CC BY
12
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Зайцев Д. А., Лукина К. А., Данилина А. М., Лазарева О. В., Герасимова И. Р., Малолеткина Е. С., Джулакян У. Л., Гармаева Т. Ц.
ВЫЕЗДНЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ФГБУ «НМИЦ ГЕМАТОЛОГИИ» МИНЗДРАВА РОССИИ И ДИСТАНЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРОФИЛЬНЫМИ МЕДИЦИНСКИМИ ОРГАНИЗАЦИЯМИ (МО) СУБЪЕКТОВ РФ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. При начальном планировании выездных мероприятий (ВМ) на 2019 год учитывали опыт дистанционного взаимодействия с профильными МО: количество поступивших запросов на проведение телемедицинских (ТМ) консультаций/консилиумов уровня «врач—врач», участие врачей гематологов субъектов РФ в научно-практических мероприятиях (организационные совещания, онлайн-конференции, образовательные лекции, мастер-классы) посредством видеоконференц-связи (ВКС). С целью обоснования визитов мобильных рабочих групп были отобраны МО 3-го уровня, ранее не использовавшие доступные ТМ-технологии для консультаций пациентов с заболеваниями системы крови.
Цель работы. Оценить примерную эффективность визитов сотрудников НМИЦ гематологии в субъекты РФ и расширение сети привлеченных МО, использующих ТМ-технологии, путем увеличения охвата прикрепленных МО 3-го уровня субъектов РФ и роста числа запросов по ТМ-консультациям/консилиумам к экспертам НМИЦ гематологии.
Материалы и методы. Динамика запросов ТМ консультаций/консилиумов: 2016-й — 7, из них 4 запроса из МО 4 субъектов РФ и 3 из Донецка и Луганска, 2017-й — 73 от МО 11 субъектов РФ, 2018-й — 199 из 39 субъектов РФ, 2019-й — 1080 из 79 субъектов РФ, из которых 849 запросов от прикрепленных «якорных» МО 3-го уровня 70 субъектов РФ (охват 82% без учета территорий, где практически отсутствуют гематологические подразделения/койки и врачи-гематологи по данным ЕГИСЗ — Республика Калмыкия, Республика Алтай, Еврейская автономная область, Чукотский автономный округ, Ненецкий автоном-
ный округ, Ямало-Ненецкий автономный округ — 88,6%). Для развития дистанционного взаимодействия и большего охвата профильных МО 3-го уровня в 2018 г. были проведены целевые организационные и образовательные ТМ-совещания для всех профильных специалистов 8 федеральных округов — 15, но оставались МО 3-го уровня субъектов РФ, которые не в полной мере использовали ТМ-технологии.
Результаты и обсуждение. Всего за 10 месяцев 2019 г. была прове -дена 761 ТМ-консультация/консилиум, из них 127 посредством ВКС. За этот период были проведены 32 ВМ, после которых были впервые получены запросы из профильных МО 5 субъектов РФ — Республика Ингушетия, Костромская, Рязанская, Смоленская и Курская области. Также отметили увеличение числа запросов из посещенных МО 11 субъектов РФ. Особенно активны специалисты-гематологи Алтайского края, Тамбовской, Владимирской, Пензенской, Белгородской областей, Республики Бурятия. Несмотря на рабочие визиты в Калужскую, Кировскую и Московскую области, за весь период времени запросы на ТМ-консультации не поступали.
Заключение. Планирование ВМ с учетом количества поступивших запросов в федеральную телемедицинскую систему Минздрава России было значимым фактором для повышения числа профильных запросов ТМ-консультаций и расширения охвата и подключения профильных МО 3-го уровня субъектов РФ к дистанционному взаимодействию. С учетом перевыполнения плановых значений целевых показателей 2019 года НМИЦ гематологии является федеральным центром высокой востребованности со стороны региональных специалистов.
