CC BY
11doi: 10.17116/terarkh201587858-66
© Коллектив авторов, 2015
Использование регионального регистра пациентов с хроническими гепатитами в целях оптимизации противовирусной терапии
Л.И. ТКАЧЕНКО1, В.В. МАЛЕЕВ2, И.В. САННИКОВА1, М.В. ТИТОРЕНКО1
ТБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ставрополь, Россия; 2ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия
Use of a regional registry of chronic hepatitis patients to optimize antiviral therapy
L.I. TKACHENKO1, V.V. MALEEV2, I.V. SANNIKOVA1, M.V. TITORENKO1
'Stavropol State Medical University, Ministry of Health of Russia, Stavropol, Russia; 2Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Определить общую характеристику больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) по данным регистра пациентов с вирусными гепатитами (ВГ) в Ставропольском крае, оценить возможные предикторы неэффективности противовирусной терапии (ПВТ) для оптимизации лечения.
Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения пациентов с ХВГС по данным регистра пациентов с ВГ в Ставропольском крае за 2008—2013 гг.
Результаты. В регистре пациентов с хроническими гепатитами состоят на учете 1811 пациентов с ХВГС, из них 64% больные с 1-м генотипом вируса. По данным регистра, цирроз печени выявлен у 244 (13,5%), фиброз F2-3 METAVIR — у 724 (39,97%), у остальных 843 больных — фиброз F0-1METAVIR. У 615 (34%) пациентов выявлены нарушения углеводного и жирового обмена (ожирение, инсулинорезистентность — ИР, сахарный диабет — СД), у каждого 3-го выявляли патологию желудочно-кишечного тракта, и только у 24% пациентов отсутствовала сопутствующая патология. Проанализированы результаты ПВТ у 493 больных ХГС 1-го генотипа. При анализе предикторов неэффективности ПВТ наиболее значимыми оказались НОМА-ИР >2, наличие ИР (НОМА-ИР >2,77) и СД 2-го типа, а также возраст пациентов старше 45 лет, мужской пол, вирусная нагрузка 26 log10 ME/мл и фиброз печени 2F3 METAVIR.
Заключение. Анализ заболеваемости ВГ в крае, создание регистра больных хроническими ВГ, наличия в нем граф, отражающих ИР, индекс массы тела, динамику вирусологического ответа в процессе лечения, позволили уточнить истинную потребность нуждающихся в ПВТ, совершенствовать работу по диспансеризации и оптимизации терапии у пациентов этой категории в районах края.
Ключевые слова: общая характеристика больных хроническим гепатитом С, регистр, предикторы неэффективности терапии.
Aim. To determine the general characteristics of patients with chronic viral hepatitis C (CVHC) from the data of a registry of patients with viral hepatitis (VH) in the Stavropol Territory and to estimate possible predictors for the inefficiency of antiviral therapy (AVT) for treatment optimization.
Subjects and methods. The results of examining and treating patients with CVHC were retrospectively analyzed from the data of the registry of HV patients in the Stavropol Territory in 2008—2013.
Results. The chronic hepatitis registry includes 1811 patients with CVHC; out of them there are 64% who have its virus genotype
1. According to the registry, there is cirrhosis in 244 (13.5%) patients, fibrosis (METAVIR F2-F3 in 724 (39.97%), and fibrosis (METAVIR F0-F1) in the remaining 843. Carbohydrate and fat metabolic disturbances (obesity, insulin resistance (IR), and diabetes mellitus (DM)) have been found in 615 (34%) patients; every three patients have gastrointestinal diseases and comorbidity is absent in 24% of the patients. The results of AVT were analyzed in 493 patients with CHC virus genotype 1. The analysis showed the most important predictors for the inefficiency of AVT; these included HOMA-IR >2, the presence of IR (HOMA-IR >2.77), and type 2 DM, as well as patient age over 45 years, male sex, a viral load of 26 log10 IU/ml, and liver fibrosis (METAVIR 2F3). Conclusion. The analysis of VH morbidity in the Stavropol Territory, the making of a registry of patients with chronic VH, its columns of IR, body mass index, virologic response changes during therapy could clarify the actual need in AVT and improve activities in the prophylactic medical examination and treatment optimization in this patient group in the areas of this region.
Keywords: general characteristics of patients with chronic hepatitis C; registry; predictors for inefficiency of therapy.
