CC BY
23© ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2017 УДК 616.895.8
Для корреспонденции
Штань Мария Сергеевна - ассистент кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующая кабинетом геронтопсихиатрии ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница им. В.Х. Кандинского» Адрес: 672000, г. Чита, ул. Амурская, 97 Телефон: 8 (3022) 40-14-69 E-mail: [email protected]
М.С. Штань1,2, А.С. Озорнин1,2, Н.В. Говорин2, А.В. Сахаров1,2
Исследование генетического полиморфизма аполипопротеина А-1 и липидного спектра у больных шизофренией
Результаты оригинального исследования
1 ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России
2 ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница им. В.Х. Кандинского», Чита
В статье описаны результаты изучения некоторых показателей липидного спектра у носителей различных генотипов -75G/A гена АРОА-1, страдающих шизофренией, на фоне антипсихотической терапии. В исследование вошли проживающие в Забайкальском регионе 80 пациентов с первым приступом шизофрении, у которых дважды производили забор крови для биохимического и молекулярно-генетического анализа с последующей статистической обработкой полученных данных. Выявлены значимые изменения липидного спектра при терапии нейролептиками у больных шизофренией, имеющих генотип G/A+А/А гена АРОА-1, что свидетельствует о риске развития у них дислипидемических нарушений. Ключевые слова: шизофрения, ген, полиморфизм, аполипопротеин А, психофармакотерапия
M.S. Shtan1,2, A.S. Ozornin1,2, N.V. Govorin3, A.V. Sakharov1,2
Research of genetic polymorphism of the gene apolipoprotein A-1 and lipidic profile at patients with schizophrenia
Original article
1 Chita state medical Academy, Chita
2 V. Kh. Kandinsky Territorial Clinical Psychiatric Hospital, Chita
3 State Duma of the Federal Assembly of the Russian Federation, Moscow
The article describes the results of studying some indices of lipid spectrum in patients with schizophrenia with genotypes of the -75G/A of gene APOA-1 with antipsychotic therapy in Zabaykalsky Krai. The study included 80 first episode schizophrenia patients. All patients had twice produced blood sampling for biochemical and molecular genetic analysis. Then statistical processing of the receive data was manufactured. Significant changes of a lipid spectrum in schizophrenic patients with G/A+A/A genotype of APOA-1 gene were determined. Thus these patients have a risk of development of disturbances of a lipid metabolism.
Keywords: schizophrenia, gene, polymorphism, apolipoprotein A, psychopharmacotherapy
В настоящее время объективной реальностью стала высокая распространенность метаболических нарушений у лиц с шизофренией, которая значительно превышает аналогичные показатели в общей популяции [1], при этом возросла клиническая значимость данных нарушений в связи со значительным ухудшением качества жизни таких пациентов.
Одной из причин развития метаболических нарушений у больных шизофренией, принимающих нейролептики, ряд зарубежных авторов считают генетические предпосылки [2]. Поскольку дисли-пидемические нарушения могут быть обнаружены уже при манифестации шизофрении [3], представляется интересным изучение полиморфизмов гена АРОА-1 у больных шизофренией и возможных их влияний на изменения липидного спектра у пациентов, принимающих нейролептики.
Аполипопротеин А-1 (АРОА-1) составляет около 70% общей массы белка в липопротеинах высокой плотности [4]. Низкое содержание липопроте-инов высокой плотности имеет большое значение в развитии атеросклероза [5]. Кроме того, указанный липопротеин играет ключевую роль в обратном транспорте холестерина из периферических тканей в печень [6]. На сегодняшний день описано множество полиморфизмов гена, кодирующего белок аполипопротеин А-1 [7], но наиболее изученным является полиморфная замена G-75A [8]. Данный полиморфизм широко изучался у лиц с атеросклерозом, но полученные результаты носят противоречивый характер. Так, некоторые авторы установили ассоциацию полиморфизма G-75A гена АРОА-1 с развитием дислипидемии и сердечно-сосудистыми заболеваниями [7, 9-11], тогда как другие не выявили данной связи [12]. В доступной литературе не встретилось сообщений об изучении ассоциации полиморфизма (-75G/A) гена АРОА-1 с дислипидемическими нарушениями у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии.
Цель исследования - изучение изменений некоторых показателей липидного спектра у носителей различных генотипов (-75G/A) гена АРОА-1, страдающих шизофренией, на фоне антипсихотической терапии в Забайкальском регионе.
