CC BY
260
УДК 615.224 Кубанский научный медицинский вестник № 3 (108) 2009
и хирургического лечения, позволяет повысить эффективность терапии, в т. ч. восстановления менструальной функции, и увеличить частоту наступления беременности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агабабов Р. М., Галау С. И. Лапароскопия в диагностике и лечении больных с поликистозом яичников // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. -М., 2004. - С. 124-125.
2. Алиева Э. А, Овсянникова Т. В., Пшеничникова Т. Я. Бесплодие, обусловленное синдромом поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. - 1991. - № 6. - С. 59-62.
3. Боярский К. Ю., Кустаров В. Н. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО // Проблемы репродукции. - 1999. - Т. 5, № 1. - С. 46-49.
4. Вихляева Е. М., Железнов Б. И., Запорожан В. Н. Руководство по эндокринной гинекологии. - М., 1998. - 768 с.
5. Назаренко Т. А., Дуринян Э. Р., Чечурова Т. Н. Эндокринное бесплодие у женщин. Диагностика и лечение. - М., 2004. - 27 с.
6. Заева В. В. Современное лечение бесплодия // Мед. кафедра. - 2002. - № 1. - С. 81-83.
7. Назаренко Т. А, Гаспаров А. С., Волков Н. И. Эндоскопия в сохранении и восстановлении репродуктивной функции // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - № 3. - С. 90-95.
8. Ajossa S. et al. Minerva Ginecol. - 2004. - № 56. - P. 15-26.
9. Baird D. T., Anderson R. A. In: Androgen disorders in women/ Ed. R. Azziz, J. E. Nestler, D. Dewailly. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ. - 1997. - P. 747-763.
10. Galtier-Dereure F et al. Hum Reprod. - 1997. - № 12 (Suppl. 1). - P. 88-96.
11. Ficicioglu C., Api M., Ozden S. Acta Obstet Gynecol Scand. -1996. - № 75 (10). - P. 917-921.
12. Jayagopal V. et al. J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - № 10. -P.2004-2176.
Поступила 03.04.2009
И. Н. ЕРШОВ, Е. В. ЛУЧКИНА, М. В. ПОКРОВСКИЙ, Т. Г. ПОКРОВСКАЯ
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛАМОТРИДЖИНА, ПИКАМИЛОНА И ВАЛЬПРОАТОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОИ ДИСФУНКЦИИ
Кафедра фармакологии Курского государственного медицинского университета,
Россия, 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3. E-mail: lelu4@rambler.ru
У лабораторных животных при моделировании дефицита оксида азота введением неселективного ингибитора NO-синтазы L-NAME изучались эндотелио- и кардиотропные эффекты ламотриджина, пикамилона и вальпроатов. Использовались коэффициент эндотелиальной дисфункции и миокардиальные нагрузочные пробы. Выявлены эндотелио- и кардиопротективные эффекты ламотриджина и пикамилона, эндотелиопротективные свойства вальпроевой кислоты.
Ключевые слова: ламотриджин, вальпроевая кислота, пикамилон, оксид азота, L-NAME, дисфункция эндотелия, миокардиальный резерв.
I. N. ERSHOV, E. V. LUCHKINA, M.V. POKROVSKIY, T.G. POKROVSKAYA
THE RESEARCH OF ENDOTHELIO- AND CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF LAMOTRIGINE, PICAMILON AND VALPROATES IN EXPERIMENTAL ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
Department of Pharmacology, Kursk state medical university,
Kursk, Russia, 305041. E-mail: lelu4@rambler.ru
In laboratory animals in nitric oxide deficiency modelling introduction of NO-syntase non-selective inhibitor of L-NAME endothelio-and cardio tropical effects of lamotrigine, picamilon and valproic acid investigated. Coefficients of endothelial dysfunction, myocardial loading tests are used. Endothelio- and cardioprotective effects of lamotrigine and picamilon, endothelioprotective effects of valproic acid are revealed.
Key words: lamotrigine, picamilon, valproic acid, nitric oxide, L-NAME, dysfunction of endothelium, myocardial reserve.
Введение
Одной из главных задач современной фармакологии является создание высокоэффективных средств для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, что обусловлено их широким распространением и тяжестью осложнений [8]. Ишемическое повреждение мозга, сопряженное с развитием судорожного синдрома - часто наблюдаемое явление в рамках тяжелой сочетанной сердечно-сосудистой и
цереброваскулярной патологии [4]. Многообразие клинических симптомов приводит практического врача к поиску оптимальных схем терапии, что удается далеко не всегда. Полипрагмазия лишает возможности четко контролировать действие лекарственных препаратов, сводя на нет их эффективность .
Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о ведущей роли дисфункции эндотелия в патогенезе ишемической болезни сердца, атероскле-
Влияние ламотриджина, пикамилона и вальпроата натрия на функциональные показатели на фоне моделирования дефицита оксида азота введением L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (M±m, n=10)
Группы животных САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. КЭД
Интактные 137,7 ±3,7 101,9 ± 4,3 1,1±0,1
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) 190,3 ± 6,7* 145,0 ± 3,9* 5,4±0,6*
L-NAME (25 мг/кг)+ламотриджин 8,5 мг/кг 201,2±12,7 146,4±8,6 1,9±0,2**
L-NAME (25 мг/кг)+вальпроат натрия 30 мг/кг 190,6±7,1 145,1±4,4 2,4±0,3**
L-NAME (25 мг/кг)+пикамилон 30 мг/кг 153,3±12,4 109,4±14,2 1,8±0,3**
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME.
роза, сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемии головного мозга и других нозологий 21-го века. Воздействие на основной патогенетический фактор оптимизирует качество лечения и жизни пациента. Дисфункция эндотелия отдельных органов в высокой степени коррелирует с системной эндотелиальной дисфункцией [2, 3, 5]. Целостность эндотелиального пласта обеспечивает его функциональные свойства. В экспериментах изучен вклад нейрональных и экс-транейрональных источников оксида азота в развитие системной дисфункции эндотелия [5]. Несмотря на большое количество существующих лекарственных средств и значительный объем работ по поиску новых эффективных препаратов, пока еще не существует специальных лекарств для коррекции эндотелиальной дисфункции.
Современные противоэпилептические, ноотроп-ные и ГАМК-ергические препараты ламотриджин, вальпроевая кислота и пикамилон проявляют анти-гипоксические, антиишемические и антиоксидантные свойства [2, 3, 4, 5, 10]. Перечисленные эффекты создают предпосылки, для того чтобы рассмотреть выбранные нами средства как возможные корректоры эндотелиальной дисфункции.
Целью нашего исследования явилось изучение эн-дотелио- и кардиопротективного действия ламотрид-жина, пикамилона и вальпроатов в условиях экспериментальной эндотелиальной дисфункции.
Материалы и методы исследования
Эксперименты проводились на белых крысах-самцах линии массой 250-300 г. ^нитро-
1_-аргинин метиловый эфир (1_^АМЕ) вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. (п=10) в течение 7 дней. На 8-й день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей, болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в правую бедренную вену. Показатели кардиогемодинамики -систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), левожелудочковое давление (ЛЖД), максимальную скорость сокращения (+<Ср/сИ:), максимальную скорость расслабления (-<Ср/сИ:), частоту сердечных сокращений (ЧСС) - измеряли непрерывно посредством датчика
и компьютерной программы «Вюрас». Вазодилата-торные сосудистые пробы: внутривенное введение ацетилхолина (АХ; 40 мкг/кг) и нитропруссида натрия (НП; 30 мкг/кг), функциональные нагрузочные пробы на открытом сердце: нагрузка объемом, проба на ад-ренореактивность, нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей дуги аорты на 30 секунд) [6, 7].
Все манипуляции с животными проводили с соблюдением международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях.
Для объективизации выявления эндотелиальной дисфункции и ее коррекции в нашей лаборатории экспериментальной кардиофармакологии был использован интегральный математический способ подхода к оценке физиологических реакций на введение фармакологических агентов, суть которого состоит в соотношении площадей эндотелийнезависимой реакции вазодилатации и эндотелийзависимой реакции вазоди-латации, названный коэффициентом эндотелиальной дисфункции (КЭД) [6].