АлАТ — аланинаминотрансфераза
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВГ — вирусные гепатиты
ВГС — вирусный гепатит С
ВН — вирусная нагрузка
ДИ — доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
МВО — медленный вирусологический ответ
ОВГС — острый ВГС
ОР — относительный риск
ПВТ — противовирусная терапия
пег-ИФН — пегилированный интерферон
РВО — ранний вирусологический ответ
СД — сахарный диабет
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ХВГ — хронические вирусные гепатиты
ХВГС — хронический ВГС
ЦП — цирроз печени
HCV — вирус гепатита С
В настоящее время Министерством здравоохранения Российской Федерации проводится масштабная работа по созданию единых клинических протоколов и регистров пациентов с наиболее социально значимыми заболеваниями. Единообразие методологии проведения диагностических и лечебных мероприятий, основанных на современных достижениях медицины, позволит обеспечить проведение качественной медицинской помощи больным. В свою очередь создание региональных и федеральных регистров больных относится к важнейшим инструментам планирования экономических затрат на лекарственное обеспечение, оценки реальной эпидемической ситуации, организации преемственности в оказании медицинской помощи от скрининговых процедур до реабилитационного периода. В 2012 г. впервые выполнен поперечный анализ бремени вирусного гепатита С (ВГС) в Российской Федерации за 2010 г. с учетом прямых медицинских и непрямых (социальных) затрат [1]. В силу того что в эпидемический процесс вовлечены преимущественно молодые, трудоспособные люди в возрасте 18—59 лет, лечение дорогостоящее и возможна вертикальная передача вирусов — вирусные гепатиты (ВГ) с парентеральной передачей возбудителя представляют собой реальную угрозу здоровью нации. Это определяет необходимость создания и внедрения в практику отечественных регистров и стандартов по диагностике и лечению больных хроническими гепатитами [2]. Аналогично опыту зарубежных стран [3, 4] необходима преемственность между скринингом ВГ в поликлиническом, госпитальном, лабораторном звене и специализированной помощью.
В 2008 г. в целях реализации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» в Ставропольском крае разработана краевая программа, одним из разделов которой стал раздел по предупреждению и борьбе с ВГ. Для снижения инвалидизации и смертности от декомпенсированного цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы в исходе хронического вирусного гепатита С (ХВГС) в течение 7 лет в крае осуществляется обеспечение противовирусными препаратами больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) с высоким риском формирования ЦП или с сформировавшимся ЦП. Кроме того, лекарственное обеспечение больных ХГС осуществляется за счет федерального бюджета при наличии у них необходимых льгот. В этой связи создание краевого регистра больных ХВГ было необходимым и обоснованным. За эти годы в крае накоплен опыт ведения больных ХВГ, основанный на европейских рекомендация ЕЛ8Ь и национальных рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.). По сравнению с показателями Российской Федерации в Ставропольском крае сложилась более благоприятная обстановка по ВГС: заболеваемость острым ВГС (ОВГС) ниже показателей Российской Федерации на 31,5%, ХВГС — на 46,3% (рис. 1).
Сведения об авторах:
Малеев Виктор Васильевич — д.м.н., проф., зам. дир. по научной работе ЦНИИ эпидемиологии, акад. РАН
Санникова Ирина Викторовна — д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней с курсом фтизиатрии и ДПО СГМУ Титоренко Марина Владимировна — к.м.н., асс. каф. инфекционных болезней с курсом фтизиатрии и ДПО СГМУ
Вместе с тем, по данным официальной статистики с 2000 по 2013 г., оценочное число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) в крае составляет 11 403 человека (хронические формы заболевания) [5, 6].
Оптимизация экономических затрат на противовирусную терапию (ПВТ) и ее проведение невозможны без анализа общей характеристики больных ХВГС, которым планируется лечение. На основании изложенного изучение общей характеристики больных ХВГС — жителей Ставропольского края, факторов прогноза ответа на ПВТ, значение ранней диагностики и своевременной коррекции факторов, влияющих на эффективность ПВТ, является обоснованным и актуальным.
Цель исследования: по данным краевого регистра изучить общую характеристику больных ХВГС, определить значения предикторов неэффективности ПВТ для оптимизации лечения.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ общей характеристики пациентов с ХВГС по данным краевого регистра больных жителей Ставропольского края за 2008—2013 гг. В регистр включены 1811 человек. Все пациенты обследованы в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.). Диагностику и оценку степени фиброза осуществляли методами пункционной биопсии, эластоме-трии печени и выполнением расчетного теста ФиброТест («ВюРгедесйуе», Франция). Эластография сдвиговой волной печени выполнена на аппарате ультразвуковой системы экспертного класса Aixplorer V7 («SuperSonic Imagine», Франция). Стадию фиброза печени оценивали с использованием системы полуколичественной оценки фиброза печени METAVIR (1994).
