CC BY
2Вестник Томского государственного университета. Химия. 2024. № 33. С. 6-23
Tomsk State University Journal of Chemistry, 2024, 33, 6-23
Научная статья
УДК 541.49, 615.1
doi: 10.17223/24135542/33/1
Исследование физико-химических свойств препаратов протеин сукцинилат железа (III) и гидроксид полимальтозат железа (III)
Надежда Анатольевна Белоконова1, Елена Игоревна Тихомирова2, Инесса Николаевна Куприянова3
12,3 Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия
[email protected] 2 helen_2504@mail. ru 3 [email protected]
Аннотация. Многообразие лекарственных форм железосодержащих препаратов и сложный метаболизм железа в организме вызывают определенные трудности в назначении препарата и анализе его эффективности. Имеются многочисленные клинические исследования о преимуществах различных пероральных препаратов железа, однако нет убедительных клинических данных, позволяющих предположить превосходство одного конкретного препарата железа над другим. При анализе литературы по клиническим исследованиям терапии дефицита железа препаратами на основе сульфата железа (II) и комплексных солей гидроксид полимальтоза железа (III) («Мальтофер») и протеин сукцинилат железа (III) («Ферлатум») имеются противоречивые данные. В существующих публикациях, как правило, не акцентируют внимание на взаимосвязи физико-химических свойств лекарственных препаратов и побочных эффектах, биодоступности.
При анализе литературных данных по клиническим исследованиям целесообразно отметить, что побочные эффекты и биодоступность зависят от следующих физико-химических свойств препаратов:
- способности к гидролизу Fe (II) и (III);
- прочности железосодержащего соединения;
- окислительно-восстановительных и поверхностно-активных свойств Fe (II)
и (III).
В данной работе впервые проведено сравнение двух препаратов трехвалентных комплексных солей железа по физико-химическим свойствам. Объектами исследования являлись лекарственные препараты «Мальтофер» (железа (III) гидро-ксидполимальтозат) и «Ферлатум» (сукцинилат протеина железа (III)). Физико-химические свойства исследовали методами трилонометрии, кондуктометрии, сталагмометрии, потенциометрии, йодометрического титрования.
По результатам проведенного исследования получены следующие выводы:
- Комплексные соединения, которые входят в состав лекарственных препаратов «Мальтофер» и «Ферлатум», подвергаются гидролизу. Это позволяет предположить, что вероятность побочного эффекта в виде запора будет меньше при использовании лекарственного препарата «Мальтофер».
- Водные растворы ЛП «Ферлатум» имеют более низкие значения поверхностного натяжения, что будет способствовать лучшему проникновению препарата через мембрану клеток.
© Н.А. Белоконова, Е.И. Тихомирова, И.Н. Куприянова, 2024
- Комплексные соединения железа (III) гидроксидполимальтозат и железа (III) протеин сукцинилат являются прочными. Прочность комплекса может приводить к медленному высвобождению ионов железа при усвоении, влиять на окислительно-восстановительные свойства. Прочность снижается при разбавлении до более низких концентраций лекарственного препарата в водных системах, и это свойство целесообразно учитывать при назначении доз препаратов для эффективного их усвоения.
- Восстановление Fe3+ до Fe2+ в составе лекарственных препаратов возможно лишь при концентрации его в водной системе 10 мг/л в кислой среде при рН 1-2. При более высоких концентрациях степень окисления Fe3+ стабильна. Поэтому необходимо дополнительно вводить восстановитель для эффективного усвоения лекарственных препаратов.
Полученные данные о физико-химических свойствах лекарственных препаратов «Мальтофер» и «Ферлатум» объясняют некоторые результаты клинических исследований, опубликованные в научной литературе, и могут быть критерием клинической оценки их эффективности.
Ключевые слова: «Мальтофер» (железа (III) гидроксидполимальтозат), «Ферлатум» (сукцинилат протеина железа (III), физико-химические свойства, биодоступность, комплексные соединения, соли двухвалентного железа
Для цитирования: Белоконова Н.А., Тихомирова Е.И., Куприянова И.Н. Исследование физико-химических свойств препаратов протеин сукцинилат железа (III) и гидроксид полимальтозат железа (III) // Вестник Томского государственного университета. Химия. 2024. № 33. С. 6-23. doi: 10.17223/24135542/33/1
Original article
doi: 10.17223/24135542/33/1
Investigation of physico-chemical properties of iron (III) succinylate protein and iron (III) polymaltosate hydroxide preparations
Nadezhda A. Belokonova1, Elena I. Tikhomirova2, Inessa N. Kupriyanova3
12, 3 Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation,
Yekaterinburg, Russia [email protected] 2helen [email protected] 3 [email protected]
Abstract. The variety of dosage forms of iron-containing drugs and the complex metabolism of iron in the body cause certain difficulties in prescribing the drug and analyzing its effectiveness. There are numerous clinical studies on the benefits of various oral iron preparations, however, there is no convincing clinical data to suggest the superiority of one particular iron preparation over another. When analyzing the literature on clinical studies of iron deficiency therapy with preparations based on iron (II) sulfate and complex salts of iron (III) polymaltose hydroxide ("Maltofer") and iron (III) suc-cinylate protein ("Ferlatum"), there are conflicting data. As a rule, existing publications do not focus on the relationship between the physico-chemical properties of drugs and side effects, bioavailability.
From the analysis of the literature data on clinical trials, it is advisable to note that side effects and bioavailability depend on the following physico-chemical properties of the preparations:
- ability to hydrolyze Fe (II) and (III);
- strength of the iron-containing compound;
- redox and surface-active properties of Fe (II) and (III).
