CC BY
302
ЛЕКЦИЯ ________________________________________________
Использование жаропонижающих средств у детей
В.К.Таточенко
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Повышение температуры тела - одна из наиболее частых причин применения фармакологических препаратов у де-
|тей. В лекции рассмотрены вопросы патогенеза и биологического значения лихорадки, а также рационального применения, эффективности и безопасности современных жаропонижающих средств.
Ключевые слова: лихорадка, жаропонижающие средства, дети
Use of antipyretics in children
V.K.Tatochenko
Scientific Center of Children’s Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
An increased temperature of the body is one of the most common reason for using pharmacological preparations in children.
I The lecture discusses the issues of pathogenesis and biological implication of fever, and also of rational use, efficacy and safe-
ty of modern antipyretics.
Key words: fever, antipyretics, children
Лихорадка - самый частый повод для применения лекарств у детей: каждый ребенок хотя бы один раз в год страдает тем или иным заболеванием, сопровождающимся повышением температуры тела. Таким образом, в России ежегодно дети получают, как минимум, 30 миллионов курсов жаропонижающих. Этому способствует все еще бытующее у родителей представление о крайней опасности высокой температуры, как, впрочем, и желание врача облегчить неприятные ощущения, связанные с повышенной температурой, или, по крайней мере, сделать назначение, эффект которого будет очевиден.
В такой ситуации предъявляются особые требования к безопасности жаропонижающих средств: даже при крайне редких осложнениях число побочных эффектов будет занимать существенное место вследствие массового применения препаратов этой группы.
Конечно, снижение повышенной температуры *- важный элемент лечения многих болезней, но его нельзя считать самоцелью, поскольку, понизив температуру, мы в большинстве случаев не влияем на течение и тяжесть болезни. Поэтому не правы те врачи и родители, которые стремятся во что бы то ни стало любыми способами снизить температуру заболевшего ребенка и держать ее на нормальном уровне; это свидетельствует об их недостаточном знакомстве с причинами и значением лихорадки.
Нормальная температура тела ребенка - не 36,6°С, она колеблется в течение суток в пределах 0,5°С, у ряда детей -
Для корреспонденции:
Таточенко Владимир Кириллович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель диагностического отделения Научного центра здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62 Телефон: (095) 134-2311
Статья поступила 08.06.2004 г., принята к печати 04.10.2004 г
1,0°С с повышением в вечерние часы; при измерении температуры в подмышечной ямке нормальное значение находится в пределах 36,5-37,5°С. Максимальная суточная температура (ректальная) достигает, в среднем, 37,6°С, превышая 37,8°С у половины детей [1]. Измерение аксиллярной температуры менее точно, она ниже ректальной на 0,5-0,6°С, но точной формулы пересчета одной температуры в другую нет. Важно помнить, однако, что аксиллярная температура выше 38°С у подавляющего большинства детей (в т.ч. первых месяцев жизни) соответствует фебрильной ректальной температуре.
Стабильная температура тела поддерживается благодаря равновесию теплопродукции и теплоотдачи. Тепло в организме образуется при окислении в тканях углеводов и жиров, при работе мышц, оно теряется при охлаждении кожи; потери тепла увеличиваются при расширении кожных сосудов и при испарении пота. Эти процессы регулируются гипо-таламическим терморегуляторным центром, который работает как прибор, определяющий величину теплопродукции и теплоотдачи.
Механизмы возникновения лихорадки. Лихорадка развивается вследствие действия на терморегуляторный центр эндогенных пирогенов - цитокинов, представляющих собой низкомолекулярные белки, участвующие в иммунологических реакциях. Чаще всего это интерлейкины (И-1 и И-6), фактор некроза опухоли (ТЫР), цилиарный нейротропный фактор (СЫТР) и интерферон-альфа (1Р1Ч-а). Усиление синтеза цитокинов происходит под влиянием продуктов, выделяемых микробами и грибами, а также клетками организма при их инфицировании вирусами, при воспалении, распаде тканей.
Цитокины стимулируют продукцию простагландина Ег (Рд Е2), который, попадая в передний отдел гипоталамуса, как бы переводит установку «центрального термостата» на более высокий уровень, так что нормальная температура тела определяется им как пониженная. В результате увеличи-
вается теплопродукция (в основном, за счет повышения мышечной активности, дрожи) и снижается теплоотдача за счет сужения сосудов кожи (озноб). По достижении нового уровня температуры между ними устанавливается равновесие. Рд Е2 может вызывать боли в мышцах и суставах. Интерлейкин-1 также обусловливает сонливость, часто наблюдаемую у ребенка с лихорадкой.
