ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ МАГНИТНЫХ ЛИПОСОМ, НАГРУЖЕННЫХ РУБОМИЦИНОМ, НА ДИНАМИКУ РОСТА КАРЦИНОМЫ ЛЬЮИС У МЫШЕЙ Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 4 - P. 60-64

УДК: 577.352.2:615.277.3 DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16719

ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ МАГНИТНЫХ ЛИПОСОМ, НАГРУЖЕННЫХ РУБОМИЦИНОМ, НА ДИНАМИКУ РОСТА КАРЦИНОМЫ ЛЬЮИС У МЫШЕЙ

Н.А. МАРНАУТОВ, Л.Х. КОМИССАРОВА, В.Н. ЕРОХИН, В.А. СЕМЕНОВ, А.Б. ЕЛФИМОВ, А.Н. ГОЛОЩАПОВ

ФГБУНИнститут биохимической физики им. Н.М. Эмануэля Российской академии наук, ул. Косыгина, д. 4, г. Москва, 119334, Россия

Аннотация. Особый интерес для современной химиотерапии представляет направленная доставка лекарственных средств с использованием магнитоуправляемых носителей на основе магнитных наночастиц. Цель исследования - разработка метода получения магнитных липосом на основе наночастиц магнетита, нагруженных рубомицином и проведение сравнительной оценки противоопухолевого действия различных форм рубомицина на динамику роста солидной опухоли (карцинома Льюис) у мышей при воздействии на область опухоли внешнего магнитного поля и в его отсутствии. Материалы и методы исследования. Наночастицы магнетита были синтезированы путем термического разложения ацетилацетоната железа в три-этиленгликоле. Магнитные липосомы, нагруженные рубомицином, были получены на основе метода регидратации тонких липидных пленок. Включение наночастиц магнетита и рубомицина в липосомы определяли методами атомной адсорбционной спектроскопии и спектрофотометрии, соответственно. Исследование противоопухолевой эффективности проводились на мышах линии C57B1/6, с перевитой карциномой Льюис. Результаты и их обсуждение. Разработан метод получения магнитных липосом, нагруженных рубомицином, на основе наночастиц магнетита. Включение наночастиц магнетита и рубомицина в магнитные липосомы составили: 23,3±3,0% и 24,8±3,4%, соответственно. Впервые показано, что противоопухолевая терапия при использовании, магнитолипосомального рубомицина с воздействием на область опухоли внешнего магнитного поля (600 мТл) в течение 1 часа приводит к большему торможению роста опухоли, чем в случае применения водного раствора рубоми-цина и магнитолипосомального рубомицина без воздействия магнитного поля. Максимальный индекс торможения роста опухоли составляет: 34,2%, 40,5%, 49,1%, для мышей, терапия которых осуществлялась водным раствором рубомицина, магнитными липосомами, нагруженными рубомицином, в отсутствии и в присутствии внешнего магнитного поля соответственно. Заключение. Таким образом, полученные результаты свидетельствует о перспективности исследований по использованию магнитных липосом в качестве магнитоуправляемых носителей для направленной доставки рубомицина и других противораковых препаратов.

Ключевые слова: магнитные липосомы, наночастицы магнетита, магнитоуправляемые носители, направленная доставка, химиотерапия, рубомицин, карцинома Льюис у мышей, индекс торможения роста опухоли.

INVESTIGATING THE ACTION OF MAGNETIC LIPOSOMES LOADED WITH RUBOMYCIN ON THE DYNAMICS OF

LEWIS CARCINOMA GROWTH IN MICE

N.A. MARNAUTOV, L.Kh. KOMISSAROVA, V.N. EROHIN, V.A. SEMENOV, A.B. ELFIMOV, A.N. GOLOSHCHAPOV Institute of Biochemical Physics of the Russian Academy of Sciences, Kosygin Str., 4, Moscow, 119334, Russia