Материал и методы
Исследование проводилось в два этапа. Первый этап включал: отбор пациентов - мужчин и женщин с первым психотическим эпизодом, у которых общий балл по шкале PANSS перед включением в исследование был не менее 80; биохимический и молекулярно-генетический анализы. Из исследования исключались больные шизофренией с сопутствующими органическими заболеваниями ЦНС, острыми и хроническими соматическими заболеваниями, беременные и лактирующие женщины. На втором этапе - спустя 8 нед терапии антипсихо-
тиками повторно проводились биохимический анализ, а затем статистическая обработка полученных данных.
В исследование вошли 80 пациентов (43 мужчины и 37 женщин) европеоидной расы, проходивших лечение в клинике первого психотического эпизода ГКУЗ «Краевая клиническая психиатрическая больница (ККПБ) им. В.Х. Кандинского» города Читы с 2014 по 2016 г. Средний возраста пациентов составил 26,73±5,19 года. Основной клинический диагноз выставлялся в соответствии с критериями раздела F20.0 по МКБ-10 («Шизофрения параноидная»). Контрольную группу составили 70 психически и соматически здоровых людей европеоидной расы (35 женщин, 35 мужчин), средний возраст - 25,76±3,79 года. Таким образом, исследуемая и контрольная группы не имели гендерных и возрастных различий (/>>0,05, критерий Манна-Уитни). Все обследованные родились и проживали на территории Забайкальского края.
Продолжительность исследования составила 8 нед. В течение этого времени пациенты получали антипсихотические препараты (галопе-ридол или рисперидон). Галоперидол принимали 41 (51,25%) больных в среднесуточной дозе 15,85±2,2 мг, рисперидон - 39 (48,75%) человек в дозе 6,62±1,23 мг. При необходимости назначались корректоры экстрапирамидной симптоматики - три-гексифенидил.
Для генетического исследования у всех участников однократно натощак забиралась венозная кровь. Молекулярно-генетическому анализу подвергалась геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь». С образцом выделенной ДНК параллельно проводилось две реакции амплификации - с двумя парами аллель-специфичных праймеров. В смеси присутствовал интеркалиру-ющий краситель SYBR Green, флуоресценция которого многократно возрастает при встраивании в образующийся двуцепочечный продукт.
Детекция продуктов амплификации осуществлялась прибором - детектирующий амплификатор «ДТ 96» - автоматически в каждом цикле амплификации с использованием термоциклера MaxyGene (США). На основании этих данных управляющая программа строила кривые накопления флуоресцентного сигнала для каждого образца. Результаты анализа позволяли дать 3 типа заключений: гомозигота по аллели 1; гетерозигота; гомозигота по аллели 2.
Для биохимического анализа у участников исследования забирали венозную кровь натощак в 8.00. У пациентов биохимические показатели исследовали до начала лечения и через 8 нед терапии. Содержание общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности
(ХС-ЛПОНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триглицеридов (ТГ), аполи-попротеина А1 (АРОА), аполипопротеина В (АРОВ), липопротеин (а) (ЛП (а)), индекс атерогенности (ИА) определяли с помощью биохимического анализатора Indiko, произведенного Thermoscientific.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакетов анализа STATISTICA-10 для Windows, Microsoft Excel 2010. Описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой (Me) и межквартильным интервалом (25-го; 75-го прецентилей). Для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами применяли непараметрический критерий Вилкоксона. Сравнение независимых выборок проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали /><0,05.
Для оценки соответствия распределений наблюдаемых генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в исследуемой и контрольной группах использовали критерий хи-квадрат (х2). При сравнении данных рассчитывали отношение шансов (OR) и 95 %-й
доверительный интервал (С1). В работе мы использовали онлайн-программу «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях «случай-контроль» (http://gen-exp.ru/calculator_or.php).