Биологическое значение лихорадки. Лихорадка как компонент воспалительного ответа организма на инфекцию во многом носит защитный характер, что было продемонстрировано на животных моделях (повышение летальности от инфекции при подавлении лихорадки) и на людях [2]. Под влиянием умеренной лихорадки усиливается синтез интер-феронов, ТЫР, повышается бактерицидность полинуклеаров и реакция лимфоцитов на митоген, снижается уровень железа и цинка в крови [3]. Вышеупомянутые цитокины усиливают синтез белков острой фазы воспаления, стимулируют лейкоцитоз. В целом, влияние температуры стимулирует иммунный ответ ТИ1 типа, необходимый для адекватной продукции 1дО-антител и клеток иммунной памяти. Многие бактерии и вирусы частично или полностью утрачивают способность к размножению при повышении температуры тела.
Однако с повышением температуры (ближе к 40°С) защитная роль лихорадки переходит в свою противоположность: повышается интенсивность метаболизма, потребление 02 и выделение С02, усиливается потеря жидкости, создается дополнительная нагрузка на сердце и легкие. Нормальный ребенок справляется с этим легко, хотя часто и испытывая дискомфорт, но у детей с хронической патологией лихорадка может ухудшать состояние. В частности, у детей с поражением ЦНС лихорадка способствует развитию отека мозга, судорог. Повышение температуры более опасно для детей в возрасте до 3 месяцев.
В то же время, опасности лихорадочной реакции во многом преувеличены, при большинстве инфекций максимум температуры устанавливается в пределах 39,5-40,0°С, что не грозит стойкими расстройствами здоровья. Эти и другие подобные данные заставляют с осторожностью относиться к подавлению лихорадки при инфекционных болезнях и делают вероятным предположение о возможной связи с широким применением жаропонижающих в наше время частых ОРВИ у детей и, возможно, тенденции к росту аллергических заболеваний.
О чем говорит практика применения жаропонижающих? Изучение частоты применения жаропонижающих при ОРВИ в одной из поликлиник Москвы показало, что их получают 95% больных детей даже при температуре ниже 38°С (93%) [4]. Ознакомление врачей с современными подходами к этой проблеме позволяет в 2-4 раза сократить применение жаропонижающих препаратов.
Жаропонижающие средства не сокращают общей длительности лихорадочного периода при ОРЗ, ветряной оспе и других инфекциях, они удлиняют период выделения вирусов при ОРЗ [6-8]. Показано угнетающее действие антипиретиков на продукцию ТЫР-ос и противоинфекционную защиту [9].
Настойчивая борьба с температурной реакцией чревата еще одной опасностью. При большинстве острых респираторных вирусных, температура держится всего 2-3 дня, тог-
да как при бактериальных (например, при отите или пневмонии) - 3 дня и более, указывая на необходимость назначения антибиотиков. Практика бесконтрольного применения жаропонижающих нередко приводит к тому, что температура у больного не повышается, создавая иллюзию благополучия. И через несколько дней приходится принимать экстренные меры, чтобы спасти жизнь ребенка от далеко зашедшей пневмонии. Поэтому следует иметь достаточные основания, чтобы снижать температуру, и ни в коем случае не стремиться предотвратить ее повторное повышение.
Показания к снижению температуры. Лихорадка сама по себе не является абсолютным показанием для снижения температуры, в тех случаях, когда оно показано, ее не обязательно снижать до нормальной. При большинстве инфекций максимум температуры редко превышает 39,5°С, что не таит в себе какой-либо угрозы для ребенка старше 2-3 мес; для улучшения самочувствия ребенка обычно бывает достаточно снизить температуру на 1-1,5°С.
Согласованными показаниями к снижению температуры являются [5]:
1. У детей первых 3 месяцев жизни - > 38°С.
2. У ранее здоровых детей в возрасте старше 3 мес:
• температура > 39,0°С и/или
• мышечная ломота, головная боль или
• шок.
3. У детей с фебрильными судорогами в анамнезе -> 38-38,5°С.
4. У детей с тяжелыми заболеваниями сердца, легких, ЦНС - > 38,5°С.
Применение жаропонижающих средств обязательно (наряду с другими мерами - растиранием кожи, внутривенным введением дезагрегантов), при развитии злокачественной гипертермии, сопровождающейся нарушением микроциркуляции.
Антипиретики не должны назначаться для регулярного «курсового» приема несколько раз в день вне зависимости от уровня температуры. При такой тактике резко искажается истинная температурная кривая, что может затруднить диагностику пневмонии или другой бактериальной инфекции.
