CC BY
129
Том 3. № 4 2009
ИСТОРИЯ
Исследование черной субстанции
Зоммеринга и Константин Николаевич Третьяков
А. Лис, М.В. Селихова, Р.А. Аристова, Е.И. Гусев
Шциональный госпиталь неврологии и нейрохирургии, Лондон Российский государственный медицинский университет, Москва
Константин Николаевич Третьяков родился 26 декабря 1892 г. в г. Ново-Марге-лане в Узбекистане. Его отец Н.Н. Третьяков (1856 - 1918) был военным врачом, до 1897 г. участвовал в военных экспедициях на Памир, а затем служил в Сибири старшим ординатором военного госпиталя, где занимался научной и преподавательской деятельностью.
Семью Третьяковых, как и других представителей передовой русской интеллигенции, коснулись репрессии, последовавшие за Кровавым воскресеньем 1905 г. Мать А.Э. Третьякова -высокообразованный воспитатель, учредитель учебного заведения нового типа, была выслана из Иркутска за либеральные взгляды. Константин и его старший брат, поступивший на юридический факультет университета в Санкт-Петербурге, участвовали в политических демонстрациях. В результате брат был исключен из университета, а Константин был вынужден уйти из последнего класса колледжа в Иркутске и сдавать экзамены на аттестат зрелости экстерном. Родители решили послать детей во Францию для получения высшего образования. В 1911 г. Константин поступил на медицинский факультет Парижского университета Сорбонна [3].
Ещё в студенческие годы К.Н. Третьяков отличался большим трудолюбием, наблюдательностью, интересом к невропатологии, которые были замечены его учителями. В 1917 г. по окончании университета он был назначен заведующим лабораторией мозга кафедры нервных болезней имени Шарко Парижского университета. В течение семи последующих лет Константин руководил лабораторией, а также являлся ассистентом-неврологом в клинике нервных болезней у профессора Пьера Мари. Мало известно о личных отношения Третьякова с деспотичным Пьером Мари, но нет ничего, что бы указывало, что он был одним из выбранных протеже патрона. Однако богатый опыт прекрасного клинициста и широкий диапазон научных исследований учителя наложили отпечаток на всю последующую научную, лечебную и педагогическую деятельность Константина Николаевича. В течение нескольких месяцев Третьяков также работал в лаборатории $а1ре1;пеге с румын-
Константин Николаевич Третьяков (1892-1956)
ским невропатологом Г. Маринеско (1863-1938), который, возможно, и предложил ему тему для диссертации. Его работа в лаборатории Шарко проходила в годы Первой мировой войны, когда в Европе свирепствовали эпидемические вспышки летаргического энцефалита Экономо. Изучение патогенеза постэнцефалического паркинсонизма и исследование патоморфоло-гических материалов мозга умерших от энцефалита больных стало ведущим направлением в научных изысканиях К.Н. Третьякова.
В 1893 г. Blocq и Marinesco опубликовали короткое клинико-патоморфологи-ческое описание 38-летнего пациента, умершего от геми-паркинсонизма, у которого при аутопсии была обнаружена туберкулома размером с грецкий орех, локализованная в области черной субстанции. Однако в течение последующих 20 лет внимание ученых было сфокусировано на ansa lenticularis и corpus striatum, и ученые мало проявляли интереса к аномалии черной субстанции как патоморфологического субстрата паркинсонизма.