Этический аспект. В работе соблюдали этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации и Правилами клинической практики в Российской Федерации. Исследование одобрено в локальном этическом комитете ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава -ЧГМА» России 13.11.2013 (протокол № 57). От всех обследованных получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты исследования
Было установлено, что основные показатели липидного спектра у больных шизофренией до антипсихотической терапии не отличались от показателей контрольной группы: ХС (/>=0,465196), ТГ (р=0,122212), ХС-ЛПВП (р=0,490779), ХС-ЛПНП (р=0,478647), ХС-ЛПОНП (р=0,126371), АРОА (р=0,553838), ЛП (а) (р=0,377142), ИА (р=0,222302). При этом уровень АРОВ был достоверно выше в исследуемой группе (р=0,026250). Основные показатели представлены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели липидного спектра в исследуемой и контрольной группах
Показатели липидного спектра Группа Ме (25;75) /-уровень по критерию Манна-Уитни
ХС Группа контроля 3,96 (3,43; 4,43) 0,465196
Группа наблюдения 3,90 (3,55; 4,45)
ТГ Группа контроля 0,86 (0,73; 1,12) 0,122212
Группа наблюдения 0,96 (0,74; 1,29)
ХС-ЛПВП Группа контроля 1,09 (0,93;1,39) 0,490779
Группа наблюдения 1,08 (0,91;1,30)
ХС-ЛПНП Группа контроля 2,01 (1,64; 2,56) 0,478647
Группа наблюдения 2,04 (1,71;2,63)
ХС-ЛПОНП Группа контроля 0,39(0,33; 0,51) 0,126371
Группа наблюдения 0,44(0,33;0,59)
АРОА Группа контроля 1,47 (1,21;1,71) 0,553838
Группа наблюдения 1,39(1,23;1,59)
АРОВ Группа контроля 0,71 (0,57;0,86) 0,026250
Группа наблюдения 0,76 (0,62;0,97)
Лп (а) Группа контроля 15,08 (12,33;17,84) 0,377142
Группа наблюдения 13,46 (11,05;17,73)
ИА Группа контроля 2,16 (1,40;3,08) 0,222302
Группа наблюдения 2,52 (1,79;3,24)
На фоне проводимой антипсихотической терапии произошло значимое увеличение показателей ХС (/><0,001), ТГ (/><0,001), ХС-ЛПНП (/><0,001), ХС-ЛПОНП (/<0,001), АРОВ (/<0,001), ЛП (а) (/<0,001), ИА (/<0,001). Изменение показателей
ХС-ЛПВП (/>0,05) и АРОА (/>0,05) не являлось достоверным. В табл. 2 приведены основные изменения показателей липидного спектра у больных шизофренией в процессе лечения.
Таблица 2. Показатели липидного спектра у больных шизофренией на фоне антипсихотической терапии
Показатели липидного спектра До и после лечения Me (25; 75) /-уровень по критерию Вилкоксона
ХС До лечения 3,90 (3,55; 4,45) 0,000003
После лечения 4,47 (3,85; 5,31)
ТГ До лечения 0,96 (0,74; 1,29) 0,000007
После лечения 1,24 (0,93; 1,57)
ХС-ЛПВП До лечения 1,08 (0,91; 1,30) 0,569791
После лечения 1,05 (0,86; 1,33)
ХС-ЛПНП До лечения 2,04 (1,71; 2,63) 0,000006
После лечения 2,49 (2,13; 3,04)
ХС-ЛПОНП До лечения 0,44 (0,33; 0,59) 0,000006
После лечения 0,57 (0,42; 0,73)
АРОА До лечения 1,39 (1,23; 1,59) 0,175590
После лечения 1,44 (1,27; 1,66)
АРОВ До лечения 0,76 (0,62; 0,97) 0,000003
После лечения 0,89 (0,75; 1,16)
Лп (а) До лечения 13,46 (11,05; 17,73) 0,000003
После лечения 16,67 (14,37; 21,67)
ИА До лечения 2,52 (1,79; 3,24) 0,000004
После лечения 3,19 (2,23; 4,24)
В результате молекулярно-генетических исследований обнаружены гомо- и гетерозиготные состояния для -750/Д гена АРОА-1. Распределение генотипов не отличалось от ожидаемого в соответствии с за-
коном Харди-Вайнберга (/=0,26 для контролей, /=1 для случаев), что дает возможность сравнивать но-сительство этих мутаций в исследуемых группах по мультипликативной модели (табл. 3).
Таблица 3. Проверка выполнения закона Харди-Вайнберга в группе наблюдения и группе контроля
Генотипы Группа контроля Группа наблюдения
n=70 HWE X2 Р n=80 HWE X2 p
Генотип А/А 0,143 0,113 1,28 0,26 0,063 0,063 0,00 1
Генотип А/G 0,386 0,446 0,375 0,375
Генотип G/G 0,471 0,441 0,563 0,563
Примечание: HWE (Hardy-Weinberg equilibrium) - индекс равновесия Харди-Вайнберга.
Анализ полученных данных показал следующее распределение генотипов полиморфных участков (-75G/A) гена АРОА-1 у больных шизофренией: А/А - 5 (6,25 %) пациентов, A/G- 30 (37,5 %) пациентов, G/G - 45 (56,25 %) пациентов; в контрольной группе распределение было следующим: А/А - 10 (14,3 %) человек, A/G - 27 (38,6 %) человек, G/G -33 (47,1 %) человека.
