CC BY
20Исследование дисфункции эндотелия у пациентов с хронической ишемией головного мозга
Хорева Марина Александровна
кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии, медицинской психологии и неврологии, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, marinakhoreva@mail.ru
Согласно современным взглядам эндотелиальная дисфункция считается ключевым звеном в патогенезе хронической ишемии мозга (ХИМ). Целью исследования было исследовать маркеры дисфункции эндотелия у пациентов с ХИМ 1-11 стадий. В исследование вошло 30 больных. Всем обследованным проведено определение в крови уровней эндотелина-1 (ЭТ-1), десквами-рованных циркулирующих эндотелиоцитов (ЦДЭ) и эндотели-альной NO-синтазы, отражающих повреждение эндотелия. Контролем служили результаты обследования 21 практически здорового человека. Признаки дисфункции эндотелия определялись на начальной стадии ХИМ, усугубляясь по мере про-грессирования заболевания.
Ключевые слова: хроническая ишемия мозга, дисфункция эндотелия, эндотелин-1, десквамированные циркулирующие эн-дотелиоциты, эндотелиальная NO-синтаза.
Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) остаются важнейшей проблемой здравоохранения во всем мире, занимая первое место среди причин инвалидности и второе место среди причин смертности. В России сосудистые заболевания мозга также занимают второе место в структуре общей смертности населения (23,4%) и второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) [1]. В последние годы отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с различными видами цереб-роваскулярной патологии, что связано с прогрессирующим ростом экстремальных воздействий и недостаточной реализации программ профилактики таких социально значимых заболеваний, как артериальная гипертония (АГ) и церебральный атеросклероз.
На сегодняшний день широкое распространение имеет хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) [2; 3]. В структуре сосудистых заболеваний мозга на хроническую церебральную ишемию приходится, примерно, 60-75% случаев заболеваний. Церебральная гипоксия очень редко бывает локальным процессом, т.к. подавление регуляторно-трофических функций нервной системы за счет местного или диффузного нейронального повреждения быстро ведет к системным расстройствам [4].
В патогенетических механизмах ХИМ выделяют основные факторы риска (ФР), играющие решающую роль в инициации дефектного каскада на начальных стадиях хронических форм ЦВЗ. Суммируя литературные данные, эти ФР можно разделить на корригируемые (особенности питания, гиподинамия, курение, злоупотребление алкоголем, психоэмоциональное перенапряжение, АГ, нарушения липидного обмена и др.) и некорриги-руемые (пожилой возраст, мужской пол и др.) [2; 5].
В настоящее время накопилось большое количество научных данных, свидетельствующих о ключевой роли сосудистого эндотелия в развитии ХИМ.
В многочисленных исследованиях показано, что неблагоприятное воздействие практически всех известных ФР сосудистых заболеваний реализуется через нарушение функции эндотелия. В результате сформировалось такое понятие как «эндоте-лиальная дисфункция» (ЭД), включающее структурные и функциональные изменения эндотели-ального слоя, выражающееся в неадекватном образовании в эндотелии различных биологически активных веществ [3; 6; 7]. Необходимость оценки морфо-функционального состояния эндотелиаль-
П т
Т
со
с <
е
со ^
о
сч
ного слоя диктуется тем, что эндотелий представляет неотъемлемую составную часть гематоэнце-фалического барьера (ГЭБ), повреждение которого ведет к запуску сложного каскада патологических реакций в головном мозге [3].
Одним из факторов, непрерывно образующимся в эндотелиальном слое, является оксид азота (N0). N0 осуществляет как межклеточную, так и внутриклеточную регуляцию разнообразных физиологических функций [7]. Продуцируемый в нейронах N0 представляет собой нейротрансмит-тер [8; 9; 10].
Нейромедиаторная сущность N0 заключается в том, что он синтезируется при возбуждении нейрона (в ответ на поступление ионов Са2+) и, диффундируя в соседние клетки, активизирует в них образование циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ), способного влиять на проводимость ионных каналов и, таким образом, изменять электрогенез. N0 образуется под влиянием фермента N0-0/1^^131 в присутствии молекулярного кислорода. Синтезировать и выделять N0 способны большинство клеток человека и животных, однако, наиболее изучены три клеточных популяции N0-синтаз: эндотелия кровеносных сосудов, клеток нервной ткани и макрофагов. В связи с этим традиционно выделяют три типа N0-синтаз: эндотелиальная (eN0S), нейрональная (nN0S) и макрофагальная (iN0S), которые принимают участие в патофизиологических механизмах хронического нарушения мозгового кровообращения. Главными физическими факторами, регулирующими как экспрессию гена eN0S, так и активность этого фермента, являются напряжение сдвига, т.е. смещение крови по отношению к эндотелиальному клеточному слою, и концентрация молекулярного кислорода [11].