Abstract. Of special interest for modern chemotherapy is targeted drug deliver with the use of magnetic-operated carriers based on magnetic nanoparticles. The research purpose is to work out the method of obtaining magnetic liposomes on the basis of magnetite nanoparticles loaded with rubomycin and comparative evaluating of rubomycin action on different forms of the dynamics of Lewis carcinoma growth in mice under the action on the tumor of an external magnetic field and its absence. Materials and methods: The nanoparticles were synthesized by thermal decomposing of iron (III) acetylacetonate in triethylene glycol. Magnetic liposomes loaded with rubomycin were obtained on the basis of the rehydration method of thin lipid films. Inclusions of the magnetite nanoparticles and rubomycin into the liposomes have been determined by the methods of atomic adsorption spectroscopy and spectrophotometry, accordingly. The research of the antitumor effectiveness was carried out on C57B1/6 mice, with a transplanted Lewis carcinoma. Results: The method of obtaining magnetic liposomes loaded with rubomycin has been worked out. Inclusions of the magnetite nanoparticles and rubomycin into the magnetic liposomes were 23.3±3.0% and 24.8±3.4%, accordingly. It has been shown for the first time that the therapy with using of magnetic liposomes loaded with rubomycin under the action on the tumor of an external magnetic field of 600 mTl induction during 1 hour led to more regression of the tumor growth than the therapy of using a water solution of rubomycin and mag-nitoliposomal rubomycin without the action of the external magnetic field. The maximal regression index of the tumor growth are equals: 34.2%, 40.5%, 49.1% for the mice the therapy of which was carried out by the water solution of rubomycin and hydrosol of the magnetic liposomes loaded with rubomycin in absence and in presence of the external magnetic field, accordingly. Conclusion. The results have shown investigation prospects of using the obtained magnetic liposomes as magnetic-operated carriers for targeted delivery of rubomycin and other anti-cancer preparations.

Keywords: magnetic liposomes, magnetite nanoparticles, magnetic-operated carriers, targeted delivery, chemotherapy, rubomy-cin, Lewis carcinoma in mice, regression index of the tumor growth.

Введение. Несмотря на значительный прогресс в области противоопухолевой терапии за последние десятилетия, онкологические заболевания остаются одними из наиболее сложных для терапии. Основ-

ными методами терапии онкозаболеваний являются хирургия, лучевая и химиотерапия, однако каждый из этих методов имеет много ограничений и побочных эффектов. Одним из путей, позволяющих уве-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 4 - P. 60-64

личить эффективность противоопухолевой терапии, является использование возможностей наномеди-цины. Основным направлением современной противоопухолевой наномедицины является разработка различных наносистем, которые могут применяться как в качестве самостоятельных лекарственных средств, так и в качестве носителей существующих противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Основными типами наноносителей являются наноносители на основе липидов (липосомы, стелс-липосомы, мицеллы), полимеров (полимерные на-ночастицы, полимерные мицеллы), неорганических материалов (наночастицы металлов и их оксидов, наночастицы на основе кремния) [6,9,11]. Важным достижением современной химиотерапии является возможность применения наноносителей для доставки существующих противораковых препаратов, что позволяет увеличить их селективность и снизить токсичность. Увеличение селективности достигается посредством «пассивной», «активной», а также «управляемой» доставки. «Пассивная» доставка наноразмерного лекарственного препарата возможна за счет эффекта повышенного накопления и удержания, обусловленного повышенной проницаемостью сосудов, питающих опухоль (диаметр пор в опухолевой ткани может достигать 400 нм) и слабой лимфодренажной системой [3,5]. Для осуществления «активной» доставки необходима дополнительная модификация поверхности наноносителя специальными лигандами (трансферрин, фолиевая кислота, ферменты, антитела), обеспечивающими повышенное накопление препарата в опухолевой клетке [4,7,10]. Особый интерес представляет «магнито-управляемая» доставка лекарственных средств, которую можно осуществить использованием магни-тоуправляемых носителей на основе магнитных на-ночастиц (НЧ) путем воздействия на опухоль внешнего магнитного поля (МП) [2,8], что позволяет увеличить накопление препарата в опухоли [9,10].