In this work, for the first time, two preparations of trivalent complex iron salts were compared according to their physico-chemical properties. The objects of the study were the drugs "Maltofer" (iron (III) hydroxydopolymaltosate) and "Ferlatum" (iron (III) protein succinylate). The physicochemical properties were studied by methods of trilo-nometry, conductometry, stalagmometry, potentiometry, and iodometric titration
According to the results of the study, the following conclusions were obtained:
- complex compounds that are part of the medicines "Maltofer" and "Ferlatum" are hydrolyzed. This suggests that the probability of a side effect in the form of constipation will be less when using the drug "Maltofer".
- aqueous solutions of "Ferlatum" have lower values of surface tension, which will contribute to better penetration of the drug through the cell membrane.
- complex compounds of iron (III) hydroxydopolymaltosate and iron (III) protein succinylate are durable. The strength of the complex can lead to a slow release of iron ions during assimilation, and affect redox properties. The strength decreases when diluted to lower concentrations of the drug in aqueous systems, therefore, it is advisable to take this property into account when prescribing doses of drugs for their effective assimilation.
- the reduction of Fe3+ to Fe2+ in the composition of drugs is possible only at a concentration of 10 mg/l in an aqueous system in an acidic environment at pH = 1-2. At higher concentrations, the oxidation state of Fe3+ is stable. Therefore, it is necessary to additionally introduce a reducing agent for the effective absorption of medicines.
The obtained data on the physico-chemical properties of the drugs "Maltofer" and "Ferlatum" explain some of the results of clinical studies published in the scientific literature, and can be a criterion for clinical evaluation of their effectiveness.
Keywords: "Maltofer" (iron (III) hydroxydopolymaltosate), "Ferlatum" (iron (III) protein succinylate, physico-chemical properties, bioavailability, complex compounds, ferrous salts
For citation: Belokonova, N.A., Tikhomirova, E.I., Kupriyanova, I.N. Investigation of physico-chemical properties of iron (III) succinylate protein and iron (III) poly-maltosate hydroxide preparations. Vestnik Tomskogo gosudarstvennogo universiteta. Chimia - Tomsk State University Journal of Chemistry, 2024, 33, 6-23. doi: 10.17223/24135542/33/1
Введение
Железо в организме человека принимает участие в кроветворении, дыхательном процессе, иммунобиологических процессах, окислительно-восстановительных реакциях и входит в состав более 100 ферментов. Процесс усвоения и метаболизм железа в организме - это серия химических реакций, поддерживающих гомеостаз. На всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) влияет множество факторов: концентрация, состав лекарственной формы, растворимость и взаимодействия соединений железа с биологически активными веществами в ЖКТ. Всасываемость железа из соединений
зависит от того, как физико-химические свойства железосодержащего химического вещества отражаются в вышеуказанных факторах.
Железодефицитная анемия (ЖДА) - одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, характеризующееся недостатком железа в организме. Для лечения ЖДА в настоящее время имеется большой ассортимент железосодержащих препаратов. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация разделяет препараты железа в лекарственной форме для перорального применения для лечения ЖДА на пероральные препараты двухвалентного железа (В03АА) и пероральные препараты трехвалентного железа (В03АВ).
Многообразие лекарственных форм и сложный метаболизм вызывают определенные трудности в назначении препарата и анализе его эффективности. Имеются многочисленные клинические исследования о преимуществах различных пероральных препаратов железа, однако нет убедительных клинических данных, позволяющих предположить превосходство одного конкретного препарата железа над другим [1].
Соли двухвалентного железа (сульфат железа, фумарат железа и глюко-нат железа) являются наиболее распространенными и широко используемыми пероральными препаратами железа в клинической практике [2] и обычно используются в качестве контрольной группы в клинических испытаниях, оценивающих новые препараты железа [3].
Однако прием этой группы препаратов вызывает развитие запора (12%), тошноты (11%) и диареи (8%) [4, 5], что послужило поводом к появлению препаратов на основе комплексных соединений железа (II) и (III).
При анализе литературы по клиническим исследованиям терапии дефицита железа препаратами на основе сульфата железа (II) и комплексных солей железа (III) «Мальтофер» и «Ферлатум» имеются противоречивые данные: одни авторы указывают на более быстрое восстановление уровня гемоглобина (НЬ) при приеме сульфата железа (II), другие - на одинаковую скорость прироста уровня НЬ независимо от вида ферротерапии. Так, в публикациях [2, 6-10] утверждается о низкой эффективности лекарственных препаратов (ЛП) на основе Fe (III) гидроксида полимальтозата («Мальтофер»). О том же говорят результаты клинических исследований с применением других препаратов на основе Fe (III) [11, 12]. В публикациях [13, 14] отмечается, что при терапии ЛП «Мальтофер» и «Ферлатум» (железа (III) протеин сукци-нилат) насыщение депо железа происходит быстрее, чем при использовании сульфата железа (II). Встречаются работы, доказывающие одинаковую эффективность пероральных препаратов двухвалентного и трехвалентного железа [15].
К наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) при приеме железосодержащих препаратов относятся запоры. Механизм возникновения запора объясняют тем, что железо связывает в кишечнике сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики. Кроме того, при взаимодействии сульфата железа с сероводородом образуется нерастворимый сульфид железа, оседающий на слизистой оболочке кишечника и препятствующий ее раздражению, способствующему перистальтике [16].
Нежелательные явления при приеме препаратов связаны с процессом диссоциации солей железа, который происходит в ЖКТ. В умеренных количествах и в сочетании с белком или другими железосвязывающими веществами он является важным элементом для всех процессов метаболизма и роста клеток, но токсичен при высвобождении ионов. В результате диссоциации высвобождаются свободные ионы Fe3+, которые могут раздражать слизистую оболочку ЖКТ. Следующим этапом является реакция окисления - переход трехвалентного железа в двухвалентное. Данная реакция сопровождается высвобождением электронов, которые способствуют образованию свободных радикалов (оксидативный стресс), вызывающих перекисное окисление липидов и оказывающих прямое повреждающее действие на клетки внутренних органов. Уникальные способности железа изменять степень окисления, окислительно-восстановительный потенциал в ответ на различные лигандные окружения являются такими физико-химическими свойствами, которые позволяют железу действовать, с одной стороны, как эффективному кофактору в контролируемой окислительно-восстановительной химии, а с другой - как сильнодействующему токсину, когда оно не защищено от чувствительных к окислению биомолекул [17].