Зарубина К. И., Соколов А. Н., Троицкая В. В., Паровичникова Е. Н., Сурин В. Л., Исинова Г. А., Гаврилина О. А., Капранов Н. М.,
Гальцева И. В., Судариков А. Б., Савченко В. Г.
ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВАЦИИ СИГНАЛЬНЫХ КАСКАДОВ RAS/RAF/MEK/ERK И JAK/STAT ПРИ В-КЛЕТОЧНЫХ ОСТРЫХ
ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗАХ ВЗРОСЛЫХ
ФБГУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Нарушение регуляции сигнальных каскадов RAS/ ERK/MAPK и JAK/STAT у больных В-ОЛЛ ассоциировано с активирующими мутациями в генах NRAS, KRAS, FLT3, JAK2, CRLF2 и гиперэкспрессией CRLF2. Клиническое значение описанных нарушений обсуждается, а и их прогностический эффект на протоколах российских многоцентровых исследований неизвестен.
Цель работы. Изучение молекулярных нарушений в сигнальных каскадах RAS/ERK/MAPK и JAK/STAT у больных В-ОЛЛ.
Материалы и методы. В исследование включено 117 больных, из них 91 с Ph-негативным (Ph-) и 26 с Ph-позитивным (Ph+) ОЛЛ. В первой группе лечение проводили по протоколам многоцентровых исследований ОЛЛ-2009 и -2016, Ме наблюдения — 18,77 мес (0,57—117,27), Ме возраста — 31 год (17—59), м:ж (45:46); во второй группе по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ИТК, Ме наблюдения — 20,8 мес (1,6—117,97), Ме возраста — 34 года (23—78), м:ж (10:16). Мутации генов NRAS, KRAS (экзон 2, 3 и 4), JAK2 (экзон 14, 16 и 20), CRLF2 (экзон 2, 6) выявляли секвенированием по Сэнге-ру, гена FLT3 (14-15-й экзоны) фрагментным анализом. Экспрессию CRLF2 оценивали методом проточной цитометрии.
Результаты и обсуждение. Мутации были обнаружены только при Ph- ОЛЛ. Частота обнаружения мутаций в генах каскада RAS/ERK/MAPK (NRAS, KRAS FLT3) составила 25% (23/91),
что достоверно выше по сравнению с 0% (0/26) при РЬ+ОЛЛ (р = 0,003). Частота мутаций в генах КЯА8 и МЯА8 сопоставимы 13,2% (12/91) vs 9,9% (9/91) (р=0,487). Мутация FLT3/ITD встречалась в 2,2% (2/91). В гене KRAS найдено семь вариантов мутаций ^^ — 4, G12A, G12V, G13D — 2, 06Щ А146Т — 2, К117№). В гене 5 вариантов ^^ — 3, G12C, G12S,
G13D — 3, 061Н). В каскаде ЛАК^ТАТ выявлено 3 мутации гена МК2, что составило 3,4% (3/89): R683G, D873N и L892V. В гене CRLF2 мутации не выявлены 0% (0/70). Гиперэкспрессия СЯЬ¥2 определялась в 4% (2/49). У четырех пациентов РЬ- ОЛЛ было обнаружено несколько нарушений одновременно: гипер-экспресия СЯЬ¥2 и мутация (061н) и МК2 ф873^;
гиперэкспрессия СЯЬ¥2 и мутация KRAS (G12V); сочетание мутаций KRAS (G13D) и 1АК2 (L892V); одновременно 2 мутации в гене КЯА8 (G13D и 061Ц). У первых двух больных течение заболевания носило рефрактерный/рецидивирующий характер. На рис. 1 представлено разнообразие обнаруженных нарушений. В анализ включены только больные РЬ- ОЛЛ с мутациями (п=22) и без (п=69) в генах NRAS, KRAS, FLT3 ввиду достаточного количества больных в группах сравнения. Группы с мутациями и без сопоставимы по клиническо-демографическим показателям. Эффективность терапии РЬ- ОЛЛ по протоколам ОЛЛ-2009
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
и -2016 существенно не отличалась между двумя группами: ПР была достигнута у 77 и 87% (р=0,273), клиренс МРБ был сопоставим. 5-ОВ у больных с мутациями составила 60%, без — 52% (р = 0,483), БРВ 54,6% vs 44,3% (р = 0,810), ВРР — 38,1% vs 35,3%, (р=0,379) соответственно.