Цель исследования - разработка метода получения магнитных липосом на основе НЧ магнетита, нагруженных рубомицином и проведение сравнительной оценки противоопухолевого действия различных форм рубомицина: водного раствора рубо-мицина и гидрозоля магнитолипосомального (МЛП) рубомицина на динамику роста солидной опухоли (карцинома Льюиса) у мышей при воздействии на область опухоли внешнего МП индукцией 600 мТл и в его отсутствии.

Материалы и методы исследования. Синтез наночастиц магнетита. Навеску ацетилацетоната железа (III) массой 10 г растворяли в 150 мл предварительно подготовленного триэтиленгликоля. Предварительную подготовку триэтиленгликоля осуществляли путем нагревания до 170 °С в токе азота, в течение 30 мин без дефлегматора. Полученный раствор быстро нагревали до 285 °С, реакцию проводили в течение 45 мин при постоянном перемешивании, в токе азота. Затем полученную суспензию охлаждали,

НЧ магнетита отмывали от избытка триэтиленгли-коля путем последовательной промывки в органических растворителях. Отмытые НЧ ресуспендировали в деоксигенированной воде и хранили в герметичной емкости, предварительно продутой инертным газом, при температуре 4°С. Деоксигенацию воды проводили кипячением дистиллированной воды в токе азота в течение 30 мин.

Синтез магнитных липосом, нагруженных ру-бомицином. Гидрозоль НЧ магнетита с растворенным рубомицином (Снч = 5 мг/мл; Србц = 4 мг/мл) готовили путем смешивания раствора рубомицина и предварительно озвученного гидрозоля НЧ в деокси-генированной воде. Полученную смесь дополнительно озвучивали, все манипуляции проводили в инертной атмосфере.

Навеску фосфатидилхолина (LIPOID S 100, Lipoid LLC, USA) массой 40 г растворяли в 1,5 мл хлороформа, раствор упаривали на роторно-вакуумном испарителе при температуре 35 °С. Затем добавляли гидрозоль НЧ с растворенным рубомицином (Снч = 5 мг/мл; Србц = 4 мг/мл) и осуществляли шейкиро-вание в течение 30 мин при температуре 40°С. Полученную суспензию озвучивали на ультразвуковой (УЗ) ванне при температуре 25°С в течение 15 мин, затем замораживали озвученную суспензию жидким азотом. Затем проводили трехкратную процедуру замораживания-оттаивания-озвучивания, для этого осуществляли замораживание суспензии жидким азотом, оттаивали замороженную суспензию при комнатной температуре и озвучивали на УЗ-ванне в течение 10 мин. Полученную МЛП суспензию очищали от не включенного рубомицина, а также липо-сом, не содержащих достаточного количества НЧ, чтобы быть магнитоуправляемыми. Для этого суспензию разбавляли с последующей магнитной сепарацией на постоянном магните (600 mTt) в течение 4 часов при температуре 4°С. В процессе магнитной сепарации сепарируются МЛП и не включенные НЧ магнетита. Дальнейшую очистку от не включённых НЧ магнетита осуществляли путем центрифугирования при температуре 4°С, в течение 15 мин при 1500 g. Размер полученных МЛП характеризовали методом динамического светорассеяния. Для определения степени включения рубомицина отбирали аликвоту очищенной суспензии и растворяли в 19 кратном избытке этанола, центрифугировали в течение 15 минут при 1500 g, для осаждения НЧ, входящих в состав липосом, затем спектрофотометри-чески определяли концентрацию рубомицина в су-пернатанте. Количество включенного рубомицина рассчитывали по формуле:

Bnfin = -rr-r~r1 х 100%,

Зпбп — -;-л ±ииуо, (1)

рбц ОХкХУ ' у '

где Dl - оптическая плотность анализируемого образца супернатанта очищенной фракции МЛП, Ь -величина разбавления очищенной фракции МЛП, VI - объем очищенной фракции МЛП. D - оптическая плотность исходного анализируемого образца

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 4 - P. 60-64

МЛП, k - величина разбавления исходного образца МЛП, V - объем исходного образца МЛП.

