CC BY
33
УДК 615.036.8(045)
ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ L-ГЛУТАМИНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО РАЦЕМАТА 4-НИТРО-^[1-ФЕНИЛ-5-(ДИЭТИЛАМИНО)ПЕНТИЛ] БЕНЗАМИДА
И.А. Игуменов, Е.В. Блинова, Н.А. Курганов, Д. О. Шматок, М.Х. Яхья
ФГБОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» Медицинский институт г. Саранск, Россия, 430005
Аннотация. В настоящем исследовании показана антиишемическая активность L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-М-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида на модели изучения размеров некроза и ишемии миокарда у крыс-самцов линии Vistar дифференциально-индикаторным методом и установлена его гемодина-мическая безопасность.
Ключевые слова: ишемия миокарда, некроз, ЛХТ-01-14, гемодинамическая безопасность, экспериментальный инфаркт миокарда, нибентан, антиишемическая активность.
В настоящее время клиника располагает значительным числом антиаритмических препаратов (ААП). Вместе с тем, большинству их них свойственны побочные эффекты, ограничивающие их использование в практике. Теперь уже ставшие историческими результаты исследований CAST I и CAST II, посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), с помощью длительного применения ААП показали, что применение препаратов 1С класса может приводить к увеличению смертности пациентов в опытной группе по сравнению с контрольной [2—4].
Широкая дискуссия, развернувшаяся после CAST, привела к пересмотру сложившихся устоев в области терапии аритмий [3]. В частности, возобновился интерес к антиаритмикам класса III — блокаторам калиевых каналов [2; 5].
Одним из представителей данной группы лекарственных средств, является отечественный антиаритмический препарат III класса нибентан, над
созданием которого работали такие выдающиеся российские ученые как М.Д. Машковский, Е.И. Чазов, Л. В. Розенштраух. Препарат обладает выраженным антиаритмическим действием, но, в тоже время, является достаточно токсичным, что ограничивает его применение в клинике. При его введении отмечается развитие целого ряда кардиаль-ных и экстракардиальных побочных эффектов [2]. Поэтому поиск и создание новых лекарственных веществ, обладающих выраженной антиаритмической активностью и минимальным количеством побочных эффектов является актуальным по сегодняшний день.
Цель настоящего исследования — изучение некоторые гемодинамических эффектов — анти-ишемической активности и гемодинамической безопасности Ь-глутаминового производного рацемата 4-нитро-К-[ 1 -фенил-5 -(диэтиламино)пентил] бензамида.
Материалы и методы исследования. Эксперименты проводились на белых половозрелых
—--—-
~ 327 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 1
—--—
крысах-самцах линии Vistar (n = 30) массой 200— 250 г, полученных из питомника филиала Столбовая ГУ НЦБМТ ФМБА, в соответствии с требованиями закона РФ «Об утверждении правил лабораторной практики» (2010). Предметом исследования стало L-глутаминовое производное рацемата 4-нитро-К-[ 1 -фенил-5-(диэтиламино)пентил] бен-замида (шифр учреждения-разработчика АО «ВНЦ БАВ» — ЛХТ-01-14), вводимое животным внутривенно в дозе 5% от LD50 — 1,7 мг/кг. Препаратом сравнения был выбран структурный аналог ЛХТ-01-14 — нибентан, который вводили однократно внутривенно в дозе 0,74 мг/кг. Исследуемые лекарственные вещества вводили животным в профилактическом режиме за 10—15 мин до окклюзии коронарной артерии или через 15—20 мин после регистрации исходных показателей гемодинамики с помощью электронной системы введения «Kent Scientific» (США).
На первом этапе изучали антиишемическую активность соединения ЛХТ-01-14. У наркотизированных (тиопентал-натрий 40 мг/кг внутри-брюшинно) и переведенных на искусственное дыхание животных (аппарат ИВЛ для грызунов ТОРО, «Kent Scientific», США), после вскрытия грудной клетки, вызывали инфаркт миокарда путем перевязки нисходящей левой коронарной артерии. Через 4 часа после окклюзии коронарной артерии, животных выводили из эксперимента, извлекали сердце и окрашивали его красным фор-мазаном и синькой Эванса — индикаторами зоны некроза и ишемии соответственно [1].