Повышение активности еN0S вызывает церебральную вазодилатацию, ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов. Имеются сведения о динамических изменениях количества (увеличение/уменьшение) и фазности образовавшегося N0 в ишемизированном мозге [12; 13].
Согласно исследованиям, высвобождение N0 при острой церебральной ишемии может иметь как отрицательное, так и положительное влияние на исход гипоксического воздействия [11; 14]. Известно, что эффект N0 напрямую зависит от его концентрации. В чрезмерно высоких концентрациях N0 обладает выраженными токсичными свойствами. Его негативное влияние обусловлено повышенным образованием свободнорадикальных продуктов: в комбинации с супероксидными радикалами N0 образует токсический пероксинитрит, еще более токсичный, чем сам N0, способствующий повреждению клеточных мембран, ДНК и ведущий к нейродегенеративным изменениям [8; 9; 15]. Таким образом, гиперпродукция N0 в нейронах вызывает их повреждение и гибель: как за счет некроза, так и за счет индукции апоптоза.
В физиологических условиях эндотелийзависи-мые вазодилататоры уравновешивают влияние ва-зоконстрикторов на сосудистый тонус. Важнейшим
из известных ныне факторов вазоконстрикции считается эндотелин-1 (ЭТ-1) [42]. Он является также мощным митогенным фактором для гладкомышеч-ных клеток сосудов, фибробластов и кардиомиоци-тов, способствует атеросклеротическому повреждению сосудов, развитию легочной и системной гипер-тензии, ишемическим повреждениям мозга, диабету и рассматривается как маркер и предиктор тяжести и исхода этих патологических состояний [16].
ЭТ-1 образуется не только в эндотелиальных, но и в гладкомышечных клетках сосудов, а также в нейронах и астроцитах головного и спинного мозга, мезангиальных клетках почек, гепатоцитах, внутриматочных клетках, клетках Сертоли и эпи-телиоцитах молочных желез. Стимулами для синтеза ЭТ-1 являются гипоксия, ангиотензин II (АТ II), тромбин, гиперхолестеринемия, ЛПНП, гипергликемия, кортизол [16].
Состояние самой эндотелиальной стенки, а также выраженность апоптоза эндотелиоцитов под воздействием неблагоприятных факторов можно оценить по циркулирующим в крови десквамиро-ванным эндотелиоцитам (ЦДЭ) [17].
В стабильном состоянии эндотелиоциты лишь изредка (раз в 7-10 лет) делятся [18]. Активация апоптотических механизмов связана с несколькими ключевыми событиями: снижением концентрации внутриклеточного К+, вхождением в нейроны Са2+ и №+ и уменьшением активности супероксид-дисмутазы и глутатионпероксидазы, что закономерно усиливает свободнорадикальное окисление, сопряженное с выходом цитохрома С - мощного проапоптотического фактора. Апоптоз ведет к слущиванию эндотелиальных клеток, утрате анти-коагулянтных свойств эндотелия и прогрессирующему поражению церебральных сосудов.
Доказано, что внедрение первичной профилактики ЦВЗ позволяет предотвратить не менее 100 случаев инсульта на 100 тыс. населения за 3-5 лет [1]. В связи с этим, оправдано исследование маркеров нарушенной функции эндотелия у лиц с факторами риска ЦВЗ еще до появления клинических признаков заболевания. Назначение патогенетической терапии на этом этапе позволит значительно улучшить прогноз пациентов.
Цель работы: оценить клинические проявления и лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции (еN0S, ЦДЭ, ЭТ-1) у больных ХИМ.
Материалы и методы. В исследование были включены 30 амбулаторных пациентов обоего пола в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 59,0±6,7 лет) с ХИМ. В качестве контрольной группы был обследован 21 пациент без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, средний возраст которых составил 45,4+1,1 года.
Всем больным проводилось анкетирование, антропометрия для выявления факторов риска ЦВЗ, лабораторно-инструментальное обследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, липид-ный спектр, УЗИ магистральных сосудов головы). Диагноз ХИМ и её стадия устанавливался в соответствии с существующими критериями [19].