Жаропонижающие препараты не следует назначать детям, получающим антибактериальные средства, поскольку затрудняется оценка эффективности последних (замаскируется отсутствием снижения температуры, которое чаще всего является единственным признаком эффективности антибактериального лечения).
Выбор жаропонижающего средства. С учетом того, что это наиболее широко используемые в детском возрасте средства, их выбор следует основывать прежде всего на их безопасности, а не на силе действия. Многочисленные публикации, носящие скорее рекламный характер, подчеркивают более выраженный жаропонижающий эффект того или иного средства по сравнению с парацетамолом. Такая постановка вопроса совершенно неправомерна - речь должна идти об эквивалентности доз и соотношении эффективности и безопасности средства, а снизить температуру с помощью современных средств труда не представляет. Это тем более важно, что обладающие сильным эффектом средства более токсичны, к тому же они нередко вызывают гипо-
В.К.Таточенко / Вопросы современной педиатрии, 2004, т. 3, №5, с. 70—73
термию с температурой ниже 34,5-35,5°С и состояние, близкое к коллаптоидному.
При выборе жаропонижающего препарата следует, наряду с его безопасностью, учитывать удобство применения, т.е. наличие детских лекарственных форм и дробных дозировок для разных возрастных групп. Немаловажную роль играет и стоимость упаковки препарата.
Стандартным жаропонижающим - средством первого выбора - является парацетамол (ацетаминофен) в разовой дозе 10-15 мг/кг (до 60 мг/кг/сут) [5]. Он обладает лишь центральным жаропонижающим и умеренным обезболивающим действием, не влияет на систему гемокоагуляции и, в отличие от нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), не вызывает нежелательных реакций со стороны слизистой оболочки желудка.
Ибупрофен - препарат из группы НПВС - обладает, помимо центрального, также периферическим противовоспалительным действием; его используют в дозе 6-10 мг/кг (суточная доза, по разным источникам, составляет 20-40 мг/кг), которая сопоставима по действию с указанными выше дозами парацетамола. Однако парацетамол, при сопоставимой эффективности, вызывает меньше побочных явлений (диспепсия, желудочные кровотечения, снижение почечного кровотока и др.): 6 против 20% в большой серии наблюдений {10-12]. С учетом этого ряд национальных педиатрических обществ рекомендует применять ибупрофен как жаропонижающее второго выбора в следующих ситуациях:
• при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом;
• в случае непереносимости или ограниченной эффективности парацетамола.
В отличие от парацетамола, ибупрофен не используется у детей в возрасте до 3-х месяцев.
Обтирание водой комнатной температуры обладает жаропонижающим эффектом при лихорадочных состояниях, хотя он и менее выражен, чем при тепловом шоке (перегревании) [13]. Оно особенно показано чрезмерно укутанным детям, у которых снижение теплоотдачи усугубляет лихорадочное состояние.
Средства, не рекомендуемые как жаропонижающие у детей. Из списка жаропонижающих исключены амидопирин, антипирин, фенацетин. Однако в России продолжается применение у детей свечей Цефекон с амидопирином (Це-фекон-М); очевидно, что уже по этой причине применять эти свечи у детей опасно.
Эффективная и популярная у взрослых ацетилсалициловая кислота у детей с гриппом, ОРВИ и ветряной оспой способна вызывать синдром Рея - тяжелейшую энцефалопатию с печеночной недостаточностью и летальностью выше 50% [14, 15]. Это послужило основанием для запрета применения ацетилсалициловой кислоты у детей до 15 лет.
Метамизол (Анальгин) способен вызывать анафилактический шок, а также агранулоцитоз (с частотой 1 : 500 000) со смертельным исходом. Еще одна нежелательная реакция на этот препарат - длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5-35,0°С), которую мы наблюдали неоднократно. Все это послужило причиной его запрета (в Австрии - с 1965 г., в Норвегии - с 1976 г., в США - с 1977 г. и т.д.) или резкого ограничения применения во многих странах мира. Широ-
кое применение Анальгина в качестве жаропонижающего не рекомендовано ВОЗ в специальном письме от 18.10.1991 г, Этот препарат используется только в неотложных ситуациях парентерально (50%-ный раствор по 0,1 мл на год жизни).