Для измерения уровня РНК НСУ использовали метод поли-меразной цепной реакции («Roche COBAS Amplicor Monitor», версия 2; нижний порог чувствительности 200 копий/мл, или 47 МЕ/мл). Серологические исследования (выявление аНСУ, HBsAg,) выполняли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на микрочастицах («Abbot AxSYM Abbot Laboratories») и ИФА DiaSorin. Биохимические показатели измеряли на анализаторе KoneLab30, показатели липидограммы — на аппарате Olympus AU400, инсулин в крови — на анализаторе UniCelDxI 800.
Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) методом Кетле (кг/м2) с последующим распределением по группам согласно критериям ожирения ВОЗ (1997 г.).
Наличие инсулинорезистентности (ИР) оценивали по критериям Европейской группы по изучению ИР — EGIR, 2002 г. с вычислением индекса НОМА (Homeostasis Model of Assessment — Insulin Resistance (HOMA-IR)) (Matthews D.,1985): [(глюкоза в крови натощак, ммоль/л) • инсулин натощак, мкЕД/мл)/22,5]. Наличие ИР подтверждали при индексе НОМА-ИР 2,77 и более.
Оценку эффективности ПВТ проводили на основании определения уровня РНК HCV после 4, 12 и 24 нед терапии, а также 24 нед после ее окончания. Варианты вирусологического ответа на лечение определяли в соответствии с национальными рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных ВГС (2013 г.).
Анализ и статистическая обработка данных. Для статистического анализа количественных признаков использовали критерий t Стьюдента с уровнем значимости а=0,05, обеспечивающим вероятность ошибки _р<0,05, допустимой для проведения медицинских научных исследований. В отсутствие нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Манна—Уитни (при сравне-
Контактная информация:
Ткаченко Лариса Ивановна — к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней с курсом фтизиатрии и ДПО СГМУ; 355017 Ставрополь, ул. Мира, 310; е-шай: larisa308@mail.ru
45
к
| 40
ш ^
ш 35 пз
о 30
-Û
H
° 25 о "
гН
S 20 .Û
В 15
S
ш
S ю dl
В 5
о
37 39,1 40,9 40,2 39,9 39,1 39,2
33,1 34 31,8,
29,5 30,/ /38
32 34 33 29,2 29,9
21у '77,5 26,5 25,7
12,у 'L9— 21,2 22,33 21,04
11,3 12,1
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 » Заболеваемость ХГС в CK —■—Заболеваемость ХГС в РФ
Рис. 1. Заболеваемость ОВГС (а) и ХВГС (б) в Российской Федерации и Ставропольском крае.
СК — Ставропольский край; РФ — Российская Федерация.
а
б
нии 2 выборок) [7]. Данные количественных признаков представлены в виде медианы и интерквартильного размаха — Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности с расчетом показателей х2, относительного риска (ОР) и соответствующие им 95% доверительные интервалы (ДИ). Для различий между долями ДИ и величинаp получены на основании расчета критерия г (Microsoft Excel 2007, SPSS statistics 17).
Результаты
Всего за 5 лет (2008—2013 гг.) обследованы и включены в краевой регистр 1811 больных ХВГС. Соотношение мужчин и женщин было примерно одинаковым (53,5 и 46,5% соответственно). В структуре генотипов ВГС доми-
нировал генотип 1Ь — 64% (у 1159 из 1811); 3-й генотип составляли 30% (у 543 из 1811), 2-й генотип — 6% (у 109 из 1811).
Пациенты с фиброзом печени Б0-1 составляли 46,6%; стадия Б2 выявлена у 553 (30,5%), ЦП — у 244 (13,5%), фиброз Б3 МЕТЛУШ — у 171 (9,4%).
Медиана возраста пациентов ВГС с интерквартиль-ным размахом составляла 44 (34; 51) года. При этом 92,6% больных были в трудоспособном возрасте — от 18 до 59 лет (рис. 2). Медиана возраста пациентов с ЦП составляла 49 (44; 55) лет, без ЦП — 43 (33; 51) года (р<0,001). Среди больных ЦП преобладали мужчины (66,7%) и пациенты в возрасте от 40—59 лет (77,3%) (рис. 3). В структуре больных ЦП доминировал 1-й генотип ВГС — 67,6% (у 165 из
Рис. 2. Распределение включенных в регистр 1811 больных по полу и возрасту.
18-29 30-39 40-49 50-59
Возраст, годы
60-69
>70
45
^ 40
х"
£ 35
л
0 30
ю
1 25 ^ 20
15 10 5 0
18-29 30-39 40-49 50-59
Возраст, годы
60-69
>70
Рис. 3. Распределение 244 больных ЦП по полу и возрасту.
244), 3-й генотип составлял 27,9% (у 68 из 244), 2-й генотип — 4,5% (у 11 из 244).