Согласно мультипликативной модели наследования, минорная аллель А чаще встречалась в группе здоровых лиц, а аллель G - у пациентов с шизофренией.
Общая модель наследования показывает значительное преобладание гомозигот по мутантной аллели А в контрольной группе, при этом частота встречаемости генотипов A/G и G/G практически одинаковая (табл. 4).
Таблица 4. Мультипликативная и общая модели наследования
Группа Аллель Частота аллели х2; p Генотип Частота генотипа х2; p
Наблюдение (и=80) -75A -75G 0,250 0,750 2,66; A/A A/G G/G 0,063 0,375 0,563 3,02;
Контроль (и=70) -75A -75G 0,336 0,664 0,1 A/A A/G G/G 0,143 0,386 0,471 0,22
Полученные данные показывают, что относительный риск развития шизофрении у носителей генотипа A/A составляет 0,40 [CI 95 %: 0,13-1,23], для обладателей A/G генотипа - 0,96 [CI 95 %:0,49-1,85] и для G/G-респондентов - 1,44 [CI 95 %: 0,76-2,75]. Для лиц с А аллелем риск составил 0,66 [CI 95 %: 0.40-1,09], а у носителей нормальной аллели - 1,52 [CI 95 %: 0,92-2,50]. Таким образом, в контрольной группе в 2 раза чаще встречались гомозиготы по мутантной аллели.
В связи с тем что носителей генотипа А/А было недостаточно для выявления значимых различий, поэтому носители аллеля А были объединены в одну группу (G/А+А/А).
Анализ показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, АРОА, АРОВ, Лп (а), ИА) у носителей G/G генотипа не показал значимых отличий от контрольной группы (/><0,05, критерий Манна-Уитни), тогда как у G/А+А/А-респондентов, страдающих шизофренией, до начала терапии достоверно ниже было содержание ХС-ЛПВП и АРОА (р<0,05, критерий Манна-Уитни), при этом содержание АРОВ и показатель ИА были достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05, критерий Манна-Уит-ни) (табл. 5); уровень ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, Лп (а) не отличался от контрольной группы (р>0,05, критерий Манна-Уитни).
Показатели липидного спектра Группа G/G G/A +А/А
ХС Группа контроль 3,92 (2,96; 4,74) 3,84 (2,60; 5,77)
Группа наблюдение 3,86 (2,92; 6,48) р=0,629474 4,05 (3,55;4,42) р=0,710445
ТГ Группа контроль 0,86 (0,58;1,75) 0,83 (0,49; 1,81)
Группа наблюдение 1,01 (0,49; 3,44) р=0,695320 0,95 (0,79;1,20) р=0,298075
ХС-ЛПВП Группа контроль 0,99 (0,74; 1,70) 1,28 (0,75; 1,91)
Группа наблюдение 1,08 (0,84; 2,27) р=0,076452 1,09 (0,85;1,23) р=0,004510
ХС-ЛПНП Группа контроль 2,22 (1,51; 2,87) 1,89 (0,96; 3,37)
Группа наблюдение 2,15 (0,58; 3,72) р=0,952041 2,14 (1,79;2,61) р=0,209531
ХС-ЛПОНП Группа контроль 0,39 (0,26; 0,80) 0,38 (0,22; 0,82)
Группа наблюдение 0,43 (0,24; 0,68) р=0,695320 0,43 (0,36;0,55) р=0,312485
АроА Группа контроль 1,37 (0,93; 1,82) 1,62 (0,94; 2,33)
Группа наблюдение 1,37 (0,92; 1,90) р=0,856762 1,37 (1,20;1,51) р=0,031201
АроВ Группа контроль 0,75 (0,50; 1,04) 0,66 (0,42; 1,12)
Группа наблюдение 0,74 (0,45; 1,44) р=0,856762 0,80 (0,68;0,94) р=0,010270
Лп (а) Группа контроль 15,43 (10,32; 19,65) 14,27 (5,07; 29,07)
Группа наблюдение 15,61 (4,78; 23,95) р=0,139819 15,38 (11,47;17,61) р=0,969791
ИА Группа контроль 2,995 (1,17;4,28) 1,94 (1,01;3,70)
Группа наблюдение 2,56 (0,77; 4,57) р=0,467846 2,54 (2,15;3,28) р=0,003309
Примечание:/-уровень по критерию Манна-Уитни.