Заключение. Активирующие мутации в генах каскада RAS/ ERK/MAPK достоверно чаще детектируются у больных Ph- vs Ph+ ОЛЛ. Мутации JAK/STAT пути редкое событие при Ph- ОЛЛ. Сочетание мутаций генов RAS/ERK/MAPK пути с гиперэкспрессией CRLF2 обусловливают неблагоприятное течение заболевания.
Звонков Е. Е., Чанг Л. Д., Габеева Н. Г., Смольянинова А. К., Татарникова С. А., Королева Д. А., Савенко Т. А., Савченко В. Г. СЛУЧАЙ УСПЕШНОЙ CAR-T ТЕРАПИИ РЕЦИДИВА ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ ЛИМФОМЫ С ПОРАЖЕНИЕМ ЦНС
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, Институт медицинской генетики и иммунологии, Шэньчжэнь, Китай
Введение. Рецидив с поражением ЦНС встречается примерно у 5% больных ПМЛ после проведения стандартной терапии (R-CHOP, R-DA-EPOCH) и характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана ОВ не превышает 5—10 месяцев даже после интенсивной ПХТ второй линии. Поиск эффективной терапии продолжается. Возможности альтернативного применения CAR-T (ауто-Т-клетки с химерным антигенным рецептором) терапии у больных ПМЛ с рецидивом в ЦНС в доступной литературе не описаны.
Цель работы. Продемонстрировать успешный опыт применения CAR-T терапии у больной ПМЛ с изолированным рецидивом в ЦНС.
Материалы и методы. В феврале 2018 года больная Ш. 32 лет, госпитализирована в нашу клинику с диагнозом: первичная ме-диастинальная лимфома, беременность 19 недель. Жалобы при поступлении: нарастающая одышка, кашель, боли в эпигастрии и субфебрилитет. При обследовании выявлено опухолевое образование переднего средостения размерами 120x94 мм с обтурацией бронхов и сдавлением верхней полой вены; участок инфильтрации левого легкого 23x18 мм, плеврит, субтотальное инфильтративно-язвенное поражение желудка. Диагноз подтвержден результатами ИГХ. Признаков вовлечения ЦНС по данным МРТ выявлено не было. С марта по июнь больная получила 5 курсов ПХТ DA-EPOCH. На 36-й неделе беременности было выполнено кесарево сечение, родился здоровый мальчик, вес — 2380 г, рост — 44 см, по шкале Апгар — 7—8 баллов. По данным ПЭТ/КТ достигнута ПР. Через 2 месяца появились интенсивные головные боли. По данным повторной МРТ и ПЭТ/КТ диагностирован локальный рецидив в ЦНС с поражением левой лобной доли размерами 32x26x31 мм.
Результаты и обсуждение. С сентября по декабрь 2018 г. в Институте медицинской генетики и иммунологии (Китай) больная получила CAR-T терапию 4-го поколения. После лимфодеплеции по программе FC (циклофосфан 500 мг/м2 1—3 день + флударабин 50 мг/м2 3 день) про -ведена трансфузия ауто-CAR-T клеток: CD19 (2,2x108)+CD30 (2,7x108) в 0 день, CD19 (1,0x108)+CD22 (8,6x107) на 42-й день. Тяжелых осложнений не отмечено. На 69-й день дополнительно введено 1,4x108 CD19
ауто-САR клеток. На 28-й день от начала лечения опухоль ЦНС редуцировалось на 80%, по окончании терапии констатирована ПР (рис. 1). Дальнейшая цитостатическая терапия не проводилась. В настоящее время на сроке наблюдения +12 месяцев сохраняется ПР заболевания. В крови определяется персистенция CAR-T (4,3% CD19-153z).