Медиана возраста женщин с ЦП составила 52 (46,3; 57) года, мужчин — 48 (42; 52) лет (р<0,001). Доля больных с ЦП среди женщин с ХВГС составила 9,6% (81 из 842), а доля с ЦП среди мужчин с ХВГС — 16,8% (163 из 969) (.£=4,247; р<0,001).
Течение хронической ИСУ-инфекции на фоне алкогольного поражения печени диагностировано у 13 (5,3%) пациентов с ЦП, у 4 выявлена смешанная инфекция с вирусом гепатита В. ЦП класса А по СЫЫ—РияИ (5—6 баллов) констатирован у 95 (38,9%) пациентов, у 50,4% — ЦП класса В по СЫЫ—РияИ (7—9 баллов), у остальных 26 — класс С по СЫЫ—РияИ (>9 баллов). У большинства боль-
ных ЦП выявлена умеренная (40,2%) и высокая (31,5%) биохимическая активность. У 13 (5,3%) пациентов клиническая и биохимическая активность отсутствовала, у остальных 56 (23%) была низкой.
У 76% больных ХВГС выявлена сопутствующая патология. При анализе сопутствующих заболеваний (рис. 4) у 34% (у 615 из 1811) выявлены нарушения углеводного и жирового обмена (ожирение, ИР, СД), у каждого 3-го — патология желудочно-кишечного тракта. Только у 435 (24%) человек сопутствующие заболевания отсутствовали. СД 2-го типа достоверно чаще регистрировался у пациентов с ЦП — 11,1% (у 27 из 244); без ЦП — у 83 (5,3%) (.=3,58; р<0,001). На фоне ЦП достоверно чаще отмечалось ожирение — 17,2%, среди пациентов без ЦП ожире-
Рис. 4. Сопутствующая патология у больных ХВГС.
СД — сахарный диабет, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, АИТ — аутоиммунный тиреоидит.
ние выявлено у 10% (.=3,15; р=0,002). ИР встречалась одинаково часто у пациентов с ЦП (6,96%) и без ЦП (4,98%; р=0,25).
За 5-летний период комбинированную ПВТ получили 857 человек. При этом 47,3% больных пролечены за счет средств федерального бюджета по программе дополнительного лекарственного обеспечения, за счет средств краевого бюджета обеспечены ПВТ только 98 (11,4%) пациентов, остальные 335 (39,1%) — за счет собственных средств. Нуждаются в лечении 954 (52,7%) больных. Из них у 50% пациентов определяется фиброз печени >Б2 МЕТЛУШ. Медиана возраста пациентов составляла 47,5 (39,0; 56,0) года. Только 18% (172 из 954) из этой группы больных не имеют сопутствующих заболеваний.
Возможность исследования полиморфизма участка 19-й хромосомы, расположенного рядом с геном 1Ь-28Е, позволила совершенствовать прогноз ответа на ПВТ у больных ХВГС [8]. Для определения полиморфизма гена 1Ь-28Е обследованы 100 человек. Наиболее сильный фактор, влияющий до начала ПВТ на вероятность получения устойчивого вирусологического ответа (УВО), — полиморфизм 1Ь-28Б (генотип С/С против не-С/С к12979860) — выявлен у 36% пациентов. Неблагоприятный фактор, влияющий на достижение УВО — генотип Т/Т ге12979860, выявлен у 22% больных. Наличие только одного аллеля С (генотип С/Т к12979860), которое мало влияет на эффективность терапии, выявлено у 42% больных.
Результаты лечения проанализированы у 493 больных ХВГС с генотипом 1Ь, получавших комбинированную ПВТ пегилированным интерфероном (пег-ИФН) а-2а в дозе 180 мкг/нед и пег-ИФН-а-2в в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела подкожно 1 раз в неделю в комбинации с риба-
вирином. Доза рибавирина в обеих группах назначалась с учетом массы тела больного (15 мг/кг). Средний возраст пациентов составлял 43,8±2,2 года, медиана с интерквар-тильным размахом — 42 (32; 53) года. Преобладали пациенты в возрасте от 25 до 55 лет (85,4%). Половых отличий не выявлено. Больные с ЦП составляли 11,9% (59 из 493) и с фиброзом Б3 — 15% (74 из 493). Большинство — 449 (91,1%) составляли пациенты с исходно низкой (до начала ПВТ) и умеренной вирусной нагрузкой (ВН), у остальных ВН достигала 6 Ьоя10 (МЕ/мл) и более. Избыточная масса тела (ИМТ 25—30 кг/м2) имелась у 233 (47,3%) человек, ожирение — у 48 (9,7%), из них у 23 (47,9%) НОМА-ИР соответствовал ИР. Она (НОМА-ИР >2,77) диагностирована у 183 (37,1%) пациентов, при этом у 87,6% из них отсутствовало абдоминальное ожирение.