В 1919 г. Третьяков успешно защитил диссертацию на тему «Патологическая анатомия черной субстанции Зоммерин-га с некоторыми дискуссионными вопросами патогенеза нарушения мышечного тонуса при болезни Паркинсона» и был удостоен ученой степени доктора Парижского университета и звания лауреата. В своей работе он исследовал черную субстанцию на 54 препаратах мозга больных, 9 из которых имели болезнь Паркинсона (БП) и 33 - пост-эн-цефалический паркисонизм. В 6 случаях болезни Паркин-сона он отметил значительную потерю пигментных нейронов черной субстанции (ЧС), с отеком и дегенерацией клеток, нейрофибриллярными включениями. В некоторых выживших нигральных нейронах он отмечал включения, которые он назвал «тельца Леви». Он узнал их, вспомнив описанные ранее Е Lewy аналогичные включения в области дорсального ядра блуждающего нерва [18]. В случаях энцефалита Экономо он также обнаружил выраженную утрату черной субстанции с гиалином и гранулярной дегенерацией в некоторых выживших клетках. После тщательного и критического анализа мнений других неврологов он заключил, что первичной локализацией патологического
Исследование черной субстанции Зоммеринга и Константин Николаевич Третьяков
процесса при паркинсонизме являлась черная субстанция. Сенильные и сосудистые изменения в других областях мозга часто являлись сопутствующими изменениями. «Здесь и только здесь», - писал в своей диссертации Третьяков, - «клеточные изменения при эпидемическом энцефалите носят всегда деструктивный характер и оставляют неизлечимые рубцы, дающие явления паркинсонизма, наиболее постоянный и типичный синдром эпидемического энцефалита».
Он также отметил, что данные изменения не являлись специфическими для паркинсонизма, и ЧС могла быть повреждена при других заболеваниях с нарушениями мышечного тонуса, в частности, спастическая кривошея и хорея. [20].
Диссертация Третьякова была опубликована в период высокого интереса к болезни Паркинсона, что было связано с резким увеличением заболеваемости паркинсонизмом вследствие пандемии эпидемического летаргического энцефалита. Это явилось главной темой дискуссии на заседании Общества Неврологов в Париже в 1921 г., где L'Hermitte и Cornil представили патологические данные 4 умерших от болезни Паркинсона, утверждая, что наиболее постоянные патологические изменения имеют место в коре головного мозга и в области дна четвертого желудочка. Они отметили важность данных, полученных Третьяковым, однако подчеркнули, что они находили значительную потерю нигральных нейронов в патологических материалах мозга без клинических данных паркинсонизма, что, по их мнению, указывало на сомнительность взаимосвязи их поражения с клинической симптоматологией [17]. В процессе дискуссии Третьяков защищал свою гипотезу, отмечая высокую тенденцию к изменению черной субстанции при проявлении паркинсонизма. Он настаивал, что вышеотмеченные патоморфологические нарушения в черной субстанции, выявленные в случаях без клинических проявлений паркинсонизма, могут быть следствием дополнительного повреждения кортикоспиналь-ного пути или повышенного внутричерепного давления, которые маскировали экстрапирамидные нарушения при жизни пациента. Он также напомнил аудитории данные Г. Холмса (1904) о том, что клинические симптомы паркинсонизма вследствие сосудистого очага поражения в области черной субстанции иногда проявляются с задержкой до 4 месяцев [16].
В то время Третьяков не догадывался, что его первое научное открытие впоследствии станет наиболее значительным научным достижением и окажется неоспоримо одним из наиболее важных нейропатологических открытий ХХ века. J. L'Hermitte, наверное, был убежден аргументами молодого русского ученого, так как в 1925 г. он написал: «Каждый из многочисленных случаев паркинсонизма, которые мы исследовали, имел поражения нигральных нейронов, обнаруженные Третьяковым. Эти изменение отмечались уже видимо при макроскопическом исследовании в виде потери пигментации черной субстанции» [17].
С 1923 по 1926 гг. по приглашению правительства штата Сан-Пауло (Бразилия) Константин Николаевич работал заведующим научного отдела в крупнейшей психоневрологической больнице de Juquery, основанной профeссором F. de Rocha в 1896 г. К началу ХХ столетия госпиталь для душевнобольных стал одним из самых крупных в мире. Прибыв в Бразилию, Третьяков окунулся в работу, занимаясь лечением больных в отделениях, а в свободное время сотрудничая с коллегами в создании нового южно-амери-
канского медицинского журнала «Memorias do Hospicio de Juquery». Журнал издавался ежегодно на португальском и французском языках. Первые выпуски «Memorias» содержали большое количество работ Третьякова и касались широкого круга проблем, включая последующие интересные наблюдения на тему летаргического энцефалита. Во время своей работы в Бразилии Третьяков поддерживал тесные контакты с русскими неврологами, в частности, с В. Бехтеревым (1857-1927), который писал ему в Бразилию [3] 31 марта 1924 г.:
Дорогой Константин Николаевич!