В последнее время в России активно продвигаются на лекарственном рынке препараты, содержащие нимесулид -НПВС из группы ингибиторов ЦОГ-2, в перечень показаний к использованию которых, наряду с артритами, спондилоар-тритами и внесуставными ревматоидными болезнями, болями и воспалительными процессами (травма, дисменорея и др.), внесен пункт «лихорадка разного генеза (в том числе при инфекционно-воспалительных заболеваниях)» без ограничения возраста. Из всех НПВС нимесулид является самым токсичным: согласно данным швейцарских исследователей установлена причинно-следственная связь между приемом нимесулида и гепатотоксическими эффектами (желтуха -90%) [16]. Недостатка в сообщениях о токсичности этого препарата в литературе нет.
Значительное число побочных реакций послужило причиной того, что нимесулид никогда не был зарегистрирован в США (где он был синтезирован), а также в Австралии, Канаде и большинстве стран Европы. В Италии и Швейцарии препарат лицензирован для взрослых и применяется по строго очерченным показаниям. Испания, Финляндия и Турция, зарегистрировавшие ранее нимесулид, отозвали лицензии до выявления ситуации с побочными явлениями. В тех странах, где нимесулид зарегистрирован (их всего 40 при более чем 150 странах, его не зарегистрировавших), его применение разрешено с возраста 12 лет.
В России в отношении нимесулида имеются серьезные разночтения при описании торговых марок этого препарата. Так, в «Энциклопедии лекарств 2004» при описании действующего вещества указано, что нимесулид применяется, начиная с возраста 12 лет и прием внутрь разрешен только взрослым. Однако в отношении некоторых синонимов препарата эти ограничения либо не приведены, либо вообще
указана дозировка нимесулида для детей без упоминания п
какого-либо ограничения возраста [17]. В справочнике «Ви- с
даль 2004» статья о нимесулиде отсутствует, указание о н
том, что его можно применять только у взрослых при ограни- 4
ченном круге заболеваний фигурирует лишь в описании од- п.
ной торговой марки, тогда как в описаниях других коммерческих названий в качестве показаний фигурирует лихорад- ч;
ка различного генеза и указаны детские дозировки без огра- р;
ничений возраста [18]. те
В Индии ведется массированная кампания за запрет это- у(
го препарата для применения у детей в связи со случаями д<
гепатотоксичности с летальным исходом [19, 20]. С требова- тк
нием запретить в Индии нимесулид группа индийских юристов обратилась в Верховный суд Дели в декабре 2002 г.; 6(
врачи Индии возмущены тем, что этот препарат не выводится из обращения, несмотря на серию смертельных исходов у ср
детей, принимавших жаропонижающий сироп нимесулида. тр
К сожалению, и родители, и педиатры еще недостаточно осведомлены об опасностях, связанных с применением «сильных» жаропонижающих. Да и выпускаемые на местах методические рекомендации не содержат всей информации и рекомендуют использовать токсичные препараты без учета специальных показаний [21].
эго не 991 г. ациях
0-
ш ле-
1ИД -
ааний
тоар-
Золя-
)ея и
исле
)гра-
мым
элей
мом
<а -
гого
1ЧИ-
1Н в 1на-эии по ур-ен-гех |ри !ГО
эЮ
'а.
:т-
а-
<0
е-
(е
1Я
1-о I-I-
Детские формы парацетамола. Из лекарственных норм парацетамола у детей предпочтительны растворы -:иропы, шипучие порошки и таблетки для приготовления эастворов, действие которых наступает в течение 15-20 минут и продолжается около 4 часов. Более продолжительный эффект оказывает парацетамол в свечах, но нужно помнить, что его действие наступает примерно через 2 часа.
Все эти формы, причем в дозировках для детей любого возраста, имеются в препаратах Эффералган УПСА, представленных в виде сиропа, свечей, растворимого порошка и шипучей формы с витамином С; они не содержат искусственных красителей. Сироп снабжен мерной ложечкой, которая позволяет сразу определить требуемую дозу препарата именно по массе тела ребенка, а не ориентируясь на возраст, что неправильно (дети одного возраста могут сильно отличаться по массе), избавляя родителей от необходимости проводить вычисления и предохраняя их от ошибки. Эффералган в форме порошков растворяют в воде, молоке или соке, что позволяет максимально уменьшить для ребенка неприятные ощущения, связанные с приемом лекарства. В случае, если невозможно принять лекарство per os (при рвоте и др. ситуциях), можно использовать свечи Эффералган, выпускаемые в различных дозировках, они имеют небольшой размер и обычно не вызывают раздражения. Детям •школьного возраста иногда бывает сложно рекомендовать такие традиционные формы, как сироп и свечи. В этих случаях можно воспользоваться шипучими растворимыми таблетками Эффералган с витамином С. Их можно применять у детей в возрасте 8 лет и старше.