УВО получен у 243 (49%) больных; 250 (51%) пациентов не достигли УВО, при этом у 29 определялась РНК ИСУ на 24-й неделе лечения, у 107 возник вирусологический прорыв на фоне лечения, а у 114 — рецидив виремии в течение первых месяцев после терапии.
Основные характеристики пациентов в зависимости от ответа на лечение представлены в табл. 1. УВО достигали женщины чаще, чем мужчины (р=0,032), а также пациенты с более низким индексом фиброза (р<0,001), более низким уровнем глюкозы (р=0,047), инсулина (р<0,001) и индекса НОМА (р<0,001). Исходная активность АлАТ не влияла на достижение УВО (р=0,702). При анализе факторов сопряженности с отсутствием ответа на ПВТ также получена достоверная зависимость с мужским полом и возрастом старше 45 лет. ОР отсутствия УВО у мужчин составлял 1,7 (при 95% ДИ от 1,3 до 2,3) (табл. 2), у лиц старше 45 лет ОР отсутствия ответа на лечение был в 3 раза выше, чем у более молодых пациентов (при 95% ДИ от 1,65 до 5,46; р<0,001).
При анализе зависимости ответа на лечение от индекса фиброза (табл. 3) отмечена тенденция к ухудшению ответа при увеличении фиброза до 2 баллов по шкале МЕТЛУШ (р=0,071). Неэффективность терапии сопряжена с индексом фиброза >Б3 МЕТЛУШ, при этом риск отсутствия ответа на лечение у этой категории увеличивался в 1,3 раза (при 95% ДИ от 1,27 до 1,99), а на фоне ЦП (Б4 МЕТЛУШ) по сравнению с Б2 МЕТЛУШ ОР составлял 1,79 (при 95% ДИ от 1,4 до 2,2; р<0,001). С увеличением НОМА-ИР как >2, так и >3 по сравнению с НОМА-ИР <2 ответ на лечение достоверно (р<0,001) ухудшался. Высокая ВН >6 1оя10 МЕ/мл также сопряжена с отсутствием ответа на ПВТ (р<0,001); при этом ОР составлял 1,9 (при 95% ДИ от 1,5 до 2,3). Исход лечения не зависел от ИМТ.
В группах ответивших и не ответивших на лечение были больные с метаболическими нарушениями: ИР (НОМА-ИР >2,77), СД 2-го типа и ожирение (в отсутствие ИР и других параметров метаболического синдрома) (табл. 4). Отсутствие ответа на лечение сопряжено с ИР, СД 2-го типа и ожирением в сочетании с ИР. Наличие ожирения (ИМТ >30 кг/м2) без ИП не влияло на достижение УВО.
Проанализирована частота достижения УВО в зависимости от вирусологического ответа в процессе лечения. Быстрый вирусологический ответ (БВО) (неопределяемая РНК ИСУ через 4 нед от начала терапии) получен у 195 (39,6%) пациентов, из них УВО достигнут у 70,8% (138 из 195). Ранний вирусологический ответ (РВО) получен у 269
Таблица 1. Основные характеристики пациентов в зависимости от ответа на ПВТ
Характеристика УВО («=243) Отсутствие ответа («=250) Р
Число больных 243 (49) 250 (51)
Мужчины 92 (37,9) 162 (64,8) 0,032
Женщины 151 (62,1) 88 (35,2) 0,032
Возраст, годы 37,1 (30,8; 45,5) 47 (41,5; 55,0) <0,001
Длительность заболевания, годы 7,0 (6,0; 11,5) 13,0 (8,0; 20,0) 0,001
Исходная ВН
РНК ИСУ, ^10 МЕ/мл 5,0 (4,0; 5,0) 5,0 (4,0; 6,0) 0,49
Фиброз МБТАУЖ 1,5 (1,0; 2,0) 3,0 (2,0; 3,3) <0,001
АлАТ*, МЕ/л 1,0 (1,0; 1,0) 1,0 (1,2; 1,5) 0,702
ИМТ, кг/м2 23,1 (21,5; 25,8) 24,7 (22,2; 25,7) 0,148
Глюкоза, ммоль/л 4,8 (4,2; 5,4) 5,1 (4,6; 5,7) 0,047
Инсулин, мкМЕ/мл 6,3 (2,7; 9,5) 14,0 (10,3; 17,9) <0,001
НОМА-ИР 1,6 (0,5; 2,1) 3,4 (2,4; 4,3) <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для статистического анализа количественных признаков использован критерий Манна—Уитни. АлАТ — аланинамино-трансфераза. * — норма АлАТ у мужчин 30 МЕ/л; у женщин — 19 МЕ/л. р для различий между долями получены на основании расчета критерия г.