В исследовании использовали визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) для оценки выраженности субъективных проявлений ХИМ (астении, головной боли, головокружения, снижения памяти, эмоциональной лабильности или снижения настроения); опросник для оценки эмоциональных нарушений, в частности, депрессии Center for Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D), монреальскую шкалу оценки когнитивных функций - The Montreal Cognitive Assessment (MoCA); таблицы Шульте.
Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты обоего пола; от 40 до 70 лет с диагнозом ХИМ; отсутствие в течение предшествующих 3 месяцев терапии по поводу ХИМ, за исключением базисных препаратов (антигипертен-зивные, антитромбоцитарные, статины).
Критерии не включения в исследование: неконтролируемая АГ с цифрами артериального давления (АД): систолическое артериальное давление (САД) выше 180 мм.рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) выше 110 мм.рт.ст.; инсульт в анамнезе; нейродегенеративные заболевания; воспалительные и травматические поражения головного мозга со стойким неврологическим дефицитом; деменция; декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, метаболические, респираторные, эндокринные или гематологические заболевания; злокачественные новообразования; ишемическая болезнь сердца (ИБС) и другие заболевания, требующие назначения нитратов и нитратоподобных средств пролонгированного действия; гемодинамически значимый стеноз (>70%) магистральных артерий головы; признаки умеренной и тяжелой депрессии (по результатам опросника CES-D больше 27 баллов).
Для объективной оценки когнитивных нарушений у пациентов использовали МоСА-тест, который оценивает различные когнитивные сферы: внимание и концентрацию, исполнительные функции, память, язык, зрительно-конструктивные навыки, абстрактное мышление, счет и ориентацию. Максимально возможное количество баллов - 30; 26 и более баллов - считается нормальным [20]. Для оценки беглости речи и семантической памяти использовали тест вербальных (литеральных и категориальных) ассоциаций [21]. Литеральные ассоциации исследовались количеством названных слов на букву «Л», категориальные -количеством названных животных. Количество названных слов в норме составляет не менее 20. Для определения устойчивости внимания и динамики работоспособности проводили тест «Таблицы Шульте».
В исследовании проводилось количественное определение таких лабораторных маркеров эндо-телиальной дисфункции при развитии ХИМ, как эндотелиальная NO-синтаза ^NOS) иммунофер-ментным методом с использованием набора реагентов «ELISA Multiscan EX» (Finland), фильтр 450. Уровень ЭТ-1 определяли методом иммунофер-ментного анализа на аппарате PICON (Россия). Число ЦДЭ в плазме крови по методике Hladovec
J. (1978), модифицированной Р.И. Воробьевым (рационализаторское предложение № 791, 2005). Способ основан на изоляции клеток эндотелия с тромбоцитами с последующим осаждением последних с помощью натриевой соли аденозин-5'-дифосфорной кислоты. Готовой суспензией заполняли камеру Горяева. Количество ЦДЭ подсчитывали в 2 сетках камеры методом фазово-контрастной микроскопии с использованием микроскопа ЛОМО Микромед-1 и фазово-контрастного устройства КФ-4 (Россия). Результат измеряли в клетках/100 мкл (норма ЦДЭ: 2-4 клеток/100 мкл).
Результаты.
Среди наблюдаемых было 8 мужчин и 22 женщины. У 10 (33,3%) пациентов была диагностирована начальная стадия ХИМ (I стадия), у 20 человек (66,6%) - стадия умеренно выраженных изменений ХИМ (II стадия).
В ходе исследования выявлено, что у всех обследованных пациентов имелись те или иные факторы риска ЦВЗ - курение (17,3%), отягощенный семейный анамнез (71,2%), артериальная гипер-тензия (94,2%), превышение индекса массы тела -ИМТ (82,7%), индекса объем талии/объем бедер (71,2%), гиподинамия (44,6%), дислипидемия (84,6%), а в большинстве случаев их сочетание.
В клинической картине доминировали когнитивные и эмоционально-аффективные расстройства. По результатам опроса больных преобладали проявления церебрастенического синдрома в виде общей астении, снижения работоспособности, памяти. Эмоциональные расстройства также были выражены и субъективно проявлялись в виде лабильности эмоций, тревожности, снижении настроения. Головные боли имели характер головных болей напряжения и были более выраженными у пациентов с высоким уровнем тревоги и проявлениями депрессии.