Пероральные соединения железа имеют более низкую биодоступность из-за их плохой растворимости в нейтральной или щелочной среде [18, 19].
ЛП «Ферлатум» - полусинтетический железо-протеиновый комплекс (сукцинилат протеина железа (ПСЖ)), в котором ионы железа окружены белковой оболочкой - производным казеина [20]. Сочетание органической соли железа (сукцинилата) с короткими фрагментами полипептидов способствует физиологичному усвоению железа, улучшая его всасывание в двенадцатиперстной кишке, обеспечивая стабильное повышение уровня ионов железа в плазме крови. Значение LD50 для ПСЖ составило 4 000 мг/кг при пероральном приеме, а для сульфата железа ~ 320 мг/кг, т.е. ПСЖ в 12,5 раз менее токсичен, чем сульфат железа [21, 22].
Концептуально железо в ПСЖ остается связанным с белковой матрицей в кислой среде желудка. Затем железо высвобождается в менее кислой среде двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки. По данным мета-анализа было высказано предположение, что ПСЖ могут иметь минимум НЯ по сравнению с другими препаратами железа, хотя это утверждение следует рассматривать в контексте ограничений клинических испытаний, составляющих анализ [23].
Сукцинилат протеина железа имеет рН-зависимый механизм абсорбции, что способствует большей биодоступности железа по сравнению с классическими соединениями железа. ПСЖ содержит 5% элементного железа. Основное свойство ПСЖ - способность удерживать железо прочно связанным в кислой среде желудка, что усиливает его всасывание в кишечнике и облегчает переносимость препарата по сравнению с неорганическими соединениями железа при лечении ЖДА [24]. Эти комплексы предотвращают осаждение больших многоядерных гидроксидов при нейтральных значениях рН, типичных для других соединений трехвалентного железа, обеспечивая тем
самым доступность железа в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки [25-27].
Ранние фармакологические исследования показали, что прием сукци-нилата протеина железа повышает уровень железа в сыворотке крови больных немного отсроченным, но более устойчивым образом по сравнению с FeSO4. Это гарантирует постепенное всасывание при достижении аналогичных концентраций железа; кроме того, как сукцинилат протеина железа, так и FeSO4 обеспечивали более высокие концентрации железа в сыворотке, чем те, которые обеспечивались другими соединениями железа [19].
Сукцинилат протеина железа изучался в 54 исследованиях: 38 рандомизированных клинических и 16 обсервационных исследованиях с участием 8 454 человек [19]. Из них 8 142 человека были включены в анализ эффективности: пациенты были разделены на три популяционных подтипа - общий (n = 1 899), гинекологический / акушерский (n = 5 283) и педиатрический (n = 960). В общей сложности 6 450 пациентов получали сукцинилат протеина железа, у них наблюдались значительные изменения гемоглобина и ферритина во всех популяциях. Изменения всех параметров были одинаковыми или выше при применении сукцинилата протеина железа по сравнению с другими оцениваемыми препаратами железа.
Систематический обзор клинических и обсервационных исследований, проведенных за последние 30 лет, показал, что комплекс трехвалентного железа с сукцинилированным белком обеспечивает более высокие эффективность и переносимость по сравнению с другими солями трехвалентного железа, а также гораздо более низкую частоту побочных эффектов, чем у FeSO4 и других железосодержащих препаратов [28].
ПСЖ представляет собой комплексное соединение трехвалентного железа, в котором ионы Fe3+ окружены сукцинилат-анионами и пептидными фрагментами, предотвращающими повреждение слизистой оболочки желудка. В эксперименте после однократного приема ПСЖ концентрация свободного железа в желудке составляла менее 10% от концентрации, обнаруженной после приема равной дозы сульфата железа. Таким образом, при приеме ПСЖ не создаются условия для повреждения слизистой желудочно-кишечного тракта, как это происходит в случае приема сульфата железа [22, 26, 29].
В основу препарата «Мальтофер» входит многоядерный комплекс - железа (III) гидроксидполимальтозат [FeO2/3(OH)4/3(H2O)7/3]n х [(СбН1о05)т]а, n ~ 260 (степень полимеризации железа гидроксида), m ~ 7 (степень полимеризации декстрозы), a ~ 7 (стехиометрический фактор) [30].
Полисахаридно-железный комплекс (ПЖК) представляет собой синтетический комплекс трехвалентного железа и углеводов. Спектроскопические исследования показали, что сам комплекс полисахарид-железо имеет сферическую форму диаметром 3-10 нм и содержит ферригидритовое ядро, подобное структуре ферритина. Было высказано предположение, что ПЖК имеет улучшенный профиль побочных эффектов (в частности, лучший вкус и профиль побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта),
однако рандомизированное исследование у детей показало, что ПЖК имеет аналогичную токсичность для желудочно-кишечного тракта с меньшей эффективностью по сравнению с сульфатом железа [31].
Проведенные исследования по переносимости препарата «Мальтофер», показавшие незначительное количество (6,3%) нежелательных явлений (запор в течение первого месяца лечения), и 100% приверженность пациентов к лечению позволили заключить, что препарат железа (III) на основе ГПК является оптимальным препаратом для лечения ЖДА у детей и подростков [32].