Разъяснительная работа с родителями. Приведенные выше данные о рациональном применении жаропонижающих очень важно довести до родителей. Рекомендации родителям можно кратко суммировать следующим образом:
• снижать температуру следует только по показаниям, указанным выше;
• для повышения эффективности терапии важно строго придерживаться рекомендованных разовой (10-15 мг/кг) и суточной доз парацетамола (60 мг/кг), зачастую неправильное дозирование препарата порождает суждение о неэффективности лечения и служит основой для назначения препаратов с большим числом побочных эффектов;
• парацетамол и другие антипиретики не должны *назна-чаться «курсом» с целью предотвращения подъема температуры, очередную дозу следует дать лишь после того, как температура тела ребенка вновь повысилась до прежнего уровня. Регулярный прием жаропонижающего 3-4 раза в день недопустим из-за опасности пропустить момент развития бактериальной инфекции;
• по этой же причине не следует применять парацетамол без консультации с врачом более 3 дней;
• следует стремиться не использовать жаропонижающие средства у детей, получающих антибиотики, так как это затрудняет оценку эффективности последних;
• при развитии злокачественной гипертермии со спазмом кожных сосудов введение антипиретика следует сочетать с энергичным растиранием кожи ребенка до ее покраснения. Это состояние требует наблюдения ребенка врачом.
Литература
1. Iliff A., Lee V. Pulse rate, respiratory rate and body temperatures of children between two months and eighteen years of age. Child Dev 1952; 23: 238.
2. Bernheim H.A., Kluger M.J. Fever: Effect of drug-induced antipyresis on survival. Science 1976; 193: 237.
3. Lorin M.l. The Febrile Child: Clinical Management of Fever and Other Types of Pyrexia, Wiley, New York 1982.
4. Шохтобов X. Оптимизация ведения больных с острыми респираторными инфекциями на педиатрическом участке. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М., 1990; 20.
5. Острые респираторные заболевания у детей. Лечение и профилактика. Научно-практическая программа. Союз педиатров России. Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка. М.. 2002; 70.
6. Doran T.F., DeAngelis С., Baumgardner R.A., et al. Acetaminophen: more harm than good for chickenpox? J Pediatr 1989; 114:1045.
7. Stanley E.D., Jackson G.G., Panusarn C., et al. Increased virus shedding with aspirin treatment of rhinovirus infection. JAMA 1975; 231:1248.
8. Романенко А.И. Течение и исходы острых респираторных заболеваний у детей. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М., 1988; 24.
9. Brandts С.Н., Ndjave М., Graninger W., Kremsner P.G. Effect of paracetamol on parasite clearance time in P. Falciparum malaria. Lancet 1997: 350: 704-9.
10. The management of fever in children with acute respiratory infection in developing countries - WHO/ARI/93.30. WHO Geneva. 1993:17
11. Grammolini, et al. Pharmacosurveilance of antipyretics. Evaluation of the risk-benefit ratio of a combination of paracetamol and sobrerol. Monitoring of 3501 ambulatory patients. Clin Ter 1990; 132:151 [a Medline abstract],
12. Autret E., Reboul-Marty J., Henry-Launois B., et al. Evaluation of ibuprofen vesus aspirin and paracetamol on efficasy and comfort in children with fever. Eur J Clin Pharmacol 1997; 51: 367.
13. Steele R.W., Tanaka P.T., Lara R.P., Bass J.W. Evaluation of sponging and of oral antipyretic therapy to reduce fever. J Pediatr 1970; 77: 824.
14. Centers for Disease Control. Reye syndrome. United States? 1984; MMWR 1985; 34:13.
15. Pinski P.F., Hurvitz E.S., Schonberger L.B., et al. Reye's syndrome and aspirin: Evidence for a dose responce effect. JAMA 1988; 260: 657.
16. Merlani G., Fox М., Oehen H.P., et al. Fatal hepatotoxicity secondary to nimesulide. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 321-6.
17. Энциклопедия лекарств 2004. РЛС-2004. М., 2004; 619.
18. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: АстраФармСер-вис, 2004: 255. 635, 648.
19. Kumar S. Drug linked to child death is still available in India. BMJ 2003; 326: 70.
20. Kunal Saha. Use of nimesulide in Indian children must be stopped. BMJ 2003; 326: 713.
21. Михайлов И.Б., Косенко И.М., Эрман Л.В. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у детей в амбулаторной практике. Методическое пособие для врачей-педиатров. СПб., 2003; 21