Таблица 1
Результаты оценки жалоб по шкале ВАШ
Визит Субъективная оценка симптомов
А Г ГБ Т СП ЭЛ
Балл по ВАШ 5,9±0,7 4,3±0,2 4,5±0,3 5,8±0,2 5,5±0,4 7,1±0,4
Примечание: А - астения, Г - головокружение, ГБ - головная боль, Т - тревога, СП - снижение памяти, ЭЛ - эмоциональная лабильность
При оценке эмоциональных нарушений с помощью опросника CES-D согласно градации результатов теста у 30% пациентов депрессии не было, у 70% была выявлена легкая депрессия (рис. 1). Средний показатель CES-D в группе наблюдаемых пациентов составил 21,05±1,1 балла.
При объективной оценке когнитивных функций с помощью МоСА-теста у 40% пациентов патологических изменений не отмечалось, а у 60% больных ХИМ были получены результаты, соответствующие умеренным когнитивным нарушениям
П m
Т
со
с
<
е
со ^
о
сч
(УКН) (рис. 2). Средний показатель МоСА-теста у этих пациентов составил 22,8±1,6 балла.
При оценке пробы на речевую активность были зарегистрированы следующие результаты - при воспроизведении литеральных вербальных ассоциаций пациенты с ХИМ количество слов, начинающиеся на букву «Л» в среднем составило 8,1±0,6 в минуту. При пробе на категориальные вербальные ассоциации среднее количество слов -15,2±0,9 в минуту. Полученные результаты отражают снижение речевой активности, характерной для сосудистых когнитивных расстройств.
Дспрсссия легкой степени Рис. 1. Результаты ОЕв-й у обследуемых пациентов с ХИМ
Рис. 2. Результаты шкалы МоСА у обследуемых пациентов с ХИМ
Все пациенты отмечали в разной степени выраженное снижение внимания, неспособность длительной концентрации и быструю истощаемость внимания. При проведении пробы Шульте у 40% пациентов с отсутствием нарушений по результатам МоСа-теста наблюдалось снижение концентрации
внимания. Причем у больных ХИМ I стадии время, затрачиваемое на каждую таблицу и суммарное время обследования, было достоверно меньше, чем в группе ХИМ II стадии. В обеих группах респондентов наблюдалась неравномерность темпа выполнения задания, что выражалось в постепенном увеличении времени на поиск чисел от первой до пятой таблицы (в среднем на 23%) (рис. 3).
45 40
35 30 25 20 15 10 5 0
Номер таблицы
Рис. 3. Динамика результатов выполнения теста «Таблицы Шульте»
При исследовании маркеров дисфункции эндотелия получены следующие результаты. Средний уровень ЭТ-1 в группе больных в 2,4 раза превышал данное значение в контрольной группе (1,02+0,17 и 0,41+0,08 фмоль/мл соответственно; p<0,05). Кроме того, отмечалось повышение концентрации ЭТ-1 по мере прогрессированием ХИМ: у пациентов с ХИМ I стадии среднее значение ЭТ-1 было ниже, чем в группе с ХИМ II стадии (0,65+0,13 и 1,31+0,29 фмоль/мл соответственно; p<0,05).
В результате проведенного лабораторного исследования по определению уровня еNOS было выявлено, что он равнялся в среднем 927,5±11,2 пг/мл (при норме до 450 пг/мл). Опираясь на известные данные о повышении активности еNOS в условиях гипоксии, можно объяснить преобладание высокого уровня этого фермента у обследованных пациентов с ХИМ и, как следствие, предположить у ни гиперпродукцию NO, которая, согласно данным литературы, вызывает повреждение и гибель нейронов [21].
У обследованных больных исходное количество ЦДЭ превышало норму (по данным J. Hladovec et al. (1978) - 2-4 клеток/100 мкл). Было выявлено увеличение количества ЦДЭ у 86,5% обследованных в среднем на 74,5% по сравнению с референтными значениями (4,0 клеток/100 мкл). Среднее количество ЦДЭ составило 6,98±0,52 клеток/100 мкл.
Заключение. Результаты проведенного исследования продемонстрировали относительную неспецифичность клинических проявлений у больных с начальными и умеренными проявлениями ХИМ, с доминированием когнитивных и эмоционально-аффективных нарушений. При этом лабо-
раторно в группе обследуемых пациентов определялись признаки дисфункции эндотелия (изменение уровня циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, еNOS, ЭТ-1).