По мнению других авторов, положительным является тот факт, что при применении препарата железа (III) гидроксид полимальтозат в течение курса лечения побочные эффекты не зарегистрированы [33, 34]. Это, по-видимому, связано с тем, что препарат железа (III) гидроксид полимальтозат представляет собой макромолекулярный комплекс гидроокиси трехвалентного железа, который практически не диссоциирует в просвете желудочно-кишечного тракта, следовательно, не высвобождает свободного железа и не вызывает раздражения слизистой. Физиологические процессы саморегулирования всасывания при этом полностью исключают возможности передозировки и отравления, прекращая резорбцию препарата по принципу обратной связи [34].
При анализе литературных данных по клиническим исследованиям целесообразно отметить, что побочные эффекты и биодоступность зависят от следующих физико-химических свойств препаратов:
- способности к гидролизу Fe (II) и (III);
- прочности железосодержащего соединения;
- окислительно-восстановительных и поверхностно-активных свойств Fe (II) и (III).
В существующих публикациях, как правило, не акцентируется внимание на взаимосвязи физико-химических свойств ЛП и побочных эффектов, биодоступности. В данной работе впервые проведено сравнение двух трехвалентных препаратов комплексных солей железа по физико-химическим свойствам.
Цель работы - исследование физико-химических свойств препаратов железа (III) протеин сукцинилат («Ферлатум») и железа (III) гидроксид полимальтозат («Мальтофер»).
Методы
Объекты исследования - ЛП «Мальтофер» (железа (III) гидроксидполи-мальтозат) и «Ферлатум» (сукцинилат протеина железа (III)).
Согласно инструкции по применению «Мальтофер» назначается для лечения взрослых в дозе 100-300 мг железа (III) в сутки. Суточную дозу можно разделить на несколько приемов или принимать за один раз. «Ферлатум» назначается взрослым в количестве, эквивалентном 40-80 мг Fe3+ в 2 приема. Для сравнения: «Сорбифер» (FeSO4) назначается по 100-200 мг в сутки. Таким образом, «Ферлатум» назначается в более низких дозировках.
Концентрация при разбавлении в объеме желудочного сока в зависимости от способа приема может меняться в пределах 150-15 мг/л. Концентрацию железа определяли по традиционной методике тригонометрическим методом.
Определение концентрации железа проводилось двумя способами до и после кипячения с сильным окислителем (NN4)28208 пероксидисульфатом аммония.
Электрическая проводимость растворов определялась методом кондук-тометрии. Измерения проводились на кондуктометре Анион-7020.
Методом сталагмометрии определяли поверхностное натяжение (о) водных растворов ЛП. Единица измерения поверхностного натяжения: 1 ньютон на метр [Н/м] = 1 000 эрг на квадратный сантиметр [эрг/см2].
Водородный показатель растворов определяли методом потенциометрии на рН-метре рН150МИ.
Окислительно-восстановительные свойства оценивали по традиционной методике йодометрического титрования.
Анализ и обработка результатов проводились с помощью приложения Ооо§1е-таблицы.
Результаты и обсуждение
Гидролиз ионов Бе3+ приводит к снижению величины рН, а совместный гидролиз, например с сульфид-ионами Б2-, - к образованию Ре(0Ы)з и ШБ. Из экспериментальных данных следует, что рН снижается (рис. 1). Это свидетельствует о гидролизе ионов железа (III). При частичной диссоциации координационное число не меняется, при этом происходит образование по-лилигандных комплексов по уравнению
[Те3+(0Н)хЬп-т] ^ ре3+(0И)х«Ьп-сГ+сЬу-+ Ш+, (1)
где Ь - органический лиганд.
Согласно справочным данным ПР^е(ОН)3) = 3,2-10-38. Следовательно, минимальная концентрация ионов железа, которая обусловит процесс гидролиза, 0,383 10-9 мг/л.
В кислой среде гидролиз Fe (III) подавляется, так как в желудке, где имеется свободная соляная кислота НС1, равновесие реакции (1) сдвинуто влево (по принципу Ле-Шателье).
При рН 7-8 в кишечнике Бе (III) будет гидролизоваться и присоединять ОН-группу. При таком значении рН не могут связываться ионы Б2- при использовании ЛП, содержащих соединения Бе (III), так как конкуренцию за ион Бе3+ будет выигрывать ОН-группа. К образованию нерастворимого сульфида железа (II) - БеБ - может приводить использование препаратов железа (II) уже при концентрации в водной среде 0,125 10-6 мг/л. Чем выше концентрация, тем больше будет эффект образования нерастворимого сульфида железа (II). Следовательно, запоры при использовании препаратов Бе (II) могут иметь место за счет образования БеБ, а при использовании ЛП Бе (III) -
за счет образования основных солей. Можно предположить, что при использовании ЛП «Мальтофер» вероятность запора будет меньше, так как гидролиз возможен только по второй ступени и соединения образуются более растворимые. Следовательно, при использовании ЛП «Мальтофер» гидролиз будет идти по 2-й ступени, т.е. в меньшей степени, чем у ЛП «Ферлатум», и величина рН водных растворов при снижении концентрации будет меньше.
100 80 50 25 10 5 2
3+
CTeop(Fe ), мг/л
а
100 Ш 50 26 rio $ 2
CTeop(Fe" ), мг/л
б
Рис.1. Зависимость значения рН от теоретически рассчитанной концентрации Fe3+ в ЛП железа (III) гидроксид полимальтозат (а) и железа (III) протеин сукцинилат (б)
Об этом и свидетельствуют полученные нами экспериментальные данные: величина рН при разбавлении до 2 мг/л ЛП «Мальтофер» снижается на 0,69, а в растворе ЛП «Ферлатум» - на 1,23 единицы.
Кроме того, соединения железа (III) в составе рассматриваемых ЛП - это прочные комплексные соединения. Наличие в составе ЛП «Мальтофер» группы ОН- увеличивает прочность соединения.
