Исследование методов синтеза 1,2,4-аминотриазинов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.873

А. К. Мазитова, И. А. Сухарева, Г. Ф. Аминова, Д. Р. Галиева

Исследование методов синтеза 1,2,4-аминотриазинов

Уфимский государственный нефтяной технический университет 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел.: (347) 228-25-11; факс: 228-29-88

Изучены производные несимметричных триази-нов с аминогруппой в положениях 3, 5, 6, 3 и 4. Описаны их методы получения и физико-химические свойства.

Ключевые слова: несимметричные аминотриа-зины, а-дикетон, нитрозопиразол, а-кетокисло-та, оксазолон-5, хлорацетилхлорид.

Ряд органических соединений, содержащих аминогруппы, проявляют высокую биологическую активность: фармакологическую или пестицидную. Наиболее изученными из этого ряда являются предельные, ароматические, нафтеновые соединения, тогда как гетероциклические производные изучены недостаточно 1-11. На наш взгляд, представляют интерес аминопроизводные несимметричных (1,2,4-) триазинов. В данной работе приводятся результаты исследований методов синтеза и физико-химических свойств производных 1,2,4-триазинов с аминогруппами в положениях 3, 5, 6, 3, 4.

Реакцией а-дикетонов (1—5) с аминогуа-нидином 12 ранее были нами получены 3-ами-но-5,6-дизамещенные 1,2,4-триазины (6—10):

к2-с=о н2м—т—с—т2 /мн2

i + ii

к*-с=о т

1-5

N 6-10

где И1 = С6Н5, И2 = Н (6); И1 = С6Н5, И2 = С6Н5 (7); И1 = С7Н15, И2 = С7Н15 (8); И1 = С8Н17, И2 = С8Н17 (9); И1 = С9Н19, И2 = С9Н19 (10)

Показано, что конденсация а-дикетонов с аминогуанидином протекает через промежуточную стадию образования моносемикарбазо-нов:

И2—С=0

И1—С=N—NH—С~NH2 NH

Так, моносемикарбазон дифенилдикетона выделен с выходом 70%. Он представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления 168—169 оС.

Поскольку моносемикарбазоны несимметричных дикетонов образуют трудно разделяемую смесь 3-амино-5-И1-6-И2- и 3-амино-5-К2-6-КМ,2,4-триазинов, в дальнейших синтезах нами использованы симметричные а-дикетоны 1—5, полученные по известным методикам 4.

Целевые триазины 6—10 образуются с максимальными выходами (64—75 %) при проведении одностадийного синтеза в слабощелочной среде, соотношении а-дикетон : аминогуанидин 1 : 1.37 и температуре 50 оС в течение 2 ч. Циклоконденсация, проводимая в две стадии, снижает выход продуктов 6—10 на 15—30 %, хотя специально синтезированные промежуточные моносемикарбазоны циклизу-ются с количественными выходами.

Триазины 8—10 получены нами впервые, а в ранее описанных синтезах соединений 6, 7 их выход не превышал 42%.

5-Амино-1,2,4-триазины 13, 14 получены циклизацией 1,4-диметил- и 1,4-дифенил-1-ами-но-4-циан-2,3-диазабутадиенов-1,3 (11, 12) 13:

ОН

Н2^

И1- С= N— ^=С— И2 —

NH2 СN

11, 12

И1-

на

13, 14

Н2О

И2

И2

N 15, 16

Синтез триазинов 13, 14 легко протекает при кипячении диенов 11, 12 в водно-щелочной среде (рН = 10) в течение 5—10 мин. Поскольку диазабутадиены 11, 12 неустойчивы, они были получены непосредственно перед синтезом по следующей схеме:

ОН_И2

1 Т -рсЬ,

/А, ^

И1 N

N

I

н

17, 18

И1—С= N— С—И2

С1 Ш

19, 20

!Н3

11, 12

где К1 = К2 = СН3 (17, 19), К1 = К2 = С6Н5 (18, 20)