Таблица 5. Показатели липидного спектра в контрольной группе и у больных шизофренией в зависимости от носительства генотипа АРОА-1
Было установлено, что после 8 недельной антипсихотической терапии у носителей G/G генотипа отмечалось достоверное увеличение всех атеро-генных жиров - ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, Аров, Лп (а), ИА (/<0,05, критерий Вилкоксона), однако их показатели значимо не отличались от контрольной группы (р>0,05, критерий Манна-Уитни).
У обладателей G/A+А/А генотипов после курса терапии достоверно увеличилось содержание ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, Лп (а) (р<0,05, критерий Вилкоксона), при этом показатели значимо отличались от группы контроля (р<0,05, критерий Манна-Уитни). При сопоставлении показателей липидного спектра между носителя генотипов G/G и G/A+А/А статистически значимых различий не установлено (р>0,05, критерий Манна-Уитни) (табл. 6).
Показатели липидного спектра До и после лечения G/G G/A+А/А
Ме (25; 75) р между группами наблюдения и контроля (критерий Манна-Уитни) Ме (25; 75) р между группами наблюдения и контроля (критерий Манна-Уитни)
ХС До лечения 3,86 (2,92; 6,48) 0,629474 4,05 (3,55;4,42) 0,710445
После лечения 4,42 (2,22;9,45) р1= 0,000369 0,094501 4,52 (3,98; 5,03) р1=0,002182 0,004989
ТГ До лечения 1,01 (0,49; 3,44) 0,695320 0,95 (0,79;1,20) 0,298075
После лечения 1,19 (0,41;4,36) Pi=0,007222 0,233987 1,29 (1,01;1,70) р1=0,000147 0,000228
ХС-ЛПВП До лечения 1,08 (0,84; 2,27) 0,076452 1,09 (0,85;1,23) 0,004510
После лечения 1,05 (0,59; 1,96) р;=0,645284 0,272970 1,04 (0,87;1,30) р;=0,907541 0,015385
ХС-ЛПНП До лечения 1,96 (1,08; 4,05) 0,952041 2,14 (1,79;2,61) 0,209531
После лечения 2,48 (0,87; 5,93) Pi=0,000139 0,139819 2,50 (2,14;2,93) р1=0,010892 0,001631
ХС-ЛПОНП До лечения 0,46 (0,22; 1,57) 0,695320 0,43 (0,36;0,55) 0,312485
После лечения 0,54 (0,19; 1,98) р1=0,006412 0,221857 0,59 (0,46;0,77) р1=0,000136 0,000199
АРОА До лечения 1,44 (1,06; 2,21) 0,856762 1,37 (1,20;1,51) 0,031201
После лечения 1,47 (0,96; 2,45) р;=0,770474 0,880452 1,36 (1,26;1,66) р;=0,065465 0,358374
АРОВ До лечения 0,74 (0,45; 1,44) 0,856762 0,80 (0,68;0,94) 0,010270
После лечения 0,87 (0,49; 2,02) р1=0,000795 0,139819 0,90 (0,75;1,07) р1=0,000861 0,000017
Лп (а) До лечения 13,19 (5,70;27,13) 0,139819 15,38 (11,47;17,61) 0,969791
После лечения 17,24 (5,99;50,34) р1=0,000107 0,856762 16,57 (14,80;21,54) р1=0,005169 0,047475
ИА До лечения 2,51 (0,68; 5,22) 0,467846 2,54 (2,15;3,28) 0,003309
После лечения 3,20 (1,31; 6,67) р1=0,000058 0,525810 3,18 (2,20;4,00) р1=0,014730 0,000038
Таблица 6. Изменение показателей липидного спектра к концу 8-й недели антипсихотической терапии у носителей различных генотипов АРОА-1
Обсуждение
Согласно имеющимся данным литературы, распространенность полиморфного варианта -75G/A гена АРОА-1 варьируется достаточно широко не только в зависимости от страны проживания, но и от расовой принадлежности. Например, частота встречаемости аллели -75A в Южной Нигерии составляет 10,1% [8], в Северной Индии 42% [13]. По мнению Е.В. Шахтшнейдер и соавт. (2010), у представителей европеоидной популяции жителей города Новосибирска наиболее распространенной является аллель G, а аллель А ассоциировалась с атероген-ным липидным профилем крови [14].
По нашим данным, у жителей Забайкальского региона также наиболее распространенной является аллель G, при этом минорная аллель А чаще встречается в группе здоровых, нежели у больных шизофренией.