Исследуемые группы животных (в каждой п=10): 1-я - интактные; 2-я - с введением 1_^АМЕ; 3-я - ламотриджин (8,5 мг/кг) на фоне введения 1_^АМЕ; 4-я -вальпроат натрия (30 мг/кг) на фоне введения 1_-NAME; 5-я - пикамилон (30 мг/кг) на фоне введения 1_^АМЕ. Ламотриджин, пикамилон и вальпроат натрия вводились внутрижелудочно в средней терапевтической дозе, используемой по литературным данным в неврологии и психиатрии.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием критерия Ньюмена-Кей-сла. Рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Одновременное введение 1_^АМЕ и ламотриджина, также как и 1_^АМЕ и вальпроата натрия, не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД -201,2±12,7 мм рт. ст., ДАД - 146,4±8,6 мм рт. ст. и САД -190,6±7,1 мм рт. ст., ДАД - 145,1±4,4 мм рт. ст. соответственно). У пикамилона же отмечен некоторый гипотензивный сдвиг (САД - 153,3±12,4 мм рт. ст., ДАД -109,4±14,2 мм рт. ст.) (табл. 1). В то же время в группе
Кубанский научный медицинский вестник № 3 (108) 2009
Кубанский научный медицинский вестник № 3 (108) 2009
Влияние ламотриджина, пикамилона и вальпроата натрия на показатели левожелудочкового давления при проведении нагрузочных проб объемом, адреналином на фоне моделирования дефицита оксида азота введением L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг внутрибрюшинно (в мм рт. ст., M±m, п=10)
Группы животных Исход Нагрузка объемом Нагрузка адреналином
Интактные 125,3±12,0 147,0±11,8 217,9±8,9
1_^АМЕ 154,7±7,4* 214,7±6,7* 249,9±4,7*
1_^АМЕ+ 116,4±10,7** 160,1±13,3** 215,5±9,9**
ламотриджин
1_^АМЕ+ 120,1±14,2** 142,9±15,3** 202,0±12,9**
вальпроат натрия
1_^АМЕ+ 119,6±15,8** 134,0±17,7** 220,7±25,6**
пикамилон
Примечание: 1) данные ЛЖД в пробах на нагрузку объемом и адренореактивность представлены в абсолютных значениях;
2) * - при р< 0,05 в сравнении с интактной группой;
3) ** - при р< 0,05 в сравнении с группой - 1_^АМЕ-дефицита N0.
с ламотриджином КЭД соответствовал значению 1,9±02, приближаясь к значению КЭД в интактной группе.
При острой церебральной ишемии и/или патологической судорожной активности мозга активируется глутамат-кальциевый каскад, происходит дисбаланс между тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами в сторону последних (глутаминовая и аспарагиновая кислоты). Вследствие этого массивное внутриклеточное поступление ионов натрия и кальция стимулирует нейрональную и индуцибель-ную NO-синтетазу [2, 3, 4, 5, 10]. Оксид азота окисляется до пероксинитрита. Это высокотоксичное соединение, вызывающее порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки. Диффундируя к системным сосудам, супероксид-анион и пероксинитрит оказывают на них повреждающее действие, приводят к формированию отека сосудистой стенки, повышению ее проницаемости, сгущению крови, повышению ее вязкости, а также увеличению агрегационных свойств форменных элементов [2, 3, 4]. Противосудорожный препарат ламотриджин уменьшает высвобождение глу-тамата из пресинаптических окончаний, ингибируя нейрональную NO-синтетазу, и способен понижать уровень нейронального оксида азота - повреждающего агента системных сосудов [1, 8]. Наряду с этим по принципу регуляции обратной связи стабилизируется базовый уровень N0 в клетках сосудистого эндотелия [2, 3, 5].
В группе, где экспериментальным животным на фоне 1_^АМЕ вводился вальпроат натрия, КЭД составил 2,4±0,3, что достоверно свидетельствует об эндотелиопротективных свойствах указанного препарата. Вероятный механизм коррекции эндотелиальной дисфункции в этом случае связан с ан-тиоксидантными свойствами вальпроевой кислоты,
ее способностью стимулировать процессы окислительного фосфорилирования, повышать выработку простагландина Е2 и улучшать биодоступность оксида азота [6, 7]. Вальпроевая кислота ( вальпроат натрия) снижает секрецию и синтез кортикотропин-рилизинг-фактора (гормон и медиатор стресса) в гипоталамусе, предупреждает повышение уровня диеновых конъюгатов и шиффовых оснований, накапливающихся в результате оксидативного стресса, ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформации ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС, обладает антиоксидантными и антиагрегантными свойствами [1, 2, 8, 9].
В группе животных с пикамилоном КЭД составил 1,8±0,3. ^никотильный производный ГАМК пикамилон обладает выраженными сосудорасширяющими свойствами в сочетании с ноотропным и транквилизирующим действием [6, 7]. Очевидно, эндотелиопротективные эффекты пикамилона обусловлены включением в структуру молекулы ГАМК никотиновой кислоты, оказывающей прямое миорелаксирующее действие на стенку сосудов и улучшающей фармакокинетические свойства ГАМК [2, 8].