Дата поступления 29.01.07

Башкирский химический журнал. 2007. Том 14. №№2

3,5-Диметил- и 3,5-дифенил-4-нитрозопи-разолы (17, 18) хлорировали пятихлористым фосфором в среде диизопропилового эфира при температуре не выше 25 оС. Затем выделенные 1,4-диметил- и 1,4-дифенил-1-хлор-4-циан-2,3-диазабутадиены-1,3 (19, 20) обрабатывали избытком аммиака в сухом 1,4-диокса-не. При попадании даже следов влаги в реакционную смесь получить аминотриазины 13, 14 не удается, а 5-гидрокси-1,2,4-триазины 15, 16 выделены с невысоким выходом (5—12 %), вероятно, из-за гидролиза 19, 20. В подтверждение этого предположения при проведении синтеза в водном растворе ацетата натрия триазины 15, 16 выделены с выходом 73—80 %.

5-Амино-3,6-диметил-1,2,4-триазин (13) получен нами впервые. Ранее в работе R. Fusco и S. Rossi 8 описан метод синтеза 5-амино-3,6-дифенил-1,2,4-триазина (14), с невысоким выходом (51%). Нам удалось подобрать условия проведения синтеза промежуточных 11, 12, 19, 20 и целевых соединений 13, 14, позволяющие получить триазины 13 и 14 с выходом 78 и 83 % соответственно.

Циклоконденсацией а-кетокислот 21—26 с моно- и диаминогуанидинами (27, 28) 12, 13 синтезированы 3-амино- и 3,4-диамино-5-оксо-1,2,4-триазины 29—38, из которых ранее описан синтез соединений 35 и 37 с выходами на 20—28 % ниже, чем в условиях наших опытов.

HO—C=O H2N—NH—С—NH—R2

I + II

R1 С O NH

2126

27, 28

O

R1'

Y

N

N

2938

?2 -

где R1 = CH3, R2 = H (29); R1 = t-C4H9, R2 = H (30) R1 = C6H5, R2 = H (31); R1 = C6H5CH2, R2 = H (32) R1 = n-CH3OC6H4, R2 = H (33); R1 = C4H3OCH2 R2 = H (34); R1 = CH3, R2 = NH2 (35); R1 = t-C4H9 R2 = NH2 (36); R1 = C6H5; R2 = NH2 (37) R1 = C6H5CH2, R2 = NH2 (38)

Судя по литературным данным

10, 11

этот

метод является основным способом получения аминотриазинонов, но его синтетические возможности ограничены труднодоступностью исходных а-кетокислот. В связи с этим нами протестированы различные методы синтеза шести исходных а-кетокислот 12. Так, сложно-эфирной конденсацией удалось получить только алифатические кетокислоты. Для синтеза же алкил- и арилзамещенных пировиноградных кислот, с нашей точки зрения, более перспективно использование оксазолонов-5 11.

а-Кетокислоты обладают высокой реакционной способностью, обусловленной взаимным влиянием расположенных у соседних атомов углерода карбонильной и карбоксильной групп, поэтому циклоконденсацию их с моно-и диаминогуанидинами можно проводить в мягких условиях: в слабощелочной среде при постепенном повышении температуры. Первые три часа реакционную смесь нагревали до 65—70 оС, затем повышали температуру до 95 оС и перемешивали еще один час. Дальнейшее повышение температуры приводит к разложению реагентов 27, 28. При этом выход целевых триазинов снижается.

3-Амино-6-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин (39) получен реакцией конденсации хлорацетилхлорида с аминогуанидином

14.

CH2Cl H2N NH C NH2

I + II

Cl—C=O NH

N

NH2

H

NH2

N

O' N

I

H 39

Следует отметить, что 3-амино-1,2,4-триазины с оксо-группой в положении 6 в литературе ранее не описаны.

Синтез проводили в ледяной уксусной кислоте в присутствии циклизующего агента — ацетата натрия при эквимолярном соотношении исходных реагентов и комнатной температуре. Оригинальность описанного метода заключается в том, что впервые в синтез несимметричных триазинов вовлечен хлораце-тилхлорид, являющийся доступным нефтехимическим сырьем.