Х. Ан-Нахар и соавт. (2012), изучая различные генотипы гена АРОА-1 у жителей города Санкт-Петербурга с абдоминальным ожирением, выявили наибольшую распространенность G-75G генотипа (62,6%), тогда как гетерозиготы G-75A составили 33,3%, а гомозиготы по мутантной аллели А -4,1% [15].
В нашем исследовании как у лиц с шизофренией, так и в группе здоровых также превалировали носители G/G генотипа (56,25 и 47,1% соответственно), гетерозиготы составили 37,5% в исследуемой группе и 38,6% в контрольной группе. Стоит отметить, что гомозиготы по мутантной аллели встречались в 2 раза чаще в контрольной группе.
Проведенное исследование не выявило ассоциацию полиморфизма -75G/A гена АРОА-1 с шизофренией, однако отсутствие связи не может указывать на то, что ген не ассоциирован с психическим заболеванием. Так, по мнению C.G. DeYoung и соавт. (2012), отсутствие наследуемости можно объяснить массивной полигенностью, эпигенетикой, эписта-зом и взаимодействием ген-фактор заболевания [16]. Изучив изменения показателей липидного спектра у носителей разных генотипов данного полиморфизма на фоне антипсихотической терапии, мы выявили клиническую значимость в развитии дислипидемических нарушений у больных шизоф-
ренией, что, вероятно, и объясняется взаимодействием генотип-фактор заболевания.
У носителей генотипа G/G на фоне проводимой терапии отмечалось достоверное внутригрупповое увеличение всех атерогенных жиров без достоверных отличий от группы сравнения. При этом у респондентов с генотипами G/А+А/А до назначения антипсихотиков значимо ниже были показатели АРОА и ХС-ЛПВП и выше АРОВ и ИА. Применение нейролептиков привело к достоверному увеличению ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, при этом данные показатели отличались от контрольной группы.
В ряде исследований установлено, что у больных шизофренией изначально снижен уровень аполи-попротеина А-1 [17]. С учетом этих сведений можно говорить о возможной генетической предуготован-ности, которая и прослеживается в нашем исследовании у носителей генотипов G/А+А/А.
Тот факт, что нейролептическая терапия у больных шизофренией вызывает метаболические нарушения, неоднократно обсуждался в научной литературе последних лет [18, 19]. По мнению H.L. Mulder и соавт. (2007), индивидуальные различия по возникновению и степени выраженности метаболического синдрома у больных, получающих лечение современными ан-типсихотиками, обусловлены генетической неоднородностью больных шизофренией [2].
Нами было обнаружено, что достоверно значимые и отличимые от контрольных цифр изменения липидного спектра при терапии нейролептиками у больных шизофренией имели место только у носителей генотипов G/А+А/А гена АРОА-1.
Заключение
Впервые на выборке из популяции больных шизофренией в Забайкальском крае Российской Федерации изучено носительство полиморфизма -75 G/A гена АРОА-1. Установлено, что у носителей генотипов G/А+А/А гена АРОА-1 изначально отмечается дисбаланс между антиатерогенными и атерогенными жирами (АРОА, ХС-ЛПВП и АРОВ, ИА). При этом на фоне терапии антипсихотиками произошло увеличение содержания некоторых атерогенных жиров (ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП). Полученные сведения необходимо учитывать в целях предупреждения развития дислипидемических нарушений у данной категории больных.
Сведения об авторах
Штань Мария Сергеевна - ассистент кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России, заведующая кабинетом геронтопсихиатрии ГКУЗ «ККПБ им. В.Х. Кандинского» (Чита)
E-mail: [email protected]
Озорнин Александр Сергеевич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России, заведующий отделением клиники первого психотического эпизода ГКУЗ «ККПБ им. В.Х. Кандинского» (Чита) E-mail: [email protected]
Говорин Николай Васильевич - доктор медицинских наук, профессор, депутат Государственной думы Федерального собрания РФ (Москва) E-mail: [email protected]
Сахаров Анатолий Васильевич - доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России (Чита) E-mail: [email protected]
Литература
1. Мартынихин И.А. Метаболический синдром и факторы риска его развития среди госпитализированных больных параноидной формой шизофрении // Соц. и клинич. психиатр. 2009. Т. 19 (1). С. 24-28.
2. Mulder H., Franke B, van der-Beek van der AA. et al. The association between HTR2C gene polymorphisms and the metabolic syndrome in patients with schizophrenia //J ClinPsychopharmacol. 2007. Vol. 27 (4). P. 338-343.