Я получил Ваше письмо из Бразилии от 11 ноября 1923 г. И если бы случилось почему-либо оставить Сан-Пауло и Вы решили бы возвратиться в Россию, в Ленинград (Петроград), то, конечно, найдете все условия для занятий по интересующим Вас предметам и постепенно устроитесь, чему я порадовался бы. Для признания за Вами права гражданства, необходимого для въезда в Россию, мною своевременно было принято все возможное, но если Вы не имеете на руках надлежащего разрешения, то советую вновь обратиться в Москву, в Главнауку (Сретенский бульвар, 6) с соответствующим ходатайством.
С искренним приветом и добрыми пожеланиями.
В.М. Бехтерев
Ч. Фойкс, который также принимал участие в дискуссии неврологического общества в Париже в 1921 г., в своей монографии, посвященной базальным ганглиям, заключил, что при БП постоянно обнаруживаются атрофия, вакуолизация, нейрофибрильные изменения в области черной субстанции с наличием телец Леви. Аналогичные изменения наблюдаются в области локус coeruleus, пигментных клетках дорсального ядра нерва vagus и в substantia innominata. Фойкс также отметил, что имеет место повреждение globus pallidus и, в меньшей степени, corpus striatum. В том же году Freeman подчеркнул важность поражения substantia nigra. Однако, хотя ведущая роль деструкции компактной части черной субстанции в развитии симптомов энцефалита Экономо была наконец принята, мнения о ее роли в патогенезе БП оставались противоречивыми. Большая часть ученых поддерживали точку зрения, основанную на данных Vogts, что основным субстратом поражения являлись globus pallidus и corpus striatum.
В начале 1926 г., по окончании контракта в Бразилии, Третьяков вернулся в Европу, где ознакомился с работой психоневрологических институтов в Вене и Риме, а также принял участие в неврологических конгрессах в Париже, Турине и Дюссельдорфе. Вскоре Третьяков получил приглашение на кафедру психиатрии в Балтиморе (США), руководимую проф. Мейером (Johns Hopkins University). Однако профессор мечтал о продолжении своей будущей карьеры на родине. Поэтому, узнав об утверждении его в правах гражданина Советского Союза, Константин Николаевич отказался от всех лестных предложений и в сентябре 1926 г. вернулся в Россию. В период с 1926 по 1931 гг. К. Третьяков работал в Ленинграде научным сотрудником Психоневрологического института имени Бехтерева, а также консультантом-невропатологом в Государственном Рентгенологическим институте и больнице имени И.И. Мечникова. В 1931 г. он был допущен к занятию профессорских должностей и почти одновременно был избран по конкурсу на должность заведующего кафедрой нервных
Том 3. № 4 2009
болезней медицинского института в городе Саратове, где проработал на этой должности 25 лет [3]. На этом посту он в полной мере проявил себя талантливым ученым и клиницистом, умелым руководителем и замечательным преподавателем.
Несмотря на очень сложные условия, он сумел организовать учебный процесс, подготовку кадров и научную работу кафедры. Константин Николаевич много внимания и сил отдавал организации лечебного процесса. Его осмотры больных были большой школой для врачей. Воспитанный в клинике Sa1petriere, где складывалась классическая неврология, профессор прекрасно владел методикой сбора анамнеза, подчеркивал значение «тонких» симптомов, индивидуальность клинических проявлений заболевания у каждого больного, блестяще диагностировал редкие формы и трудные случаи неврологических заболеваний.
