 мес. проспективного наблюдения на фоне суточной дозы аторвастатина 40-60 мг. Осложнений либо побочных эффектов аторвастатина не было отмечено.
Сравнительный анализ случаев смерти, нефатальных ИМ (включая Q-ИМ), нестабильной
Таблица 2
Клиническая и демографическая характеристика больных ИБС в зависимости от уровня гомоцистеина плазмы крови, включенных в 6-месячную курсовую терапию
Показатель абс. 1-я группа - ГМЦ (n = 49) = N 2- я группа - ГМЦ > 15мкмоль/л (n = 55)
% абс. %
Возраст, годы (М ± m) 51,9 ± 2,7 53,3 ± 3,1
Пол: М/Ж 41/8 52/3
Стенокардия II ФК 11 1,2 5 9,0
напряжения: III ФК 38 77 50 90,9
АГ, 2-3 -я степени 43 87,8 53 96,4
II ФК 39 79,6 36 73,5
ХСН (по NYHA): III ФК 10 20,4 15 27,2
Предшествующий Q-ИМ 24 48,9 34 61,9
ЖЭС II-Ш град, по Lown 9 18,4 10 18,2
Метаболический синдром 16 32,7 15 27,2
Курение 28 57,1 25 45,5
Перенесенная ТБКА 2 4,1 6 11,0
Перенесенное АКШ 1 2,0 3 5,5
Перенесенный МИ 2 4,1 1 1,8
Предшествующее медикаментозное лечение
р-адреноблокаторы 46 94 54 98,2
Ингибиторы АПФ 48 98 55 100
Аспирин 48 97,9 54 98,2
Диуретики 34 69,4 42 76,3
Нитраты 45 91,8 54 98,2
Статины 19 38,7 21 38,2
БРА 24 48,9 30 54,5
69
Таблица 3
Динамика показателей уровня гомоцистеина и липидного спектра крови в процессе 6-месячной курсовой профилактической терапии аторвостатином (в дозе 40 мг/сут.) у больных
ИБС, перенесших ИМ (М + m)
Показатели 1 группа (n = 52) ГМЦ < 15,0 Д% р 2 группа (n = 57) ГМЦ > 15,0 Д% р
исход через 6 мес. исход через 6 мес.
Общ. ХС, ммоль/л 4,7 ± 1,2 4,35 ± 0,2 12,8 0,002 5,2 ± 0,1 4,95 ± 0,3 4,8 0,001
Триглицериды ммоль/л 1,6 ± 0,06 1,28 ± 0,2 19,4 0,5 1,56 ± 0,6 1,31 ± 0,12 4,8 0,02
хС ЛПНП, ммоль/л 2,5 ± 0,1 2,0 ± 0,28 18,6 0,01 3,3 ± 0,01 2,88 ± 0,4 11,9 0,01
хС ЛПВП, ммоль/л 0,98 ± 0,2 1,0 ± 0,3 2,04 0,02 1 ± 0,3 1 ± 0,14 0 0,02
ИА усл.ед. 3,68 ± 0,1 3,0 ± 0,15 18,4 0,002 4,41 ± 0,6 4,1 ± 0,23 1,0 0,003
СРБ микрореакции 6,2 ± 1,3 5,9 ± 0,33 1,85 0,003 11,1 ± 0,1 9,9 ± 0,13 5,68 0,001
ГМЦ,мкмоль/л 11,8 ± 0,2 10,85 ± 0,18 0,42 0,03 16,1 ± 0,02 15,0 ± 0,14 3,4 0,04
Спонтанная агрегация тромбоцитов 1,26 ± 0,3 1,1 ± 0,23 12,6 0,003 1,4 ± 0,1 1,1 ± 0,05 21,4 0,004
Примечание: ХС - холестерин; ТГ - триглицериды; ЛПНП - липопротеиды низкой плотности; ЛПВП - липопритеиды высокой плотности; ИА - индекс атерогенности; САТ - спонтаная агрегация тромбоцитов; ГМЦ - гомоцистеинемия; СРБ - С-реактивный белок.
стенокардии, мозгового инсульта по месяцам выявил существенную положительную динамику в течение 6-месячной профилактической терапии аторвастатином (рис.).
Таким образом, изложенные данные свидетельствуют о том, что:
- у больных с ИБС, перенесших ИМ на фоне базовой патогенетической терапии без использования статинов, возрастает на 25 % вероятность риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности;
- применение статинов у больных, перенесших ИМ, отягощенный гипергомоцистеинемией, значительно улучшает липидный спектр, снижая на 15 % общий ХС, на 20 % ХС ЛПНП, снижая индекс атерогенности на 7,3 % и уровень гипергомоцистеинемиии на 6,7 % незаи висимо от величины исходного уровня ГМЦ плазмы крови.
Курсовая 6-месячная профилактическая терапия аторвастатином в дозе 40 мг/сут обеспечивает снижение уровня высокочувствительно СРБ — в 2,3 раза (р < 0,001), спонтанной агрегации тромбоцитов — на 27,3 % (р < 0,004), гипергомоцистеинемиии на 6,7 % (р < 0,04), снижая высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности.
Применение аторвастатина на фоне гипер-гомоцистеинемии уменьшает показатели высокочувствительной СРБ с 11,1 ± 0,99 до 4,9 ± 0,13, спонтанная агрегация тромбоцитов 27,3 % с 1,4 ± 0,5 до 1,1 ± 0,5 статины улучшают клиническое течение: предотвращая повторные
ИМ, уменьшая в 2 раза частоту НС, снижая потребность в эндоваскулярной реваскуляризации посредством стентирования и в 3 раза уменьшая частоту случаев сердечно-сосудистой смерти.
Рисунок
Динамика показателей неблагоприятных клинических событий по данным 6-месячного проспективного наблюдения у больных ИБС с гипергомоцистеинемией на фоне аторвастатина
и без статинов
Кк1й6йльнлд Ннйарнг миокадде Смерть
■ принимали 'Лтордогатнт" ■ не лрикнЧ1Дн 'Атюдатгон"
70
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ МЕДИЦИНЫ
ТЕРАПИЯ-КАРДИОЛОГИЯ-НЕВРОЛОГИЯ
ЛИТЕРАТУРА:
1. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов /Баркаган З.С. и др. //Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - С. 65-71.
2. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза /Ефимов В.С. и др. //Лаб. Мед.
- 1999. - № 2. - С. 44-48.
3. Гомоцистеин - важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний /Сидоренко Г.И. и др. //Кардиология.
- 2001. - №1. - С. 6-11.
4. Arnadottir M., Hultberg. Homocysteine in renal disease, in Homocysteine in health and disease /Arnadottir M., Hultberg. - Cambridge University Press, Cambridge, UK-2001.
- P. 321-330.
5. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials /Brattstrom L., Landgren F., Israelsson B. et al. //Br. Med. J. - 1998. - V. 316. - P. 894-898.
6. Brouwer, I.A. Betaine supplementation and plasma homocysteine in healthy volunteers /Brouwer I.A., Verhoe P., Urgert R. //Arch. Intern. Med. - 2000. - V. 160. - P. 2546-2547.
71