3. Озорнин А.С., Озорнина Н.В., Говорин Н.В., Терешков П.П. Особенности жирнокислотного состава эритроцитарных мембран у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении // Забайкальский медицинский вестник. 2011. № 1. С. 79-83.
4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. 512 c.
5. Matsunaga T., Hiasa Y., Yanagi H. et al. Apolipoprotein A-I deficiency due to a codon 84 nonsense mutation of apolipoprotein A-I gene // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1991. Vol. 88. P. 2793-2797.
6. Fielding C.J., Fielding P.E. Molecular physiology of reverse cholesterol transport // Journal of Lipid Research. 1995. Vol. 36. P. 211-228.
7. Villard E.F., Khoury P.E., Frisdal E. et al. Genetic Determination of Plasma Cholesterol Efflux Capacity Is Gender-Specific and Independent of HDL-Cholesterol Levels // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013. № 3. P. 822-828.
8. Kamboh M.I., Aston C.E.,Nestlerode C.M. et al. Haplotype analysis of two APOA1/MspI polymorphisms in relation to plasma levels of apo A-I and HDL-cholesterol // Atherosclerosis. 1996. Vol. 127 (2). P. 255-262.
9. Albahrani A.I., Usher J., Alkindi M. et al. Apolipoprotein A 1 -75 G/A (M1) polymorphism and Lipoprotein(a); Anti- vs. Pro-Atherogenic properties // Lipids in Health and Disease. 2007. Vol. 19 (6). P. 1-6.
10. Hu C.J., Sung S.M., Liu H.C. et al. Association of apolipoprotein E genotype and intronic polymorphism of the presenilin-1 gene with Alzheimer's disease in elderly Taiwan Chinese // J Neurol Sci. 1998. Vol. 157. P. 158-161.
11. Shanker J. Genetic studies on the APOA1-C3-A5 gene cluster in Asian Indians with premature coronary artery disease // Lipids Health Dis. 2008. Vol. 7. P. 33-40.
12. Мирошникова В.В., Родыгина Т.И., Демина Е.П. и др. Ассоциации генетических вариантов апопротеина А1 с развитием атеросклероза у жителей Санкт-Петербурга // Экологическая генетика человека. 2010. Т. 8 (2). С. 24-28.
13. Dawar R., Gurtoo A., Singh R. Apolipoprotein A1 gene polymorphism (G-75A and C+83T) in patients with myocardial infarction: a pilot study in a north Indian population // Am. J. Clin. Pathol. 2010. Vol. 134 (2). Р. 249-255.
14. Шахтшнейдер Е.В., Куликов И.В., Иванова М.В., Воевода М.И. Ассоциация полиморфизма гена Аполипопротеина А1 с липид-ным профилем сыворотки крови //Атеросклероз. 2010. Т. 6 (2). С. 5-9.
15. Ан-Нахар Х., Большакова О.О., Беляева О.Д. и др. Артериальное давление, показатели липидного спектра и полиморфизмы генов аполипопротеина А1 и параоксоназы 1-го типа у больных абдоминальным ожирением //Артериальная гипертензия. 2012. Т. 18 (3). С. 255-266.
16. DeYoung CG, Clark R. The gene in its natural habitat: the importance of gene-trait interactions. Dev Psychopathol. 2012; Vol. 24 (4). P. 1307-1318. doi:10.1017/S0954579412000727. Review. PubMed PMID: 23062299.
17. Martins-De-Souza D, Wobrock T, Zerr I, Schmitt A. et al. Different apolipoprotein E, apolipoprotein A1 and prostaglandin-H2 D-isomerase levels in cerebrospinal fluid of schizophrenia patients and healthy controls. World J Biol Psychiatry. 2010. Vol.11 (5). P. 719-728. doi:10.3109/15622971003758748. PubMed PMID: 20446881.
18. Lee E., Chow LY., Leung CM. Metabolic profile of first and second generation antipsychotics among Chinese patients // Psychiatry Res. 2011. Vol. 185 (3). P. 456-458. doi: 10.1016/j.psychres.2010.04.050. PubMed PMID: 20554016.
19. Perez-Iglesias R., Mata I, Pelayo-Teran JM. et al. Glucose and lipid disturbances after 1 year of antipsychotic treatment in a drug-naive population // Schizophr Res. 2009. 107 (2-3). P. 115-21. doi: 10.1016/j. schres.2008.09.028. PubMed PMID: 18993033.
References
1. Martynihin I.A. Metabolic syndrome and its risk factors among hospitalized patients with paranoid form of schizophrenia. Social'naja i klinicheskajapsihiatrija [Social and clinical psychiatry]. 2009;19(1):24-8. (in Russian)
2. Mulder H., Franke B, van der-Beek van der AA. et al The association between HTR2C gene polymorphisms and the metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J ClinPsychopharmacol. 2007;27(4):338-43.