Благодаря инициативности Константина Николаевича, значительно увеличился коечный фонд клиники, были оборудованы учебные палаты. Особое внимание обращалось на воспитание у студентов гуманного и психотерапевтического отношения к больному, овладению практическими навыками, в том числе методикой исследования нервной системы, методом исследования спинномозговой жидкости.
Новшеством в клинике было и «морфологическое» направление. Константин Николаевич успешно применил накопленный в лаборатории Sa1petriere опыт клинико-анатоми-ческих методов исследования [2]. Он сам проводил патоа-натомические вскрытия мозга умерших больных, создал патогистологическую лабораторию. Детальное изучение мозга в сопоставлении с симптоматикой заболевания способствовало совершенствованию топической диагностики. Ученики Третьякова под его влиянием овладели основными методами гистологического исследования, создали уникальный музей анатомических препаратов. Клинико-ана-томическое научное направление являлось одним из ведущих на кафедре. Третьяков продолжал работать над исследованием летаргического энцефалита, а во время Второй мировой войны, когда вся клиническая и научная деятельность госпиталя была полностью подчинена оказанию помощи раненым, он изучал посттравматический паркинсонизм у солдат, госпитализированных в его больницу.
Кроме того, что профессор являлся основоположником теории паркинсонизма, он по праву считается одним из ведущих клиницистов-ликворологов [1]. В 1929 г. К.Н. Третьяковым был описан синдром сильвиева водопровода, имеющий топико-диагностическое значение [4]. Кафедра нервных болезней Саратовского медицинского института одной из первых в России стала уделять внимание измерению температуры спинномозговой жидкости при различных патологических состояниях нервной системы [6]. Третьяков создал применительно к классификации А.И. Абрикосова собственную ориентировочную классификацию отёков мозга. Он предложил и с успехом использовал при лечении контуженных массивную атропиниза-цию с целью воздействия на симпатическую нервную сите-му и отек мозга [5]. Он предложил комплексную дегидрата-ционную терапию отека мозга, эпилептического статуса и острой хореи [3].
Конечно, это далеко не полный перечень научных направлений, которые изучал профессор.
В 1938 г. Hassler завершил детальное исследование ЧС, начатое Vogts. Он исследовал 9 новых случаев БП и 11 случаев пост-энцефалического паркинсонизма. Его заключение подвергло сомнению утвердившееся мнение его учителей Cecile и O. Vogts. В 3-х случаях патоморфологического исследования БП, globus pallidus не был изменен, а в других двух corpus striatum был в норме. В то же время он выявил, что группы центральных клеток компактной части ЧС, которые он называл Spedd и Spezz, были значительно поражены, а выжившие клетки содержали множество телец Lewy, что, таким образом, подтверждало данные Третьякова. Несмотря на это, учебники неврологии продолжали считать стриатум и паллидум основными патогенетическими субстратами поражение при БП и не указывали на патологические различия при БП и постэнцефалическом паркинсонизме.
В 1945 г. Третьяков был избран членом-корреспондентом Академии наук СССР, оставаясь при этом членом-корреспондентом ряда европейских научных обществ. Он опубликовал около 100 печатных работ, из них треть - на французском языке, которые стали библиографической редкостью. Это был человек высокой культуры, который любил литературу, театр, хорошо чувствовал музыку, свободно владел четырьмя языками и всегда был в курсе достижений мировой неврологической науки. Для своих коллег это был веселый, остроумный и общительный человек, который любил собирать у себя дома своих учеников и коллег, сочинял стихи и шутки [3]. Третьяков жил в трудные времена - Вторая мировая война, режим Сталина. В
1954 г. он тяжело заболел и передал работу по руководству кафедрой своей ближайшей ученице и помощнице А.В. Ульяновой.