Реакцией 6-хлор-4-фенил-1,2,4-триазина (40) с диалкиламинами и анилином получены замещенные 6-амино-1,2,4-триазины 41—43:

Cl-

C6H5 N

N

40

r2nh

R2N

C6H5 N

N

C6H5NH2

C6H5HN'

N 41, 42

C6H5 N

N

N 43

где R = C2H5 (41), C4H9 (42)

Синтез 6-диэтил- и 6-дибутиламино-4-фенил-1,2,4-триазинов (41, 42) проводили

при нагревании хлортриазина 40 с 15% избытком соответствующего диалкиламина в этиловом спирте при 76 оС в течение 2 ч. 6-Анилино-4-фенил-1,2,4-триазин (43) получен в более жестких условиях: смесь хлортриазина 40 с 15%-м избытком анилина нагревали при температуре 120 оС в течение 6 ч.

Таким образом, нами синтезированы и охарактеризованы несимметричные амино-содержащие триазины 6—10, 13, 14, 29—39, 41—43. Эти соединения представляют собой твердые слабоокрашенные вещества, хорошо растворимые в полярных органических растворителях и ограниченно — в воде. Их физико-химические свойства и спектральные характеристики приведены в табл. 1.

Экспериментальная часть

Синтезированные соединения идентифицировали с помощью ИК-, УФ-, масс-спектров. ИК-спектры веществ записаны на спектрофотометре БресоЫ 75 Ш в вазелиновом масле. УФ-спектры измерены на спектрофотометре БресоЫ М-400 в этиловом спирте в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Масс-спектры записаны на хроматомасс-спек-трометре-80 фирмы «КИАТОС».

Чистоту синтезированных соединений контролировали методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе СЬгош-6, колонка 14.5 х 0.38 см, неподвижная фаза — Берагоп SGX, элюент — этанол, расход 0.5 мл/мин.

Анализ проб на содержание легколетучих соединений осуществляли методом газо-жид-костной хроматографии на хроматографе «СЬгош-5» с пламенноионизационным детектором в изотермическом режиме (200 оС). В качестве неподвижной жидкой фазы использовали SE-30, нанесенный на СЬгошавогЬ (5%). Анализы проводили на стеклянных колонках размером 2000 х 3 мм. В качестве газа-носителя использовали азот (30 см3/мин).

Синтез 3-амино-5,6-дизамещенных 1,2,4-триазинов 6—10

В трехгорлую колбу загружали 7.7 г (0.056 моль) бикарбоната аминогуанидина, 0.041 моль а-дикетона и 150 мл воды. Смесь перемешивали 2 ч при 50 оС и оставляли на ночь. Затем реакционную смесь выпаривали досуха в роторном испарителе в вакууме водоструйного насоса. Полученный осадок пере-кристаллизовывали в ацетонитриле и сушили на воздухе.

Получение 1,4-диметил- и 1,4-дифе-нил-1-хлор-4-циан-2,3-диазобутадиенов-1,3 (19, 20)

В трехгорлой колбе объемом 500 мл, снабженной механической мешалкой, капельной воронкой и термометром, суспендировали 15.1 г (0.073 моль) Р2О5 в 50 мл диизопропи-лового эфира. Поддерживая температуру не выше 25 оС, медленно прибавляли раствор, содержащий 0.066 моль 3,5-диметил- или 3,5-дифенил-4-нитрозопиразола в 200 мл сухого диизопропилового эфира. Реакционную массу перемешивали 4 ч до полного исчезновения синей окраски нитрозопиразола. Выпавший осадок декантировали, промывали ледяной водой (300 мл), отфильтровывали и сушили в эксикаторе над свежепрокаленным хлористым кальцием.

Получение 1,4-диметил- или 1,4-ди-фенил-1-амино-4-циан-2,3-диазобутадие-на-1,3 (11, 12)

В двугорлой колбе, снабженной хлор-кальциевой трубкой и газоподводящей трубкой, доходящей до дна колбы, объемом 250 мл, растворяли 0.007 моль 1,4-диметил-или 1,4-дифенил-1-хлор-4-циан-2,3-диазобута-диена-1,3 в 100 мл сухого 1,4-диоксана. Сухой аммиак пропускали в течение 30 мин. Затем осадок отфильтровывали и многократно промывали водой для удаления хлористого аммония.