3. Ozornin A.S., Ozornina N.V., Govorin N.V., Tereshkov P.P. Features of erythrocyte membrane fatty acid content in first-epizode schizophrenia patients. Zabajkal'skij medicinskij vestnik [Zabaikalsky medical Bulletin]. 2011;1:79-83. (in Russian)
4. Klimov A.N., Nikul'cheva N.G. The metabolism of lipids and lipoproteins and its disorders. Saint Petersburg: PiterKom, 1999:512 p. (in Russian)
5. Matsunaga T., Hiasa Y., Yanagi H. et al. Apolipoprotein A-I deficiency due to a codon 84 nonsense mutation of apolipoprotein A-I gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1991;88:2793-97.
6. Fielding C.J., Fielding P.E. Molecular physiology of reverse cholesterol transport. Journal of Lipid Research. 1995;36:211-28.
7. Villard E.F., Khoury P.E., Frisdal E. et al. Genetic Determination of Plasma Cholesterol Efflux Capacity Is Gender-Specific and Independent of HDL-Cholesterol Levels. ArteriosclerThrombVasc Biol. 2013;3:822-8.
8. Kamboh M.I., Aston C.E., Nestlerode C.M. et al. Haplotype analysis of two APOA1/MspI polymorphisms in relation to plasma levels of apo A-I and HDL-cholesterol. Atherosclerosis. 1996;127(2):255-262.
9. Albahrani A.I., Usher J., Alkindi M. et al. Apolipoprotein A 1 -75 G/A (M1) polymorphism and Lipoprotein(a); Anti- vs. Pro-Atherogenic properties. Lipids in Health and Disease. 2007;6(19):1-6.
10. Hu C.J., Sung S.M., Liu H.C. et al. Association of apolipoprotein E genotype and intronic polymorphism of the presenilin-1 gene with Alzheimer's disease in elderly Taiwan Chinese. J Neurol Sci. 1998;157:158-161.
11. Shanker J. Genetic studies on the APOA1-C3-A5 gene cluster in Asian Indians with premature coronary artery disease. Lipids Health Dis. 2008;7:33-40.
12. Miroshnikova V.V., Rodygina T.I., Demina E.P. i dr. Association of genetic variants of A1 apoprotein with the development of atherosclerosis in inhabitants of Saint Petersburg. Jekologicheskaja genetika cheloveka [Ecological genetics of the person]. 2010;8(2):24-8. (in Russian)
13. Dawar R., Gurtoo A., Singh R. Apolipoprotein A1 gene polymorphism (G-75A and C+83T) in patients with myocardial infarction: a pilot study in a north Indian population. Am. J. Clin. Pathol. 2010;134(2):249-55.
14. Shahtshnejder E.V., Kulikov I.V., Ivanova M.V., Voevoda M.I. Association of gene polymorphism of the Apolipoprotein A1 with the lipid profile of blood serum. Ateroskleroz [Atherosclerosis]. 2010;6(2):5-9. (in Russian)
15. An-Nahar H., Bol'shakova O.O., Beljaeva O.D. i dr. Blood pressure, lipid profile and gene polymorphisms of apolipoprotein A1 and paraoxonase 1-type in patients with abdominal obesity. Arterial'naja gipertenzija [Arterial hypertension]. 2012;18(3):255-66. (in Russian)
16. DeYoung CG, Clark R. The gene in its natural habitat: the importance of gene-trait interactions. Dev Psychopathol. 2012;24(4):1307-18. PubMed PMID: 23062299.
17. Martins-De-Souza D, Wobrock T, Zerr I, Schmitt A. et al. Different apolipoprotein E, apolipoprotein A1 and prostaglandin-H2 D-isomerase levels in cerebrospinal fluid of schizophrenia patients and healthy controls. World J Biol Psychiatry. 2010;11(5):719-28. PubMed PMID: 20446881.
18. Lee E., Chow LY., Leung CM. Metabolic profile of first and second generation antipsychotics among Chinese patients. Psychiatry Res. 2011 ;185(3):456-8. PubMed PMID: 20554016.
19. Perez-Iglesias R., Mata I, Pelayo-Teran JM. et al. Glucose and lipid disturbances after 1 year of antipsychotic treatment in a drug-naive population. Schizophr Res. 2009;107(2-3):115-21. PubMed PMID: 18993033.