Таким образом, на сегодняшний день актуальным является диагностика и лечение начальных стадий ХИМ, когда патологический процесс еще обратим. Чрезвычайно перспективным является вопрос модулирования активности регуляторных субстанций организма, а также поиск терапевтических возможностей, с помощью которых можно было бы осуществлять воздействие на функциональное состояние эндотелия.
Литература
1. Скворцова В.И.Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности от инсультов в Российской Федерации., 2008, 194 с.
2. Кадыков А. С., Манвелов JI. С., Шахпаронова Н. В. Хронические сосудистые заболевания головного мозга: дисциркуляторная энцефалопатия : руководство для врачей / А. С. Кадыков, JI. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова. — 3-е изд., пере-раб. и доп. — М .: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 272 с.
3. Гусев Е.И., Чуканова А.С. Современные патогенетические аспекты формирования хронической ишемии мозга // Журнал неврологии и психиатрии. - № 3. - 2015. - С. 4-8.
4. Афанасьев В.В. Патофизиология и нейро-протективная терапия ишемического повреждения головного мозга / В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, Е.В. Силина // Журнал «Медицинский Совет». -2008. - № 9-10. -С. 35-39.
5. Оганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Р.Г. Оганов // Врач. - 2001. - № 7. - С. 37.
6. Jousilahti P. Sex, Age, Cardiovascular Risk Factors, and coronary heart disease: A Prospective Follow-Up Study of 14786 Middle-Aged Men and Women in Finland / P. Jousilahti, E. Vartiainen, J. Tuomilehto, P. Puska // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1465-1472.
7. Landmesser U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. - 2004. - Vol. 109. -P. 27-33.
8. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга / И.В. Викторов // Вестник РАМН. - 2004. - № 4. - С. 5-10.
9. Горбачев В.И. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2002. - Приложение «Инсульт». - № 7. - С. 9-16.
10. Малышев И.Ю. Гипоксия и оксид азота / И.Ю. Малышев, Е.А. Монастырская, Б.В. Смирин, Е.Б. Манухина // Вестник РАМН. - 2000. - № 9. - С. 44-48.
11. Forstermann U., Biossel J.-P., Kleinert H. Ex-pressional control of the «constitutive isoforms of ni-
tric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J. 1998. - V12. -P.773-790.
12. Manukhina E.B., Malyshev I.Yu., Smirin B.V, Mashina S.Yu., Saltykova VA., Vanin A.F. Production and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia. Nitric Oxide. 1999. - V3. - P.393-401.
13. Neubauer J.A. Physiological and pathophysio-logical responses to intermittent hypoxia. J. Appl. Physiol. 2001.-V90. - P. 1593-1599.
14. Li H, Forstermann U. Nitric oxide in the path-ogenesis of vascular disease. J. Pathol. 2000. - V.90. - P.244-254.
15. Нечипуренко, Н.И. Основные патофизиологические механизмы ишемии головного мозга /
H.И. Нечипуренко, И.Д. Пашковская, Ю.И. Мусиен-ко // Медицинские новости. - 2008. - № 1. - С. 7-13.
16. Teerlink JR. Endothelins: Pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure. Current Heart Failure Reports 2005; 2: 191-197.
17. Hladovec J. Circulating endothelial cells as sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. - 1978. - Vol. 27(2). - P. 140-144.
18. Петрищев Н.Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 1. - С. 50-52.
19. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. //В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). - М.: «Медицина». - 2005. -С. 231 - 302.
20. Захаров В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения. Consilium medicum. - 2011. - Т. № 13, № 2, с. 82-90.
21. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в развитии и предупреждении дисфункции эндотелия. Вестник ВГМУ. 2003, т. 2, № 2, с.5-18.
Endothelial dysfunction evaluating in patients with chronic
brain ischemia Khoreva M.A.