На втором этапе изучали влияние исследуемого вещества на показатели центральной и системной гемодинамики у животных с окклюзией коронарной артерией. Гемодинамические показатели регистрировали с помощью неинвазивной двухканальной системы регистрации гемодинамики у крыс CODA («Kent Scientific», США). Результаты обрабатывали с помощью компьютерной программы «Statistica» (StatSoft).
Полученные результаты. Окклюзия коронарной артерии у крыс контрольной группы сопровождалась формированием ишемической альтерации сердца, что проявлялось, в первую очередь, в нарастании объема зоны гибели клеток миокарда — он составлял в среднем 45,6% от общей массы миокарда. Также измерения показали, что при развитии инфаркта миокарда у крысы 22,0% от общей массы миокарда находится в со-
стоянии ишемического станнинга. Соотношение размеров зон ишемии и некроза при этом находится на уровне 41%.
При профилактическом введении нибентана на рассматриваемой модели, отношение зоны некроза к общей массе миокарда составило 38,4%, в то время как размеры зоны ишемии оказались сопоставимы с результатами контрольной группы. Размер зоны ишемии к зоне некроза составил 57,0 ± 3,4%*. Внутривенное введение ЛХТ-01-14 приводило к достоверному уменьшению зоны некроза и показателю соотношения размеров зон ишемии и некроза в сравнении с группой контроля.
При исследовании влияния соединения ЛХТ-01-14 и препарата сравнения нибентана на гемодинамические показатели системной и периферической гемодинамики были получены следующие результаты: В контрольной серии опытов у наркотизированных животных через 20 минут после начала эксперимента и на протяжении всего остального времени наблюдалось снижение частоты на 20% по сравнению с исходным значением. Артериальное давление в заключительной фазе эксперимента уменьшалось на 20% от исхода. Ударный объем не подвергался статистически значимым изменениям. Минутный объем кровотока снижался с 20 минуты наблюдения, и к концу опыта не превышала в среднем 75% от исходной величины. Тонус периферического сосудистого ложа в условиях операции на открытом сердце значительно не колебался и оставался на первоначальном уровне в течение всего опыта.
Во второй опытной группе животных, получавших нибентан в дозе 0,74 мг/кг была отмечена тенденция к снижению уровня артериального давления — на 18 ± 7% от исходных значений. Частота ритма сердца оставалась в пределах исходных величин. Показатели, характеризующие инотропную функцию сердца и работу левого желудочка, не подвергались существенному угнетению в течение периода наблюдения.
При внутривенном введении ЛХТ-01-14, начиная с 10 минуты эксперимента уровень артериального давления превышал соответствующие значения в контрольной серии экспериментов на 5— 15%. В конце эксперимента разница в среднеди-намическом АД в группах контроль—опыт составляла в среднем 27% (р < 0,05). При введении соединения фиксировали усиление насосной функции левого желудочка на 20—30 минутах. Про-
—--—-
~ 328 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
Игуменов И.А. и др. Исследование антиишемической активности и гемодинамической безопасности...
порционально ударного объема на 20—60 минутах увеличивался минутный объем крови.
Обсуждение результатов. Таким образом, Ь-глутаминовое производного рацемата 4-нитро-К-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида ограничивает альтеративные процессы в миокарде крыс с окклюзией коронарной артерии за счет уменьшения размера зоны некроза и отношений размеров зоны ишемии к зоне некроза. Это, по-видимому, связано со способностью входящих в состав вещества естественных метаболитов, во-первых, возбуждать КМБЛ-рецепторы (глутамат-ные) в миокарде и ограничивать его симпатическую активацию, а, во-вторых, напрямую вмешиваться в метаболические процессы кардиомио-циотов. Кроме того можно дискутировать и возможность ассоциировать антиишемическую активность основания. Так, для нибентана нами показана тенденция к ограничению зон повреждения. Подобный эффект может быть обусловлен антиаритмической активностью последнего.
Результаты исследования соединения на состояние гемодинамики животных с коронароок-клюзией свидетельствует о отсутствии негативных эффектов с ЛХТ-01-14, в частности это подтверждается повышением артериального давления, увеличением ударного объема в сравнении с группой контроля.