Таблица 2. Сопряженность ответа на комбинированную ПВТ в различных половых и возрастных группах
Характеристика УВО («=243) Отсутствие ответа (я=250) X2 Р ОР (95%ДИ)
Половые показатели
Женщины 151 (63,2) 88 (36,8) 14,581 0,001 1,7 (от 1,3 до 2,3)
Мужчины 92 (36,2) 162 (63,8) Возрастные группы
<25 лет (п=38) 28 (73,7) 10 (26,3) 1,52 0,467 1,47 (от 0,79 до 2,69)
25—34 года («=122) 81 (66,4) 41 (33,6) 5,25 0,072 1,94 (от 1,1 до 3,4)
35—44 года (п=219) 109 (49,8) 110 (50,2) 13,33 <0,001 3,0 (от 1,65 до 5,46)
45—55 лет («=80) 20 (25) 60 (75) 3,12 0,21 1,89 (от 0,93 до 3,85)
>55 лет (п=34) 5(14,7) 29 (85,3)
Таблица 3. Сопряженность ответа на комбинированную ПВТ в зависимости от индекса НОМА, индекса фиброза, ВН и ИМТ
Характеристика УВО (я=243) Отсутствие ответа («=250) X2 Р ОР 95% ДИ
Фиброз МБТАУЖ, баллы:
0 («=83) 59 (71,1) 24 (28,9)
1 (я=127) 85 (66,9) 42 (33,1) 0,37 0,83
2 («=150) 76 (50,7) 74 (49,3) 5,29 0,071 1,95 (от 1,1 до 3,5)
3 (и=74) 16 (21,6) 58 (78,4) 18,14 <0,001 1,3 (от 1,27 до 1,99)
4 (и=59) 7 (11,9) 52 (88,1) 3,54 0,17 1,13 (от 0,9 до 1,3)
2—4 35,25 <0,001 1,79 (от 1,4 до 2,2)
1—3 42,9 <0,001 2,38 (от 1,8 до 3,2)
НОМА:
<2 (и=212) 174 (82) 38 (18)
>2<3 («=118) 50 (42) 68 (58) 33,956 <0,001 3,2 (от 2,1 до 5,0)
>3 («=163) 19 (11,7) 144 (88,3%) 22,831 <0,001 1,5 (от 1,3 до 1,8)
ВН до терапии, !<^10 МБ/мл:
<4 (и=217) 120 (55,3) 97 (44,7)
4—6 (я=232) 119 (51,3) 113 (48,7) 0,321 0,852 0,85 (от 0,49 до 1,49)
>6 («=44) 4 (9) 40 (91) 42,00 <0,001 1,9 (от 1,5 до 2,3)
ИМТ, кг/м2:
<25 (я=225) 121 (53,8) 104 (46,2)
25—30 («=220) 100 (45,5) 120 (54,5) 1,62 0,445 1,21 (от 0,9 до 1,6)
>30 (и=48) 22 (45,8) 26 (54,2) 0,02 0,990 0,99 (от 0,8 до 1,3)
Таблица 4. Ответ на комбинированную терапию в зависимости от метаболических параметров
Показатель УВО («=243) Отсутствие ответа («=250) X2 Р ОР (95% ДИ)
ИР:
+ 163 19 (11,7) 144 (88,3) 65,33 <0,001 2,8 (от 2,0 до 3,7)
-330 224 (67,9) 106 (32,1)
СД:
+30 3 (10) 27 (90) 41,23 <0,001 1,7 (от 1,4 до 2,1)
-463 240 (51,8) 223 (48,2)
Ожирение + ИР:
+23 6 (26) 17 (74) 12,44 0,002 1,5 (от 1,2 до 1,9)
-470 237 (50,4) 233 (49,6)
Ожирение:
+48 19 (39,6) 29 (60,4) 2,02 0,36 1,2 (от 0,9 до 1,6)
-445 224 (50,3) 221 (49,7)
(54,6%) пациентов, из них у 102 (37,9%) удалось достичь УВО (ОР 2,2 при 95% ДИ от 1,5 до 2,99; р<0,001). На 12-й неделе лечения РНК ИСУ определялась у 29 (5,8%) (медленный вирусологический ответ — МВО) и только 3 (10,3%) из них достигли УВО; ОР отсутствия УВО по сравнению с РВО составлял 1,4 (при 95% ДИ от 1,2 до 1,7; р<0,001). При сравнении эффективности терапии на фоне БВО и МВО ОР отсутствия ответа на лечение составил 3,1 (при 95% ДИ от 2,2 до 4,2; р<0,001). У пациентов с БВО, не ответивших на лечение, индекс НОМА и фиброз по шкале МЕТАУШ составили более 3 баллов.