Altai state medical university" of the Ministry of Health of the Russian Federation
Accoding to modern views endothelial dysfunction is considered to be the key link in pathogenesis of chronic brain ischemia (CBI). The aim of the study was to examine of endothelial dysfunction markers in patients with CBI I-II stages. The study included 30 patients. All the examinees underwent detection of endothelin-1 (ET-1), desquamated circulating endotheliocytes (CE) and endothelial NO-sintase levels in the blood, reflected endothelial damage. Results of investigation of 21 practically healthy people served as control. Reliable increasing of endothelial dysfunction markers were detected at initial stage of CBI, aggravated with the progress of disease. Key words: chronic brain ischemia, endothelial dysfunction, endo-thelin-1, desquamated circulating endotheliocytes, endothelial NO-sintase. References
I. Skvortsova VI Decrease in morbidity, mortality and disability from
strokes in the Russian Federation., 2008, 194 p. 2. Kadykov AS, Manvelov JI. S., Shakhparonova NV Chronic vascular diseases of the brain: discirculatory encephalopathy: a guide for doctors / AS Kadykov, JI. S. Manvelov, N. V. Shakhparonova. - 3rd ed., Pererab. and additional. - M.: GE-OTAR-Media, 2014. - 272 p.
n m
Т
3. Gusev EI, Chukanova AS Modern pathogenetic aspects of the
formation of chronic cerebral ischemia // Journal of Neurology and Psychiatry. - No. 3. - 2015. - P. 4-8.
4. Afanasyev V.V. Pathophysiology and neuroprotective therapy of
ischemic brain injury / V.V. Afanasyev, S.A. Rumyantseva, E.V. Silin // Journal of the Medical Council. - 2008. - No. 9-10. -FROM. 35-39.
5. Oganov R.G. The concept of risk factors as a basis for the pre-
vention of cardiovascular diseases / RG Oganov // The doctor. -2001. - № 7. - P. 3-7.
6. Jousilahti P. Sex, Age, Cardiovascular Risk Factors, and coro-
nary heart disease: A Prospective Follow-Up Study of 14786 Middle-Aged Men and Women in Finland / P. Jousilahti, E. Var-tiainen, J. Tuomilehto, P. Puska // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1465-1472.
7. Landmesser U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 27-33.
8. Viktorov IV The role of nitric oxide and other free radicals in the
ischemic pathology of the brain. Viktorov // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. - 2004. - No. 4. - P. 5-10.
9. Gorbachev V.I. Role of nitric oxide in the pathogenesis of lesions
of the central nervous system / Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. - 2002. - The application "Stroke". - No. 7. - P. 9-16.
10. Malyshev I.Yu. Hypoxia and Nitric Oxide / I.Yu. Malyshev, E.A. Monastyrskaya, B.V. Smirin, E.B. Manukhin // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. - 2000. - No. 9. - P. 44-48.
11. Forstermann U., Biossel J.-P., Kleinert H. Expressional control of the "constitutive isoforms of nitric oxide synthase (NOS I and NOS III). FASEB J. 1998.-V12. -P.773-790.
12. Manukhina E.B., Malyshev I.Yu., Smirin B. V., Mashina S.Yu., Saltykova VA., Vanin A.F. Production and storage of nitric oxide in adaptation to hypoxia. Nitric Oxide. 1999. - V3. - P.393-401.
13. Neubauer J.A. Physiological and pathophysiological responses to intermittent hypoxia. J. Appl. Physiol. 2001.-V90. - P. 15931599.
14. Li H, Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J. Pathol. 2000. - V.90. - P.244-254.
15. Nechipurenko, N.I. The main pathophysiological mechanisms of cerebral ischemia / N.I. Nechipurenko, I.D. Pashkovskaya, Yu.I. Musienko // Medical News. - 2008. - No. 1. - P. 7-13.
16. Teerlink JR. Endothelins: Pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure. Current Heart Failure Reports 2005; 2: 191-197.
17. Hladovec J. Circulating endothelial cells as sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. - 1978. - Vol. 27 (2). - P. 140-144.
18. Petrishchev NN The diagnostic value of the definition of desquamated endothelial cells in the blood. Petrischev, OA Berko-vich, T.D. Vlasov et al. // Clinical laboratory diagnostics. - 2001.
- No. 1. - P. 50-52.
19. Damulin IV, Parfenov VA, Skoromets AA, Yakhno N.N. Circulatory disturbances in the brain and spinal cord. // In the book: "Diseases of the nervous system. Guide for doctors. " N.N. Yakhno, D.R. Shtulman (ed.). - M .: "Medicine." - 2005. - P. 231
- 302.
20. Zakharov V.V. Neuropsychological tests. Necessity and possibility of application. Consilium medicum. - 2011. - T. No. 13, No. 2, p. 82-90.
21. Manukhina EB, Malyshev I.Yu. The role of nitric oxide in the development and prevention of endothelial dysfunction. Bulletin of VSMU. 2003, Vol. 2, No. 2, pages 5-18.
CO
IZ <
e CO
o
C4