Выводы
1. Ь-глутаминовое производное рацемата 4-нитро-К-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бен-
замида в серии экспериментов по моделированию инфаркта миокарда обладает выраженной антиишемической активностью, в сравнении с нибен-таном.
2. ЛХТ-01-14 не оказывает негативного действия на показатели центральной гемодинамики, то есть является гемодинамически безопасным веществом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Дифференциальный индикаторный метод определения зон ишемии и некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1989. Т. 5. № 12. С. 23—27.
2. Каверина Н.В., Лысковцев В.В., Соколов С.Ф., Кищук Е.П. Новый антиаритмический препарат III класса. Фармакологические свойства и электрофизиологические механизмы // Вестн. аритм. 2000. ВА-№20. С. 70—75.
3. Попов С.А., Аубакирова Г.А., Антонченко И.В., Борисова Е.В., Баталов Р.Е. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентана у больных с фибрилляцией сердца // Вестник аритмологии. 2003. № 31. С. 12—18.
4. Блинов Д.С., Сернов Л.Н., Балашов В.П., Блинова Е. В. и др. Антиишемическая активность нового отечественного антиоксиданта — производного 3-гид-роксипиридина этоксидола // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2011. Т. 152. № 11. С. 514—517.
5. Блинов Д.С., Балашов В.П., Ванькова Л.В. и др. Противоаритмическая активность нового отечественного антигипоксанда этоксидола // Вестник аритмоло-гии. 2008. № 53. С. 41—43.
THE STUDY OF ANTIISHEMIC AND HEMODYNAMIC SAFETY OF L-GLUTAMIC DERIVATIVE OF THE RACEMATE OF 4-NITRO-N- [1-PHENYL-5-(DIETHYLAMINE)-PHENTYL]-BENZAMIDE
I.A. Igumenov, E. V. Blinova, N.A. Kurganov, D. O. Shmatock, M.H. Yahya
Mordovia State University, Medical Institute Saransk, Russia, 430005
Annotation. The research reveals anti-ischemic activity of the l-glutamine racemate derivative 4-nitro-n-|l-phenyl-5-(di-ethylamine)-phentyl-benzamide, which is shown by a concrete example of models for investigation of sizes of necrosis and myocardial ischemia of male rats (Vistar line) by the differential indicative method, and, consequently, ascertains its hemodynamic activity.
Key words: myocardial ischemia, necrosis, hemodynamic safety, experimental myocardial infarction, nibentan, anti-ischemic activity.
—--—-
~ 329 ~
Since 1999 p-ISSN 2226-7425, e-ISSN 2412-9437
The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium", 2016. Vol. 18. No 1
—--—
REFERENCES
1. Sernov L.N., Gacura V.V. The differential indicator method for determining zones of ischemia and necrosis in experimental myocardial infarction in rats. Bjull. jeksp. biol. i med, 1989, vol. 5, no. 12, pp. 23—27.
2. Kaverina, N.V., Lyskovcev, V.V., Sokolov, S.F., Kishhuk, E.P. The new Class III antiarrhythmic drug. Pharmacological and electrophysiological properties mechanisms. Vestn. aritm, 2000, VA-№20, pp. 70—75.
3. Popov S.A., Aubakirova G.A., Antonchenko I.V., Borisova E.V., Batalov R.E. The effectiveness of Class III
antiarrhythmic agent nibentan in patients with atrial fibrillation of the heart. Vestnik Aritmologii., 2003, no. 31, pp. 12—18.
4. Blinov D.S., Sernov L.N., Balashov V.P., Blino-va E.V. i dr. New domestic anti-ischemic activity of the antioxidant — a 3-hydroxypyridine etoksidola. Bjull. jeksp. biol. i med., 2011, vol. 152, no. 11, pp. 514—517.
5. Blinov D.S., Balashov V.P., Van'kova L.V. i dr. Antiarrhythmic activity of a new domestic antihypoxant etoksidola. Heraldarrhythmology, 2008, no. 53, pp. 41—43.
РЕЦЕНЗЕНТЫ:
Пятаев Николай Анатольевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии, Медицинский институт, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева»
Кирюхина Светлана Владимировна — д.м.н, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ РМ МРПБ