По краевому бюджету получили комбинированную ПВТ 98 человек с ХВГС 1-го генотипа. Учитывая опыт предыдущих исследований [9], у данной категории больных учли возможные предикторы неэффективности лечения и провели коррекцию выявленных нарушений до начала терапии (снижение массы тела, коррекция ИР мет-формином), УВО достигнут у 85,7% человек.
Обсуждение
В краевой регистр пациентов ХВГ включены 1811 человек, что составляет 15,9% от оценочного числа инфицированных ИСУ. У всех пациентов определяли стадию фиброза, наличие РНК ИСУ с определением генотипа.
В данном исследовании умеренный и выраженный фиброз печени (Б2—4 по шкале МЕТАУШ) зарегистрирован у 53,4% (967 из 1811) пациентов, из них ЦП выявлен у 244, а у 5,3% больных ЦП отсутствовала клинико-биохи-мическая активность. Результаты сопоставимы с данными анализа региональных регистров по ХВГ и данным общей характеристики больных ВГС, поступавших в инфекционные стационары Москвы в 2010 г. [10, 11]. По данным анализа региональных регистров, отсутствие и минимальные проявления фиброза зафиксированы у 53% (13 797 из 26 017), умеренный и выраженный фиброз — у 47% (12 220 из 26 017) больных.
В лечении нуждаются 954 человека. В отсутствие своевременно начатой ПВТ у 30,6% (292 из 954) пациентов с фиброзом печени Б2—3 МЕТАУШ в ближайшие 10 лет может развиться ЦП.
В отличие от предыдущих исследований [12—14] нарушение углеводного и липидного обменов выявлено
только у 34% (у 616 из 1811) пациентов с ХВГС: ИР и СД 2-го типа — у 14% больных, ожирение — у 20%. Тем не менее на фоне ЦП в 1,72 раза (р=0,002) чаще встречались пациенты с ожирением и в 2,1 раза (р<0,001) чаще — с СД 2-го типа.
При анализе факторов риска отсутствия УВО на фоне комбинированной ПВТ наиболее значимыми оказались возраст пациентов старше 45 лет, НОМА-ИР >2, высокая ВН (>6 log10 ME/мл) МВО на лечение (рис. 5).
По данным S. Hadziyannis и соавт. [15], среди больных с 1-м генотипом на фоне исходно высокой ВН только 47% достигают УВО, в то время как при низкой ВН этот показатель равен 65% (р<0,05). В настоящее время в качестве «пороговых» значений рассматриваются уровни в 4105, 6-105 и 8-105 МЕ/мл. В данном исследовании при ВН <4 log10 ME/мл и <6 log10 ME/мл число пациентов, достигших УВО, составляло соответственно 55,3 и 51,3%, а при увеличении ВН >6 log10 ME/мл только 9% достигли УВО (р<0,001). При этом ОР отсутствия УВО при ВН >6 log10 ME/мл составлял 1,9 (при 95% ДИ от 1,5 до 2,3).
При увеличении индекса фиброза до 3 баллов по шкале METAVIR только 21,6% пациентов достигали УВО, в то время как при F0 и F1 METAVIR — 71,1 и 66,9% (р<0,001), что ниже данных S. Hadziyannis и соавт. [15], согласно которым на фоне развернутого фиброза выздоравливали 41% пациентов, а при начальном фиброзе — 57% (р=0,009). На фоне фиброза F3 METAVIR ОР отсутствия УВО составлял 2,4 (при 95% ДИ от 1,8 до 3,2). Полученные результаты обусловливают необходимость проводить ПВТ на ранних стадиях заболевания при начальных проявлениях фиброза печени.
Как и у H. Van Vliergerghe и соавт. [16], достоверных различий в достижении УВО на фоне ожирения не выявлено. Однако пациенты этой категории заслуживают более пристального внимания, так как на фоне присоединения ИР в условиях окислительного стресса включаются реакции фиброгенеза в печени, усугубляется ИР [17], что приводит к риску снижения ответа на лечение. ИР и/или СД 2-го типа являются значительными и независимыми факторами развития фиброза печени у пациентов различных категорий, а у пациентов с ХВГС приводят к достоверно более быстрому, чем у пациентами без ИР или СД, прогрессированию фиброза [18—22]. В связи с этим не-
Рис. 5. Факторы риска отсутствия ответа на лечение у больных ХВГС с 1-м генотипом.
обходимы взаимодействие с эндокринологами, коррекция выявленных нарушений и возможный обмен регистрами.
Заключение
Анализ общей характеристики больных ВГ в крае, создание регистра больных ХВВГ, наличия в нем граф, отражающих ИР, ИМТ, динамику вирусологического отве-
та в процессе лечения, позволило уточнить истинную потребность нуждающихся в ПВТ, совершенствовать работу по диспансеризации и оптимизации терапии у больных этой категории в районах края.