На рис. 2 представлены зависимости определения ионов Fe3+ от концентрации ЛП (расчет при приготовлении был относительно железа (III) в пре-
парате). На диаграммах представлен процент определения железа от общей концентрации, задаваемой при приготовлении растворов. Кипячение с сильным окислителем (NN4)28208 использовали для разрушения прочного комплексного соединения.
CTeop(Fe3+), ллг/л
■ раствор ЛП железо (III) гидроксид полимальтозат
■ раствор ЛП железо (III) гидроксид полимальтозат (после
кипячения) □ раствор FeCI3
50 25 10 5 2
Creop(Fe3+), мг/л
■ раствор ЛП железо (III) протеин сукцинилат
Ш раствор ЛП железо (III) протеин сукцинилат (после кипячения)
■ раствор FeCU
б
Рис. 2. Зависимость концентрации ионов Fe3+, определяемой тригонометрическим методом (при нагревании до 60°С и после кипячения) от теоретически рассчитанной концентрации железа в водных растворах ЛП железа (III) гидроксид полимальтозат (а) и железа (III) протеин сукцинилат (б)
Из анализа диаграмм можно сделать следующие выводы:
1. С уменьшением концентрации ЛП железо (III) гидроксид полимальто-зат определяется от 17 до 100% ионов железа, а железа (III) протеин сукци-нилат 28-100%. То есть чем больше разбавление ЛП, тем большая концентрация Fe3+ определяется.
2. Разложение комплекса (кипячение с (NH4)2S2O8 пероксидисульфатом аммония) приводит к увеличению определения содержания железа (III) от 84 до 100% и 45 до 100% соответственно. Закономерность в увеличении процента определения железа при разбавлении сохраняется.
3. Наблюдаемые закономерности могут быть объяснены тем, что снижается содержание лиганда, а также прочность связей в комплексном соединении при разбавлении и происходит высвобождение ионов железа в большей степени.
4. Железа протеин сукцинилат и железа (III) гидроксид полимальтозат -основные действующие вещества препаратов - являются очень прочными комплексными соединениями (Кнест < 10-15). Прочность комплекса может привести к медленному высвобождению ионов железа при усвоении.
Окислительные свойства железа (III) в составе комплексных соединений оценивали йодометрическим методом по реакции (2) в модельной системе FeCl3 и реакции (3) в водной системе ЛП. Железо имеет переменную степень окисления и при добавлении йодистого калия в методе йодометрии Fe3+ переходит в Fe2+, т.е. оно восстанавливается и окисляет ионы I-:
Fe3+ + 2I- ^ 2Fe2+ + I2, (2)
2[Fe3+Ln]z++2I- ^ 2Fe2++ I2+ 2nL. (3)
Окислительно-восстановительный потенциал при стандартных условиях ф0(Ь0, I-) = +0,54 В, 9°(Fe3+, Fe2+) = +0,77 В. Потенциал окислителя больше, чем потенциал восстановителя, и при стандартных условиях реакция (2) идет самопроизвольно.
Известно, что в составе комплексных соединений потенциал окислителя, если более устойчивый комплекс образует окисленная форма, снижается, и Fe3+ в составе комплексного соединения восстанавливаться не будет. Из литературных данных потенциал железа (III) гидрооксидполимальтозата < -0,32 [35]. Достаточно низкий потенциал обеспечивает стабильную степень окисления железа (III), вещество не восстанавливается в биологических жидкостях и, следовательно, не будет провоцировать окислительный стресс в клетках ЖКТ.
В проведенном исследовании методом йодометрии в водных растворах ЛП Fe (III) обнаруживается только в сильно разбавленных растворах в интервале концентраций 10-2,5 мг/л в кислой среде при рН 1-2 (рис. 3).
При низких концентрациях в кислой среде рН 1 -2 окислительные свойства проявляются. Это может свидетельствовать об изменении потенциала разных форм комплексного соединения, а именно о повышении до значений выше, чем 0,54 В.
рН=1-2
С(Ре3+)лп, мг/л
■ концентрация Ре3+{мг/л), определяемая йодометрическим методом ■ % определения ионов Ре3*от концентрации Ре3*в препарате
а
C(Fe3>n, мг/л
П концентрация Fe3t(Mr/n), определяемая йодометрическим методом ■ % определения ионов Fe3*or концентрации Fe3" в препарате
б
Рис. 3. Диаграммы зависимости определяемой концентрации Fe3+ от концентрации Fe3+ в составе железа (III) гидроксид полимальтозат (а) и железа (III) протеин сукцинилат (б)
В работе [36] отмечено, что в клетку проникают вещества с низкими значениями поверхностного натяжения. Исследованные образцы растворов препарата «Мальтофер» показали более высокие значения поверхностного натяжения, чем образцы растворов «Ферлатума» (рис. 4). Чем ниже поверхностное натяжение, тем больше в растворе ПАВ, имеющих неполярную природу.
Более низкие показатели поверхностного натяжения раствора препарата повышают адсорбцию и улучшают проникновение препарата через мембрану клетки.
Стео*э<РеЗ+). мг'п
б
Рис. 4. Зависимости поверхностного натяжения и электропроводности от концентрации Fe (III) в ЛП железа (III) гидроксид полимальтозат (а) и железа (III) протеин сукцинилат (б)
Выводы
1. Комплексные соединения, которые входят в состав лекарственных препаратов «Мальтофер» и «Ферлатум», подвергаются гидролизу, о чем свидетельствует снижение величины рН в водных растворах при разбавлении. Это позволяет предположить, что вероятность побочного эффекта в виде запора будет меньше при использовании лекарственного препарата «Мальтофер».