Заключение. Представленный уникальный опыт успешного применения CAR-T терапии у больной ПМЛ с изолированным рецидивом в ЦНС дает возможность ответить на ряд вопросов. Прежде всего становится понятным, что модифицированные Т-клетки способны не только преодолевать гематоэнцефалический барьер, но и сохранять противоопухолевую активность в лимфатической опухоли ЦНС. Скорее всего, возможно полное выздоровление больных ПМЛ с рецидивным поражением ЦНС без последующей цитостатической терапии. Полученный эффект теоретически можно связать с ранней интеграцией CAR-T терапии 4-го поколения в первом рецидиве, а также применением поли-CAR-T терапии, в отличие от «традиционного» монотаргетного использования модифицированных Т-клеток.
Исинова Г. А., Бидерман Б. В., Гаврилина О. А., Зарубина К. И., Давыдова Ю. О., Гальцева И. В., Степанова Е. А., Никулина Е. Е.,
Судариков А. Б., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ДОЛГОСРОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ И КЛИРЕНС МОБ У БОЛЬНЫХ Ph"-" В-ОЛЛ С ДЕЛЕЦИЯМИ ГЕНА 1ШВ1 ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ПРОТОКОЛОВ РОССИЙСКОЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ГРУППЫ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. В ряде исследований при В-клеточном остром лим-фобластном лейкозе (В-ОЛЛ) обнаружение делеций (del) гена IKZF1 и персистенция минимальной остаточной болезни (МОБ) являются ключевыми факторами неблагоприятного прогноза.
Цель работы. Оценить результаты лечения и клиренс МОБ у взрослых больных В-ОЛЛ в зависимости от наличия del IKZF1 при использовании неинтенсивного, но постоянного цитостатическо-го воздействия.
Материалы и методы. В исследование включено 86 взрослых больных Ph-негативным (Ph-) В-ОЛЛ. Больным проводили лечение по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016 с августа 2009 по октябрь 2019 г., медиана наблюдения — 18,9 мес (0,5—117,3 мес), медиана возраста — 31 год (17—59), соотношение мужчины:женщины (42:44). Молекулярный анализ del IKZF1 проводили методом ПЦР. Исследование МОБ выполнено методом 6-цветной проточной цитометрии (чувствительность 0,01%) с использованием антител против: CD19 APC, CD10 PE, CD34 PE-Cy7, CD38 FITC, CD45 PerCP, CD20 APC-H7 и CD58 FITC.
Минимальная чувствительность составляла 0,01%. В контрольные точки для исследования МОБ на 70-й день исследование выполнено 46 больным, на 133-й день — 45 больным, на 190-й день — 35 больным.
Результаты и обсуждение. Частота обнаружения del IKZF1 Ph-В-ОЛЛ составила 17% (у 15 больных из 86). При анализе спектра различных вариантов делеций было обнаружено, что частота выявления del 4—7 была самой высокой и составила 60%, del 4—8 была выявлена у 13% больных, а каждый из вариантов del 2—7 и del 2—8 был представлен у 6% больных с делециями. У одного больного (6%) было обнаружено одномоментно две делеции IKZF1 — del 4—8 и del 4—8; также у одного больного (6%) было выявлено все 4 варианта делеций (del 4—7, del 4—8, del 2—7, del 2—8). Выявлены различия в эффективности терапии: у больных с наличием del IKZF1 полная ремиссия была достигнута в 66% случаев (у 10 больных из 15), в то время как у больных с диким типом (WT) гена IKZF1 — в 87% (у 61 больного из 70) (p=0,053). МОБ на +70 день терапии была обнаружена у 89% больных с del IKZF1 и у 43% без них (р=0,014),