Степень включения НЧ магнетита определяли методом атомной адсорбционной спектроскопии, для этого аликвоту анализируемой суспензии растворяли в концентрированной соляной кислоте, разбавляли и определяли содержание железа в полученном растворе. Степень включения НЧ в липосо-мы определяли по формуле: где Ci - концентрация железа в очищенной фракции МЛП, k1 - величина разбавления анализируемого образца очищенной фракции МЛП, V1 - объем очищенной фракции МЛП. С - концентрация железа в исходной фракции МЛП, k - величина разбавления исходной фракции МЛП, V - объем исходной фракции МЛП. МЛП хранили при температуре 4°С в инертной атмосфере. Полученные МЛП сохраняли стабильность при данных условиях хранения не менее десяти дней.

Эксперименты на животных. Эксперименты проводили на мышах линии C57B1/6, в течение всего эксперимента животные содержались в стандартных условиях, корм и воду получали ad libitum, все эксперименты проводились в строгом соответствии с Европейской конвенцией по защите прав животных, используемых для лабораторных или иных целей (Страсбург, 2006).

Перевивку карциномы Льюис осуществляли внутримышечно в бедро правой задней лапы, путем инокуляции 0,2 мл взвеси опухолевых клеток (14,5*106 клеток /мл) в среде 199.

За развитием опухолевого процесса следили по объему внутримышечной опухоли, который вычисляли по формуле:

1

D = -nxyz, (2)

где x, y, z - соответствующие линейные размеры, полученные путем измерения опухоли в трёх взаимно перпендикулярных направлениях. Измерение размера опухоли проводили на 10, 14, 18, 21 и 24 сутки после перевивки карциномы Льюис. Индекс торможения опухолевого роста (ИТРО) рассчитывали по формуле:

ук—уоП

ИТРО = X 100% (3)

Статистическую обработку проводили с использованием STATISTICA 8 (StatSoft), достоверность различия между группами оценивали с использованием Lf-критерия Манна-Уитни; достоверно значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты и их обсуждение. На рис. 1 представлено размерное распределение синтезированных магнитных НЧ и МЛП, измеренное методом динамического светорассеяния.

Средний гидродинамический диаметр НЧ составил 14,5±2,9 нм, средний гидродинамический диаметр МЛП составил 171,3±31,7 нм. Средний гидродинамический диаметр полученных МЛП является оптимальным для целей доставки противоопухолевых средств, т.к. превышает 90 нм (размер пор капилляров здоровых тканей). Включение НЧ магнети-

та в МЛП и степень нагрузки МЛП рубомицином составили 23,3±3,0% и 24,8±3,4%, соответственно.

Рис. 1. Размерное распределение НЧ магнетита (а) и синтезированных на их основе МЛП, нагруженных рубомицином (Ь), полученное методом динамического светорассеяния

На рис. 2 представлен дизайн эксперимента на мышах-опухоленосителях линии С57В1/6.

Введение препаратов проводили внутрибрю-шинно. Первое введение производили на 10 сутки после трансплантации опухоли, последующие введения осуществляли с интервалом 96 часов, всего было сделано 3 введения (на 10, 14 и 18 сутки после трансплантации опухоли). Мышам в первой группе (контроль - 6 мышей) вводили 0,2 мл физиологического раствора, мышам во второй группе: контроль (рубомицин) - 6 мышей - вводили раствор рубоми-цина в дозе 3,75 мг/кг, мышам в третьей группе -вводили гидрозоль МЛП, нагруженных рубомицином (МЛП-Рубомицин, 6 мышей) и животным в четвертой группе вводили гидрозоль МЛП, нагруженных рубомицином (МЛП-Рубомицин+МП, 6 мышей) в дозе 3,75 мг/кг, в пересчете на рубомицин. Область опухоли мышей в четвертой группе дополнительно подвергали воздействию внешнего МП индукцией 600 мТл в течение часа сразу после введения препарата.