2. Водные растворы ЛП «Ферлатум» имеют более низкие значения поверхностного натяжения, что будет способствовать лучшему проникновению препарата через мембрану клеток.
3. Комплексные соединения железа (III) гидроксидполимальтозат и железа (III) протеин сукцинилат являются прочными. Прочность комплекса может приводить к медленному высвобождению ионов железа при усвоении, влиять на окислительно -восстановительные свойства. Прочность снижается при разбавлении до более низких концентраций лекарственного препарата в водных системах, и это свойство целесообразно учитывать при назначении доз препаратов для эффективного их усвоения.
4. Восстановление Fe3+ до Fe2+ в составе ЛП возможно лишь при концентрации его в водной системе 10 мг/л в кислой среде при рН 1-2. При более высоких концентрациях степень окисления Fe3+ стабильная. Поэтому необходимо дополнительно вводить восстановитель для эффективного усвоения лекарственных препаратов.
Таким образом, полученные данные о физико-химических свойствах лекарственных препаратов «Мальтофер» и «Ферлатум» объясняют некоторые результаты клинических исследований, опубликованные в научной литературе, и могут быть критерием клинической оценки их эффективности.
Список источников
1. Gamad N., Saha P.K., Sharma P., Suri V., Chakrabarti A., Saha L. A randomized controlled
trial comparing the efficacy, tolerability, and cost of oral iron preparations in iron-deficiency anemia in pregnancy // J Obstet Gynaecol Res. 2021 .Vol. 47 (11). P. 3828-3841.
2. Santiago P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency :
A clinical overview // The Scientific World Journal. 2012. Vol. 4. Art. 846824. P. 1-5.
3. Lo J.O., Benson A.E., Martens K.L., Hedges M.A., Mc.Murry H.S., DeLoughery T., Aslan J.E.,
Shatzel J.J. The role of oral iron in the treatment of adults with iron deficiency // Eur J Haematol. 2023. Vol. 110 (2). P. 123-130.
4. Tolkien Z., Stecher L., Mander A.P., Pereira D.I., Powell J.J. Ferrous sulfate supplementa-
tion causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis // PLoS ONE. 2015. Vol. 10 (2). e0117383. doi: 10.1371/journal.pone.0117383.
5. Smith G.A., Fisher S.A., Doree C., Angelantonio E.D., Roberts D.J. Oral or parenteral iron
supplementation to reduce deferral, iron deficiency and/or anaemia in blood donors : (review) // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. Vol. 7. P. 1-149.
6. Linberg R., Conover C.D., Shum K.L., Shorr R.G. Hemoglobin Based Oxygen Carriers:
How Much Methemoglobin is too Much? // Artificial Cells Blood Substitutes Immobil Biotechnology. 1998. Vol. 26 (2). P. 133-148.
7. Barrios M.F., Gómez H.G., Delgado N.F. Metabolismo del hierro // Revista Cubana Hematol
Inmunol Hemoter. 2000. Vol. 16 (3). P. 149-160.
8. De Paz R., Hernández-Navarro F. Manejo, prevención y control de la anemia mega-
loblásticasecundaria a déficit de ácidofólico // Nutrición Hospitalaria. 2006. Vol. 21 (1). P. 113-119.
9. Silver J. Chemistry of Iron. Springer Netherlands, 1993. 305 p.
10. Velandia M.C., Bohórquez C., Mora Bautista A.I., Oliveros R.Z. Estrate gias diagnóstica sutilizadas para detector deficiencias de hierrosubclínicas y asociadasaenferme-dadescrónicas // Nova - Publicación Científica. 2005. Vol. 3 (4). P. 58-68.
11. Ozsoylu S., Ozbek N. Bioavailability of iron // Experimental hematology. 1991. Vol. 19 (10). Art. 1065.
12. Jacobs J.G., Wood L. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose // Journal of Medicine. 1984. Vol. 15 (5-6). P. 367-377.
13. Таюпова И.М. Сравнительный анализ терапии дефицита железа у беременных // Вестник СурГУ. Медицина. 2013. № 3 (17). С. 39-42.
14. Дворецкий Л.И. Сульфат железа в лечении железодефицитной анемии: позиции сохраняются // Терапевтический архив. 2017. № 10. С. 108-112.
15. Toblli J.E., Brignoli R. Iron (IlI)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia : review and meta-analisis // Arzneimittelforschung. 2007. Vol. 57. P. 431-438.
16. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. Харьков : Торсинг, 1997. Т. 2. 590 с.
17. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А. Состояние процессов свободнорадикального перекис-ного окисления у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратом Сорбифер Дурулес // Русский медицинский журнал. 2008. № 17. С. 1116-1119.
18. Geisser P., Burckhardt S. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of iron preparations // Pharmaceutics. 2011. Vol. 3 (1). P. 12-33.
19. Martínez Francés A., Leal M.-B.J. Efficacy and tolerability of oral iron protein succinylate: a systematic review of three decades of research // Current Medical Research and Opinion. 2020. Vol. 36 (4). P. 613-623.
20. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Гоголева И.В. Систематический анализ фармакологических свойств протеин сукцинилата железа // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2018. № 1 (13). С. 20-29.
21. Духанин А.С. Актуальные представления о фармакологической коррекции железо-дефицитных состояний в гинекологической практике // Гинекология. 2021. № 23 (4). С. 300-306.
22. Cremonesi P., Caramazza I. Chemical and biological characterization of iron-protein suc-cinylate (ITF 282) // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1993. Vol. 31 (1). P. 40-51.
23. Cremonesi P., Acebron A., Raja K.B., Simpson R.J. Iron absorption: biochemical and molecular insights into the importance of iron species for intestinal uptake // Pharmacol. Toxicol. 2002. Vol. 91 (3). P. 97-102.