К 1950 г. стало общепризнанным, что при БП поражена компактная часть черной субстанции, а изменения в стри-арной и паллидарной зонах не являются характерными. В
1955 г. на юбилейном праздновании дня рождения J. Parkinson главный нейропатолог Национального госпиталя нервных болезней (Лондон) G. Greenfield заключил: «Дрожательный паралич в его классическом варианте есть системное дегенеративное заболевание нервной сиситемы особого типа, ключевым местом которого является поражение черной субстанции. Причина этой системной дегенерации остается неясной. Решение проблемы может быть найдено в исследовании химии нейротрансмиттеров (ферментов) или в других новых сферах исследований».
Годом позже на международном конгрессе нейропатологов в Лондоне Greenfield был избран чествовать Константина Николаевича Третьякова за его выдающийся вклад в понимание болезни Паркинсона. Это происходило за несколько месяцев до смерти 64-летнего русского ученого. В течение следующего года проведенные Bertler и Rosengren гисто-флуоресцентные исследования, визуализирующие нигрос-триарные допаминовые волокна и гомогенность структуры мозга, подтвердят предположения Greenfield. Они выявят выраженную потерю нигростриарных допаминовых путей при БП, и эти данные будут иметь революционное значение в лечении заболевания и дадут надежду для нейрохимического воздействия на другие нейродегенеративные заболевания.
Черная субстанция остается предметом пристального интереса ученых, исследующих сложный процесс патогенеза БП. Все большую поддержку получает мнение о прямой взаимосвязи между тяжестью брадикинезии и степе-
Исследование черной субстанции Зоммеринга и Константин Николаевич Третьяков
нью нейрональной потери в компактной части черной субстанции [15]. Выявлено, что при БП потеря клеток наиболее выражена в вентролатеральных группах ядер при относительно сохранной дорсальной части черной субстанции [11]. Микроархитертура черной субстанции крайне сложна, при этом 40% допаминовых нейронов находятся в пяти запутанных и разветвленных содержащих calbindin 28k слабо иммунореактивных нигросомах, имеющих наибольшее нейрональное повреждение (особенно нигросома 1, локализованная в каудальной и медиолатеральной зоне). Интересно, что нейроны насыщенной calbindin матрице ЧС, которая содержит оставшиеся 60% допаминовых клеток, в основном проецируются к вентральному стриатуму и лимбическим регионам [11]. В противоположность этому белок, сцепленный с G-protein, регулирующий внутренний поток в калиевых каналах (Girk2), найден в изобилии в вентролатеральных содержащих тирозин гидроксилазу допаминовых нейронах нигросомы, которые ведут к дор-солатеральной части скорлупы и соединяются с Д2 дофаминовыми рецепторами [19].
Третьяков остается в памяти Саратова как замечательный лидер в неврологии, однако имя его за рубежом вспоминалось лишь в виде мандатного цитирования в обзорах, касающихся нашего современного понимания болезни Паркин-сона. Возможно, его коллеги из Salpetriere оказали ему существенную помощь в выборе темы диссертации, а также помогали в исследованиях, но остается ясно из его последующей карьеры, что он был талантливым и вдумчивым
врачом с особым талантом к гистологическим исследованиям. И к настоящему времени ЧС занимает центральное место в нашем продолжающемся поиске путей совершенствования лечения. Для клиницистов БП остается инвали-дизирующим расстройством движений, характеризующимся прогрессирующим замедлением и скудостью амплитуды движений, мышечной ригидностью, тремором по типу скатывания пилюль и последующим нарушением баланса. Остается не определенным - стоит ли считать деменцию, которая часто ассоциируется с БП у больных старше 70 лет, основным компонентом первичного процесса болезни. Если это просто результат комплекса патологических изменений вследствие старения и доклинической патологии вне черной субстанции, тогда попытки восстановления поврежденной ЧС с помощью допаминовых трансплантантов и трофических факторов остается реалистичной терапевтической задачей. Успех будет зависеть от последующего интенсивного изучения черной субстанции с применением современных технологий в области микроанатомии и патологической нейрохимии и продолжения пионерного исследования Третьякова, проведенного около 100 лет назад.