Контроль 3<?3$ Рубоммцнн(Рбц) 3(7 з$ 3,75 мг l'Oufa 10, 14, 18 сутки МЛП-Рбц 3Í?3 9 3,75 чг Рбц/кг 10, 14, 18 сутки МЛП-Рбц+МП 3Í3? 3,75 мг Рбц/кг 10, 14, 18сутки + МП (1 час).

ф ■i, J- Ф

Оценка противоопухолевой эффективности in vivo на мышах С57В1/6 с перевитой карциномой Льюис

Рис. 2. Дизайн эксперимента по исследованию противоопухолевой эффективности различных форм рубомицина

График динамики роста опухоли и диаграмма объема опухоли на 24-й день после трансплантации опухоли представлены на рис. 3а и рис. 3Ь, соответственно.

Анализ динамики роста карциномы Льюис указывает на торможение опухолевого роста во всех группах, получавших противоопухолевую терапию. Достоверно меньший объем опухоли в данных группах по сравнению с контрольной группой (К1), противоопухолевая терапия которой не осуществлялась, наблюдается уже на 14 сутки после трансплантации

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 4 - P. 60-64

опухоли (4-е сутки после первого введения). В группе (МЛП-Рбц+МП), терапию которой осуществляли МЛП-рубомицином, с дополнительным воздействием внешнего МП, эффективность противоопухолевой терапии оказалась выше по сравнению с группой (Рбц), получавшими противоопухолевую терапию водным раствором рубомицина и группой (МЛП-Рбц), терапия в которой осуществлялась МЛП-рубомицином в отсутствии внешнего МП. Так, достоверно меньший объем опухоли в группе МЛП-Рбц+МП по сравнению с группами Рбц и МЛП-Рбц, наблюдается на 18 и 21 сутки, соответственно. В табл. представлена динамика индекса торможения роста опухоли (ИТРО) в зависимости от формы введенного рубомицина.

Время после трас плантации, сутки

Рис. 3. Динамика роста карциномы Льюис в исследуемых группах животных (а); диаграмма объема опухоли на 24-й день после трансплантации опухоли (Ь)

Таблица

Показатели эффективности противоопухолевой химиотерапии, в зависимости от формы рубомицина в присутствии/отсутствие внешнего МП

Группы животных Индекс торможения роста опухоли (ИТРО), %

Дни

14 18 21 24

I - Контроль (К1) - - - -

II - Рбц 21,7 22,5 28,5 34,2

III - МЛП-Рбц 21,0 30,5 35,1 40,5

IV - МЛП-Рбц+МП 26,6 39,1 44,9 49,1

Наибольший ИТРО в группе (Рбц), получавшей терапию водным раствором рубомицина, наблюдается на 24 сутки после трансплантации опухоли и составляет 34,2%, что меньше, чем ИТРО, наблюдаемый в работе Миннигалеевой С.Д. [1], при терапии карциномы Льюис (Мыши С57В1/6; перевивка: 1*106 опухолевых клеток внутримышечно) рубомицином по схеме: в/б введение в дозе 4,0 мг/кг, через 7 суток после перевивки опухоли, 4-х кратно, с интервалом 48 час, которое составило 41,9% на 22-е сутки после перевивки опухоли (7 сутки после 4-го введения препарата). Больший ИТРО в работе Миннигалее-вой С.Д., вероятно, связан с более ранним началом терапии, а также с большей общей введенной дозой препарата. В группах МЛП-Рбц и МЛП-Рбц+МП наибольший ИТРО также наблюдается на 24 сутки после трансплантации опухоли и составляет 40,5 и 49,1%, соответственно. В группе (МЛП-Рбц), терапия

которой осуществлялась МЛП-рубомицином наблюдаются большие значения ИТРО, чем в группе (Рбц), терапию в которой осуществляли водным раствором рубомицина, однако, статистически достоверных (p<0,05) отличий в объемах опухолей в данных группах обнаружено не было. В группе (МЛП-Рбц+МП), терапию которой осуществляли МЛП-рубомицином и дополнительно подвергали воздействию внешнего МП, наблюдаются большие ИТРО по сравнению с группами Рбц и МЛП-Рбц.