24. Cremonesi P., Strada D., Galimberti G., Sportoletti G. Iron derivatives of modified milk protein // Arzneimittelforschung. 1984. Vol. 34. P. 948-952.
25. Geisser P. In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments // Arzneimittelforschung. 1990. Vol. 40 (7). P. 754-760.
26. Кирилюк А.А. Железосодержащие лекарственные средства: от клинической фармакологии до фармацевтической помощи (сообщение 2) // Вестник фармации. 2020. № 4 (90). С. 71-84.
27. Pagella P., Bellavite O., Agozzino S., Doná G. Pharmacological and toxicological studies on an iron succinyl-proteincomplex (ITF282) for oral treatment of iron deficiency anemia // Arzneimittelforschung. 1984. Vol. 34. P. 952-958.
28. Caramazza I., Andriuoli G., Scagnol I., DelSoldato P. Comparison of anti-anaemic effects of iron protein succinylate (ITF 282) and ferrous sulfate in the rat // Drugs Exp Clin Res. 1990. Vol. 16 (7). P. 333-342.
29. Urso K., Leal Martínez-Bujanda J., Del Prado J.M. Iron Protein Succinylate in the Management of Iron Deficiency Anemia : A Comparative Study with Ferrous Sulphate at Low and High Therapeutic Doses // Nutrients. 2021. Vol. 13 (3). 968.
30. Powers J.M., Buchanan G.R., Adix L., Zhang S., Gao A., Mc Cavit T.L. Effect of low-dose ferrous sulfate vs iron polysaccharide complex on hemoglobin concentration in Young children with nutritional iron-deficiency anemia: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 317 (22). P. 2297-2304.
31. Ожегов Е.А., Тарасова И.С., Ожегов А.М. и др. Сравнительная эффективность двух терапевтических планов лечения железодефицитной анемии у детей и подростков // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. № 4 (1). С. 14-19.
32. Chavan S., Rana P., Tripathi R., Tekur U. Comparison of efficacy & safety of iron polymaltose complex & ferrous ascorbate with ferrous sulphate in pregnant women with iron-deficiency anaemia // Indian J Med Res. 2021. № 54 (1). С. 78-84.
33. Захарова И.Н., Заплатников А. Л., Малова Н.Е. Выбор препарата железа для ферроте-рапии железодефицитной анемии у детей // Педиатрия и неонатология. 2003. № 2. С. 17-21.
34. Prokoptseva N., Ilyenkova N., Neiman E., Shitkovskaya E. Efective correction of iron deficiency with Maltofer // Vrach. 2014. Vol. 25 (1). P. 43-46.
35. Geisser P. Iron therapy and oxidative stress // Metal-Based Drugs. 1997. Vol. 4 (3). P. 137152.
36. Зимон А. Д. Адгезия жидкости и смачивание. М. : Химия, 1974. 412 с.
References
1. Gamad, N.; Saha, P.K.; Sharma, P.; Suri, V.; Chakrabarti, A.; Saha, L. A randomized con-
trolled trial comparing the efficacy, tolerability, and cost of oral iron preparations in iron-deficiency anemia in pregnancy. J Obstet Gynaecol Res. 2021, 47(11), 3828-3841.
2. Santiago, P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency:
a clinical overview. Sci World J. 2012, 1-5.
3. Lo, J.O.; Benson, A.E.; Martens, K.L.; Hedges, M.A.; Mc.Murry, H.S.; DeLoughery, T.;
Aslan, J.E.; Shatzel, J.J. The role of oral iron in the treatment of adults with iron deficiency. Eur J Haematol. 2023, 110(2), 123-130.
4. Tolkien, Z.; Stecher, L.; Mander, A.P.; Pereira, D.I.; Powell, J.J. Ferrous sulfate supplemen-
tation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2015; 10(2). e0117383. doi: 10.1371/journal.pone.0117383.
5. Smith, G.A.; Fisher, S.A.; Doree, C.; Angelantonio, E.D.; Roberts, D.J. Oral or parenteral
iron supplementation to reduce deferral, iron deficiency and/or anaemia in blood donors (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, 1-149.
6. Linberg, R.; Conover, C.D.; Shum, K.L.; Shorr, R.G. Hemoglobin Based Oxygen Carriers:
How Much Methemoglobin is too Much? Artificial Cells Blood Substitutes Immobil Biotechnology. 1998. 26 (2), 133-148.
7. Barrios, M.F.; Gómez H.G.; Delgado N.F. Metabolismo del hierro. Revista CubanaHematol
InmunolHemoter. 2000. 16(3). 149-160.
8. De Paz, R.; Hernández-Navarro, F. Manejo, prevención y control de la anemia mega-
loblásticasecundaria a déficit de ácidofólico. Nutrición Hospitalaria. 2006. 21(1). 113-119.
9. Silver, J. Chemistry of Iron. Springer Netherlands, 1993. 305.
10. Velandia, M.C.; Bohórquez C.; Mora Bautista, A.I.; Oliveros, R.Z. Estrate gias diagnóstica sutilizadas para detector deficiencias de hierrosubclínicas y asociadasaenferme-dadescrónicas. Nova - Publicación Científica. 2005, 3(4), 58-68.
H.Ä. EenoKOHoea, E.H. TuxoMupoea, H.H. Kynpurnoea
11. Ozsoylu, S.; Ozbek N. Bioavailability of iron. Experimental hematology. 1991. 19(10). 1065.
12. Jacobs, J.G.; Wood L. Oral iron therapy in human subjects, comparative absorption between ferrous salts and iron polymaltose. Journal of Medicine. 1984. 15(5-6). 367-377.
13. Tayupova I.M. Comparative analysis of iron deficiency therapy in pregnant women. Bulletin of SurGU. Medicine. 2012, 3(17). 2013. 39-42.