В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником загружали 0.006 моль 1,4-диметил- или 1,4-дифенил-1-амино-4-циан-2,3-диазобутадиена-1,3 (6, 7), 0.53 г (0.005 моль) карбоната натрия и 30 мл воды. Реакционную массу кипятили на глицериновой бане 5—10 мин. Затем содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали водой, горячим ацетоном; сушили.

Синтез 3-амино- и 3,4-диамино-5-оксо-1,2,4-триазинов 29—38

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали 100 мл воды, 50.0 г (0.6 моль) гидрокарбоната натрия и мелкими порциями 0.1 моль а-кетокислоты. Затем реакционную смесь нагревали до 65—70 оС и добавляли 15.8 г (0.1 моль) бикарбонат а-аминогуа-нидина. Процесс вели в течение трех часов. Затем повышали температуру до 95 оС и перемешивали еще один час. После охлаждения смеси до 10 оС ее подкисляли концентрированной HCl до pH = 6. Реакционную смесь упаривали

Ко со

Физико-химические характеристики несимметричных аминотриазинов

Таблица 1

01

Q

Е

*

S

тз

о *

S St X S

S

-с

ф

о *

S

St *

1 Q Ь

fo О

о

н

о

Л.

i fo

№ пп № соед. Название соединения Выход, % Температура плавл., °С УФ-спектр, нм ИК-спектр, см 1 Масс-спектр, м /

1 6 3-Амино-6-фенил-1,2,4-триазин 75 174-175 220, 263 3400, 1600, 700 171, 128, 111

2 7 3-Амино-5,6-дифенил-1,2,4-триазин 70 175-177 220, 270 3400, 1660, 720 248, 178, 232, 77

3 8 З-Амино-5,6-дигептил-1,2,4-триазин 65 214-215 220, 272 3350, 1660 292, 276, 222, 99

4 9 3-Амино-5,6-диоктил-1,2,4-триазин 64 219-221 225, 270 3350, 1660 320, 250, 304, ИЗ

5 10 З-Амино-5,6-динонил-1,2,4-триазин 65 193-195 225, 272 3350, 1660 348, 332, 278, 127

6 13 5-Амино-3,6-диметил-1,2,4-триазин 78 202-203 с разлож. 230, 336 3300, 1550, 1350, 800 124, 108, 80, 41,28

7 14 5 - Амино-3,6-дифенил-1,2,4-триазин 83 219 235, 348 3300, 1600, 1380, 750 248, 108, 80, 41, 28

8 29 3-Амино-5-оксо-6-метил-1,2,4-триазин 75 345-346 222 1620, 1680, 1570 126, 83, 66, 60, 28

9 30 3-Амино-5-оксо-6-третбутил-1,2,4-триазин 70 255 с разлож. 241 1620, 1690, 1570 128, 125, 108, 60, 43, 28

10 31 3-Амино-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин 80 317-318 275, 220 1625, 1680, 1580 187, 144, 127, 60, 43,28

11 32 3-Амино-5-оксо-6-бензил-1,2,4-триазин 82 270-272 230 1630, 1680, 1580 217, 174, 157, 60, 43, 28

12 33 3-Амино-5-оксо-6-п-метоксифенил-1,2,4-триазин 83 192 240 1700, 3320, 1580 232, 189, 172, 60, 43, 28

13 34 3-Амино-5-оксо-6-фурфурил-1,2,4-триазин 75 240-241 235 1630, 1690, 1590 232, 189, 172, 60, 43, 28

14 35 3,4-Диамино-5-оксо-6-метил-1,2,4-триазин 81 236-237 203, 242, 303 3450, 3350, 1620, 1580 141, 98, 81

15 36 3,4-Диамино-5-оксо-6- третбутил-1,2,4-триазин 71 234-235 203, 245, 328 3445, 3340, 1620, 1575 184, 147, 130

16 37 3,4-Диамино-5-оксо-6-фенил-1,2,4-триазин 80 242 с разлож. 200, 245, 326 3440, 3350, 1630, 1570 203, 160, 143

17 38 3,4-Диамино-5-оксо-6-бензил-1,2,4-триазин 75 250-252 200, 255, 330 3450, 3340, 1640, 1580 232, 189, 172

18 39 3-Амино-6-оксо-1,2,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин 75 105-106 230, 275 3240, 1710, 1680, 1520 114, 84, 68, 42, 30