ЛИТЕРАТУРА
Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А., Дудина К.Р., Шутько С. А., Козина А.Н., Сафиуллина Н.Х., Федосеева Н.В., Белый П.А., Луговских Е.А., Рахманова А.Г., Хубутия М.Ш., Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Чесноков Е.В., Огарев В.В. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофи-лактика. 2013;2(69):13-33.
Пименов Н.Н., Вдовин А.В., Комарова С.В. Мамонова Н.А., Чуланов В.П., Покровский В.И. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С. Терапевтический архив. 2013;11:4-9.
Christensen PB, Hay G, Jepsen P, Omland LH, Just SA, Krarup HB, Weis N, Obel N, Cowan S. Hepatitis C prevalence in Denmark — an estimate based on multiple national registers. BMC Infectious Diseases. 2012;12:178-185.
Sweeting MJ, Hope VD, Hickman M, Parry JV, Ncube F, Ramsay ME, De Angelis D. Hepatitis C infection among injecting drug users in England and Wales (1992—2006): there and back again? Am J Epidemiol. 2009;170:352-360.
О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2013 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2014;191.
Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Ставропольском крае в 2013 году». 2014;152.
Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер с англ. М.: Практика; 1998;459.
8. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV, Urban T, Afdhal NH, Jacobson IM, Esteban R, Poordad F, Läwitz EJ, McCone J, Shiffman ML, Galler GW, Lee WM, Reindollar R, King JW, Kwo PY, Ghalib RH, Freilich B, Nyberg LM, Zeuzem S, Poynard T, Vock DM, Pieper KS, Patel K, Tillmann HL, Noviello S, Koury K, Pedicone LD, Brass CA, Albrecht JK, Goldstein DB, McHutchison JG. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pre-treatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus . Gastroenterology. 2010;139(1):120-129.
9. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С ПегИФНа^ и рибавирином. Вестник РУДН. 2011;2:47-55.
10. Письмо министра здравоохранения РФ №24—0/10/2—4915 от 10 декабря 2012 года.
11. Ющук Н.Д., Сафиуллина Н.Х., Юрьева А.Е. Знойко О.О., Дудина К.Р., Ленкова Д.О., Малышев Н.А., Мясников В.А., Белый П.А., Келли Е.И. Анализ профиля больных вирусным гепатитом С, поступавших в инфекционные стационары г. Москвы в 2010 году. Лечащий врач. 2014;1:63-67.
12. Mason AL, Lau JYN, Hoang N, Qian K, Alexander GJ, Xu L, Guo L, Jacob S, Regenstein FG, Zimmerman R, Everhart JE, Wasserfall C, Maclaren NK, Perrillo RP. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology. 1999;29:328-33.
13. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowsky MS, Strathdee SA, Szklo M, Thomas DL. Prevalence type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med. 2000;133:592-599.
14. Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A, Fenakel G, Schattner A. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin Proc. 2000;75:355-359.
15. Hadziyannis SJ, Sette H, Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Mar-cellin P, Ramadori G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto
M, Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Ackrill AM; PEGASYS International Study Group. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140(5):346-355.
16. Van Vlierberghe H, Adler M, Bastens B, Colle I, Delwaide J, Hen-rion J, Horsmans Y, Michielsen P, Golstein P, Mulkay JP, Van Steenbergen W, Yap P, Nevens F, Denys AM, Brasseur JP. Effectiveness and tolerability of pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin for treatment of chronic hepatitis C: the Pe-glntrust Study. Acta Gastro-Enterologica Belgica. 2010;LXXIII:5-11.
17. Bondini S, Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C infection. Minerva Gastroenterol Dietol. 2006;52(2):135-143.
18. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, Manns M, Goodman Z, Zeuzem S, Younossi Z, Albrecht J. Effect of treatment with pegin-terferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology. 2003;38:75-85.
19. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D, Voitot H, Boyer N, Ri-pault MP, Sobesky R, Martinot-Peignoux M, Maylin S, Nicolas-Chanoine MH, Paradis V, Vidaud M, Valla D, Bedossa P, Mar-cellin P. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology. 2008;134:416-423.
20. Антонова Т.В., Романова М.А., Сергеева Е.Г. Хронический гепатит С у больных с метаболическим синдромом. Журнал инфектологии. 2011;3(3):91-96.
21. Байжанова Ж.Ж., Игнатова Т.М., Северова М.М., Бурневич Э.З. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С. Фарматека. 2012;7:26-29.
22. Никитин И.Г., Богомолов П.О. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши представления изменить подходы к лечению? Фарматека. Гастроэнтерология, гепатология. 2007;2:15-19.
Поступила 13.10.2014