Коллектив авторов выражает признательность профессору Саратовского медицинского университета О.Н. Воскресенской за предоставление для публикации фотографии К.Н. Третьякова, а также доктору Ch. Duyckaerts, нейропа-томорфологу лаборатории R. Escourolle госпиталя de La Salpetriere, Парижского университета Pierre et Marie Curie за содействие в подборе библиографических документов.
Список литературы
1. Никифоров Л.С., Koновалов А.Н., Гусев Е.И. Экстрапирамидные заболевания / Клиническая неврология. М., 2002: 526.
2. Молчанов В.В. История неврологической науки в г. Саратове. Саратовский медицинский университет, 1982: 72.
3. Поповьян M., Молчанов В., Третьяков К.Н. Саратовский медицинский университет, 1978: 16.
4. Третьяков К.Н. Симптомокомплекс сильвиева водопровода. - «Современная психоневрология», 1929: т. 8: 4, 5.
5. Третьяков К.Н., Ульянова А.В. Нейро-вегетативная регуляция давления цереброспинальной жидкости. - «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины», 1936: т. 2: 3.
6. Третьяков К.Н. Метод клинического изучения температуры цереброспинальной жидкости / «Невропатология и психиатрия», 1943: т.12: 14.
7. Большая медицинская энциклопедия. М.: Медицина, 1963: т. 32: 655.
8. Blocq P. and G. Marinesco. Sur un cas de tremblement parkinso-nien hemiplegique symptomatique d'une tumeur du peduncule cerebrale. Rev Neurol 1894: 2.
9. Braak H., Bohl J.R., Muller C. M. et al. Stanley Fahn Lecture 2005: The staging procedure for the inclusion body pathology associated with sporadic Parkinson's disease reconsidered. Mov Disord 2006, 21(12): 2042-51.
10. Brissaud E. Nature et pathogenie de la maladie de Parkinson (lecon 23). Lecons sur les Maladies du Systeme Nerveux .Recueilles et publiees par Henry Meige. Masson. Paris, Masson, 1895: 488-501.
11. Damier P., Hirsch E.C., Agid Y., Graybiel A.M. The substantia nigra of the human brain. II. Patterns of loss of dopamine-contai-
ning neurons in Parkinson's disease. Brain 1999, 122 (Pt 8): 1437-48.
12. Fearnley J.M., Lees A.J. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 1991, 114 ( Pt 5): 2283-301.
13. Gibb W.R., Lees A.J. The progression of idiopathic Parkinson's disease is not explained by age-related changes. Clinical and pathological comparisons with post-encephalitic parkinsonian syndrome. Acta Neuropathol (Berl) 1981, 73(2): 195-201.
14. Gibb W.R., Lees A.J. The relevance of the Lewy body to the pathogenesis of idiopathic Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51(6): 745-52.
15. Greffard, S., Verny M., Bonnet A.M. et al. Motor score of the Unified Parkinson Disease Rating Scale as a good predictor of Lewy body-associated neuronal loss in the substantia nigra. Arch Neurol 2006, 63(4): 584-8.
16.Holmes G. On certain tremors in organic cerebral lesions. Brain 1904, 27: 327.
17. L'Hermitte J., Cornil L. Recherches anatomiique sur la Maladie de Parkinson. Rev Neurol (Paris) 1921, 28: 587.
18. Lewy F. Paralysis Agitans.I Pathologische Anatomie. Handbuch der Neurologie. M. Lewandowsky. Berlin, Springer 1912: 920-933.
19. Mendez I., Sanchez-Pernaute R., Cooper O. et al. Cell type analysis of functional fetal dopamine cell suspension transplants in the striatum and substantia nigra of patients with Parkinson's disease. Brain 2005, 128 (Pt 7): 1498-510.
20. Tretiakoff C. Contribution a l'etude de l'anatomie pathologique du locus niger de Soemmering avec quelques deductions relatives a la pathogenie des troubles du tonus musculaire et de la maladie de Parkinson. Paris, Paris. 1919.