При анализе показателей сократимости миокарда при проведении нагрузочных проб на открытом сердце установлено, что исходные показатели ЛЖД достоверно снижались по сравнению с группой 1_-NAME, в которой этот показатель составил 154,7±7,4 (у интактных 125,3±12,0) под влиянием всех изучаемых препаратов. В пробах на нагрузку объемом и адренореактивность выявлена та же тенденция к достоверному снижению абсолютных значений ЛЖД (табл. 2).
В пробе на нагрузку сопротивлением в группе животных, получавших ламотриджин, отмечается четкое
Результаты пробы на нагрузку сопротивлением.
По оси ординат пережатие дуги аорты в процентах от 5-й секунды (100%) к 25-й секунде пережатия, по оси абсцисс время в секундах
предотвращение исчерпания миокардиального резерва. Сократимость на 25-й секунде нагрузки составила у интактных животных 92,8±1,7% к 5-й секунде, взятой за 100%. В группе животных с 1_^АМЕ - 89,9±3,0%, с ламотриджином - 102,3±7,6% (рисунок).
Это, по-видимому, связано с фундаментальной ролью натриевых каналов в образовании и проведении электрических стимулов. Блокада натриевых каналов приводит к угнетению Na+ К+ насоса и активизации транссарколеммной системы обмена натрия и кальция, что способствует положительному инотропному эффекту [2, 3, 7].
У животных, получавших пикамилон, также отмечено улучшение показателей сократимости миокарда: 94,1% (рисунок).
В нагрузочной пробе сопротивлением с вальпро-атом натрия выявлен отрицательный инотропный эффект. Сократимость на 25-й секунде нагрузки составила 74,4±12,9% (рисунок), что делает его применение нежелательным при признаках сердечной недостаточности. Отрицательное инотропное действие может быть обусловлено проникновением вальпро-евой кислоты через гематоэнцефалический барьер и центральным угнетением сократительной способности миокарда [2, 3, 9].
Коэффициент эндотелиальной дисфункции является наиболее информативным показателем, отражающим нарушение обмена оксида азота в условиях его экспериментального дефицита.
Ламотриджин и пикамилон предотвращают развитие системной эндотелиальной дисфункции в эксперименте и обладают эндотелио- и кардиопротективными свойствами, выражающимися в снижении показателя КЭД, улучшении показателей сократимости при проведении нагрузочных проб.
Вальпроат натрия обладает эндотелиопротектив-ными свойствами, снижая показатель КЭД в эксперименте, но его кардиопротективные свойства сомни-
тельны из-за выраженного отрицательного инотропного эффекта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белкина Л. М., Корчажкина Н. Б., Камскова Ю. Г., Фомин Н. А. Фармакология и токсикология. - 1997. - № 4. - С. 18-21.
2. Белова Е. И. Основы нейрофармакологии: Учеб. пособие для студентов вузов. - М.: Аспект Пресс, 2006. - 176 с.
3. Ещенко Н. Д. Биохимия нервных и психических болезней. Избранные разделы: Учебное пособие. - СПб: изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. - 200 с.
4. Завгородняя А. Н. Эндотелиальные механизмы патогенеза цереброваскулярной патологии / А. Н. Завгородняя, В. А. Малахов // Укр. мед. часопис. - 2006.- № 2. - С. 32-39.
5. Максимович Н. Е. Роль различных изоформ no-синтаз в повреждении эндотелия и формировании его дисфункции при ишемии головного мозга у крыс // Белорусский медицинский журнал. - 2004. - № 3. - C. 65-68.
6. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М. В. Покровский [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар,
2006. - № 10. - С. 72-77.
7. Пашин Е. Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия - реоксигенация // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: Матер. конф. - Курск, 1993. - С. 171-178.
8. Тюренков И. Н, Перфилова В. Н. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - № 6. - С. 68-72.
9. Henry T. The history of valproates in clinical neuroscience // Psychopharmacology bulletin. - 2003. - № 37 (Suppl 2). -P. 5-16.
10. Sardo P. Modulatory effects of nitric oxide-activ drugs on the anticonvulsant activity of lamotrigine in an experimental model of partial complex epilepsy in the rat / P. Sardo // J BMC Neuroscience. -
2007. - V. 8. - P. 47.
Поступила 13.04.2009
Кубанский научный медицинский вестник № 3 (108) 2009