19 41 6-Диэтиламино-4-фенил-1,2,4-триазин 74 196 242, 292 1600, 1340 230, 158, 130, 104, 72, 28

20 42 6-Дибутиламино-4-фенил-1,2,4-триазин 78 180 242, 292 1600, 1330 286, 158, 130, 128, 104, 28

21 43 6-Анилино-4-фенил-1,2,4-триазин 67 104 243, 294 3320, 1670 1600, 1310 250, 249, 158, 130, 117, 104, 92

досуха на роторном испарителе и растворяли остаток в 100 мл горячего этанола. Спиртовый экстракт упаривали, остаток промывали дии-зопропиловым эфиром и сушили.

Синтез 3-амино-6-оксо-1 ,2,5,6-те-трагидро-1,2,4-триазина (39)

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, помещали 6.7 г (0.05 моль) бикарбоната аминогуанидина, 4.1 г (0.05 моль) ацетата натрия и 10 мл ледяной уксусной кислоты. К реакционной смеси медленно прибавляли 5.6 г (0.05 моль) хлор-ацетилхлорида. Реакция сопровождается выделением тепла, и реакционная смесь нагревается до 70 оС. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали при охлаждении в раствор соды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и ацетоном, затем сушили на воздухе.

Синтез 6-диалкиламино-4-фенил-1,2,4-триазинов 41, 42

В одногорлой колбе, снабженной обратным холодильником, растворяли 2.0 г (0.01 моль) 6-хлор-4-фенил-1,2,4-триазина в 50 мл этилового спирта и добавляли 0.015 моль диалкиламина. Смесь кипятили 2 ч, затем раствор охлаждали и добавляли воду до выделения осадка, который отфильтровывали и сушили.

Синтез 6-анилино-4-фенил-1,2,4-триазина (43)

В двугорлой колбе, снабженной обратным холодильником, нагревали 2.0 г (0.010 моль) 6-хлор-4-фенил-1,2,4-триазина с 1.4 г (0.015) моль анилина при 120 оС в течение шести часов. Затем смесь охлаждали, добавляли

ацетон и воду до выделения осадка. Осадок отфильтровывали, промывали спиртом, сушили.

Литература

1. Общая органическая химия / Под ред. Д. Бар-тона и У. Д. Оллиса. Т. 8: Перевод с англ. Под ред. Н. К. Кочеткова.— М.: Химия, 1985.— 751 с.

2. Мельников Н. Н., Новожилов К. В. и др. Справочник по пестицидам.— М.: Химия, 1985.— 352 с.

3. Химия: Энциклопедия / Под ред. И. Л. Кнунянц.— М.: Большая Российская энциклопедия, 2003.- 972 с.

4. Вейганд-Хильгетаг и др. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1981.- 189 с.

5. Hadacek J., Kisa E. // Pharm.- 1962.-V. 17.- P. 211.

6. Erickson J. Y. // J. Am. Chem. Soc.- 1952.-V. 74.- P. 4708.

7. Saldabols N., Hellers S. // C. A.- 1963.-V. 58.- P. 495.

8. Fusco R., Rossi S. // Tetrahedron.- 1958.-V. 3.- P.209.

9. Общая органическая химия / Перевод с англ. под ред. Н. К. Кочеткова.-М.: Химия, 1985.-Т.8.- 752 с.

10. Dornow A., Pietsch H., Marx P. // Chem. Ber.-1964.- V. 97.- P. 2647.

11. Nalepa K., Slouka J. // Monaths. Chem.-1967.- V. 98, №2.- Р. 412.

12. Мазитова А. К., Хамаев В. Х. Несимметричные триазины. Получение, свойства и применение.-Уфа: Реактив, 1999.- 112 с.

13. Мазитова А. К., Хамаев В. Х., Сухарева И. А. Синтез и свойства несимметричных аминотриа-зинов: Материалы XIII Междун. научн.-техн. конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Реактив-2000).- Тула.- 2000.- С. 28.

14. Хамаев В. Х., Сэйнт-Клэр Э. Ш., Сухарева И. А., Лазина Е. В., Мазитова А. К. // Баш. хим. ж.- 2000.- Т. 9, №1.- С. 29.