14. Dvoretsky L.I. Ferrous sulfate in the treatment of iron deficiency anemia: the positions continue. Therapeutic Archive, 2017, 10. 108-112.
15. Toblli, J.E; Brignoli, R. Iron (III)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia/ review and meta-analisis. Arzneimittelforschung. 2007, 57, 431-438.
16. Mashkovsky, M.D. Medicinal products: manual for doctors; V.2, Kharkov, 1997.
17. Dvoretsky L.I., Zaspa E.A. The state of free radical peroxidation processes in patients with iron deficiency anemia during treatment with Sorbifer Durules. Russian Medical Journal. 2008, 17, 1116.
18. Geisser, P; Burckhardt, S. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of iron preparations. Pharmaceutics. 2011, 3(1), 12-33.
19. Martínez Francés A, Leal M-BJ. Efficacy and tolerability of oral iron protein succinylate: a systematic review of three decades of research. Current Medical Research and Opinion. 2020, 36(4), 613-623.
20. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K., Gogoleva I.V. Systematic analysis of pharmacological properties of iron succinylate protein. Effective pharmacotherapy. Obstetrics and gynecology. 2018, 1(13), 20-29.
21. Dukhanin A.S. Current ideas about the pharmacological correction of iron deficiency conditions in gynecological practice. Gynecology. 2021. 23(4), 300-306.
22. Cremonesi, P.; Caramazza, I. Chemical and biological characterization of iron-protein succinylate (ITF 282). International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1993, 31(1), 40-51.
23. Cremonesi, P.; Acebron, A.; Raja, K.B.; Simpson R.J. Iron absorption: biochemical and molecular insights into the importance of iron species for intestinal uptake. Pharmacol. Toxicol. 2002, 91(3), 97-102.
24. Cremonesi, P., Strada, D., Galimberti, G., Sportoletti, G. Iron derivatives of modified milk protein. Arzneimittelforschung. 1984, 34, 948-952.
25. Geisser, P. In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments. Arzneimittelforschung. 1990, 40 (7), 754-760.
26. A Kirilyuk.A. Iron-containing medicines: from clinical pharmacology to pharmaceutical care (message 2). Bulletin of Pharmacy. No. 4 (90), 2020, 71-84.
27. Pagella, P.; Bellavite, O.; Agozzino, S.; Doná, G. Pharmacological and toxicological studies on an iron succinyl-proteincomplex (ITF282) for oral treatment of iron deficiency anemia. Arzneimittelforschung. 1984, 34, 952-958.
28. Caramazza, I.; Andriuoli, G.; Scagnol, I.; DelSoldato, P. Comparison of anti-anaemic effects of iron protein succinylate (ITF 282) and ferrous sulfate in the rat // Drugs Exp Clin Res. 1990. 16(7), 333-342.
29. Urso, K.; Leal Martínez-Bujanda J.; Del Prado J.M. Iron Protein Succinylate in the Management of Iron Deficiency Anemia: A Comparative Study with Ferrous Sulphate at Low and High Therapeutic Doses. Nutrients. 2021, 13(3), 968.
30. Powers, J.M.; Buchanan, G.R; Adix, L.; Zhang, S.; Gao A.; Mc Cavit, T.L. Effect of low-dose ferrous sulfate vs iron polysaccharide complex on hemoglobin concentration in Young children with nutritional iron-deficiency anemia: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 317(22): 2297-2304.
31. Ozhegov E.A., Tarasova I.S., Ozhegov A.M. et al. Comparative effectiveness of two therapeutic regimens for the treatment of iron deficiency anemia in children and adolescents. Issues of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2005, 4 (1), 14-19.
32. Chavan, S.; Rana, P.; Tripathi, R.; Tekur, U. Comparison of efficacy & safety of iron polymaltose complex & ferrous ascorbate with ferrous sulphate in pregnant women with iron-deficiency anaemia. Indian J Med Res. 2021, 54(1), 78-84.
33. Zakharova I.N., Platnikov A.L., Malova N.E. The choice of iron preparation for ferrother-apy of iron deficiency anemia in children. Pediatrics and Neonatology, 2003, 2, 17-21.
34. Prokoptseva, N.; Ilyenkova, N.; Neiman, E.; Shitkovskaya, E. Efective correction of iron deficiency with Maltofer. Vrach. 2014, 25(1), 43-46.
35. Geisser, P. Irontherapy and oxidative stress. Metal-Based Drugs. 1997. 137-152.
36. Zimon A.D. Liquid adhesion and wetting. M.: Chemistry; 1974.
Сведения об авторах:
Белоконова Надежда Анатольевна - доктор технических наук, кандидат химических наук, профессор, заведующая кафедрой общей химии Уральского государственного медицинского университета (Екатеринбург, Россия). E-mail: [email protected] Тихомирова Елена Игоревна - кандидат химических наук, доцент кафедры общей химии Уральского государственного медицинского университета (Екатеринбург, Россия). E-mail: [email protected]
Куприянова Инесса Николаевна - доцент, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии Уральского государственного медицинского университета (Екатеринбург, Россия). E-mail: [email protected]
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Information about the authors:
Belokonova Nadezhda A. - Doctor of Technical Sciences, Candidate of Chemical Sciences, Professor, Head of the Department of General Chemistry of the Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Yekaterinburg, Russia). E-mail: [email protected]
Tikhomirova Elena 1 - Candidate of Chemical Sciences, Associate Professor of the Department of General Chemistry of the Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Yekaterinburg, Russia). E-mail: [email protected] Kupriyanova Inessa N. - Associate Professor, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology of the Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Yekaterinburg, Russia). E-mail: [email protected]
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article. The authors declare no conflicts of interests.
Статья поступила в редакцию 26.09.2023; принята к публикации 16.04.2024 The article was submitted 26.09.2023; accepted for publication 16.04.2024