Заключение. Разработан метод получения магнитных липосом на основе НЧ магнетита, нагруженных рубомицином. Включение НЧ магнетита в липосомы и степень нагрузки магнитных липосом рубомицином составили 23,3±3,0% и 24,8±3,4%, соответственно. Исследовано действие различных форм рубомицина: водного раствора рубомицина и гидрозоля магнитолипосомального рубомицина на динамику роста карциномы Льюис у мышей при внутрибрюшинном введении при локальном воздействии на опухоль внешнего магнитного поля индукцией 600 мТл в течение 1 часа и в его отсутствии. Впервые показано, что противоопухолевая терапия при использовании, гидрозоля магнитолипосомаль-ного рубомицина с воздействием на область опухоли внешнего магнитного поля (600 мТл) в течение 1 часа сразу после введения препарата, приводит к большему торможению роста опухоли, чем в случае применения водного раствора рубомицина и магни-толипосомального рубомицина без дополнительного воздействия магнитного поля. Максимальный индекс торможения роста опухоли наблюдается на 24-й день после трансплантации и составляет 34,2%, 40,5%, 49,1%, для мышей, терапия которых осуществлялась водным раствором рубомицина, магни-толипосомальным рубомицином в отсутствии внешнего магнитного поля и с дополнительным воздействием внешнего магнитного поля, соответственно. Можно полагать, что при более ранних сроках начала терапии и увеличении общей суммарной дозы введенного магнитолипосомального рубоми-цина за счет увеличения количества введений, индекс торможения роста опухоли будет возрастать. Полученные результаты свидетельствует о перспективности исследований по использованию магнитных липосом на основе НЧ магнетита в качестве магнитоуправляемых носителей для направленной доставки рубомицина и других противораковых препаратов.

Литература / References

1. Миннигалеева С.Д., Микуляк Н.И., Магдеев Р.Р., Кинзир-ский А.С., Микуляк А.И., Соломанина О.О. Оценка терапевтической эффективности совместного применения некоторых антрацикли-новых антибиотиков и антиоксидантов // Известия ВУЗов. Поволжский регион. Медицинские науки. 2014. №2 (30). С. 23-33 / Minni-galeeva SD, Mikulyak NI, Magdeev RR, Kinzirskij AS, Mikulyak AI, Solomanina OO. Otsenka terapevticheskoy effektivnosti sovmestnogo primeneniya nekotorykh antratsiklinovykh antibiotikov i antioksidantov [Assessment of therapeutic efficacy of joint use of some anthracycline antibiotics and antioxidants]. University proceedings. Volga region. Medical sciences. 2014;2(30):23-33.

2. Anilkumar T.S., Shalumon K.T., Chen J.P. Applications of Mag-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 4 - P. 60-64

netic Liposomes in Cancer Therapies // Current pharmaceutical design. 2019. Vol. 25, №. 13. P. 1490-1504 / Anilkumar TS, Shalumon KT, Chen JP. Applications of Magnetic Liposomes in Cancer Therapies. Current pharmaceutical design. 2019;25(13):1490-504.

3. Kalyane D., Raval N., Maheshwari R., Tambe V., Kalia K., Tekade R.K. Employment of enhanced permeability and retention effect (EPR): Nanoparticle-based precision tools for targeting of therapeutic and diagnostic agent in cancer // Materials Science and Engineering. 2019. Vol. 98. P. 1252-1276 / Kalyane D, Raval N, Maheshwari R, Tambe V, Kalia K, Tekade RK. Employment of enhanced permeability and retention effect (EPR): Nanoparticle-based precision tools for targeting of therapeutic and diagnostic agent in cancer. Materials Science and Engineering. 2019;98:1252-76.

4. Liu J., Li M., Luo Z., Dai L., Guo X., Cai K. Design of nanocarri-ers based on complex biological barriers in vivo for tumor therapy // Nano Today. 2017. Vol. 15. P. 56-90. / Liu J, Li M, Luo Z, Dai L, Guo X, Cai K. Design of nanocarriers based on complex biological barriers in vivo for tumor therapy. Nano Today. 2017;15:56-90.

5. Nakamura H., Jun F., Maeda H. Development of next-generation macromolecular drugs based on the EPR effect: challenges and pitfalls // Expert opinion on drug delivery. 2015. Vol. 12, №. 1. P. 53-64 / Nakamura H, Jun F, Maeda H. Development of next-generation macromolecular drugs based on the EPR effect: challenges and pitfalls. Expert opinion on drug delivery. 2015 ;12(1):53-64.

6. Senapati S., Mahanta A.K., Kumar S., Maiti P. Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance // Signal transduction and targeted therapy. 2018. Vol. 3, №1. P. 1-19. / Sena-pati S, Mahanta AK, Kumar S, Maiti P. Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance. Signal transduction and targeted therapy. 2018;3(1):1-19.

7. Tran S., DeGiovanni P.J., Piel B., Rai P. Cancer nanomedicine: a review of recent success in drug delivery // Clinical and translational medicine. 2017. Vol. 6, №. 1. P. 44. / Tran S, DeGiovanni P.J, Piel B, Rai P. Cancer nanomedicine: a review of recent success in drug delivery. Clinical and translational medicine. 2017;6(1):44.

8. Ulbrich K., Hola K., Subr V., Bakandritsos A., Tucek J., Zboril R. Targeted drug delivery with polymers and magnetic nanoparticles: cova-lent and noncovalent approaches, release control, and clinical studies // Chemical reviews. 2016. Vol. 116, №. 9. P. 5338-5431 / Ulbrich K, Hola K, Subr V, Bakandritsos A, Tucek J, Zboril R. Targeted drug delivery with polymers and magnetic nanoparticles: covalent and noncovalent approaches, release control, and clinical studies. Chemical reviews. 2016;116(9):5338-431.

9. Wakaskar R.R. General overview of lipid-polymer hybrid nano-particles, dendrimers, micelles, liposomes, spongosomes and cubosomes // Journal of drug targeting. 2018. Vol. 26, №. 4. P. 311-318 / Wakaskar RR. General overview of lipid-polymer hybrid nanoparticles, dendrimers, micelles, liposomes, spongosomes and cubosomes. Journal of drug targeting. 2018;26(4):311-8

10. Xin Y., Huang O., Tang J. O., Hou X. Y., Zhang P., Zhang L.Z., Jiang G. Nanoscale drug delivery for targeted chemotherapy //Cancer letters. 2016. Vol. 379, №. 1. P. 24-31 / Xin Y, Huang O, Tang JO, Hou XY, Zhang P, Zhang LZ, Jiang G. Nanoscale drug delivery for targeted chemotherapy. Cancer letters. 2016;379(1):24-31.

11. Xing H., Hwang K., Lu Y. Recent developments of liposomes as nanocarriers for theranostic applications // Theranostics. 2016. Vol. 6, №. 9. P. 1336-1352 / Xing H, Hwang K, Lu Y. Recent developments of liposomes as nanocarriers for theranostic applications. Theranostics. 2016;6(9):1336-52.

Библиографическая ссылка:

Марнаутов Н.А., Комиссарова Л.Х., Ерохин В.Н., Семенов В.А., Елфимов А.Б., Голощапов А.Н. Исследование действия магнитных липосом, нагруженных рубомицином, на динамику роста карциномы льюис у мышей // Вестник новых медицинских технологий. 2020. №4. С. 60-64. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16719.

Bibliographic reference:

Marnautov NA, Komissarova LKh, Erohin VN, Semenov VA, Elfimov AB, Goloshchapov AN. Issledovanie deystviya magnitnykh lipo-som, nagruzhennykh rubomitsinom, na dinamiku rosta kartsinomy l'yuis u myshey [Investigating the action of magnetic liposomes loaded with rubomycin on the dynamics of lewis carcinoma growth in mice]. Journal of New Medical Technologies. 2020;4:60-64. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16719. Russian.