CC BY
28
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОТИВОМЕТАСТАТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ
Т.М. Литвинова, И.А. Косенко, Ю.П. Истомин, Л.А. Фурманчук
ГУ «НИИ онкологии и медрадиологии им. Н.Н. Александрова», г. Минск
Неуклонный рост заболеваемости и смертности в течение последних 20 лет делает рак тела матки (РТМ) актуальной медико-социальной проблемой XXI века не только в развитых, но и в отдельных развивающихся странах мира. Так, в структуре онкологической заболеваемости женского населения Республики Беларусь РТМ в 2005 г., по данным Белорусского канцер-регистра, занял 3-е ранговое место после рака кожи и молочной железы и 1 -е - среди злокачественных новообразований женских половых органов [4,7, 8]. По показателям смертности карциноме эндометрия принадлежит 8-е место среди всех онкологических заболеваний, среди гинекологических-3-е [5].
С целью уменьшения показателя смертности в мире постоянно совершенствуют существующие методы лечения РТМ: оперативный, лучевой, включающий дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), пред- и послеоперационную контактную лучевую терапию (КЛТ), а также химио- и гормонотерапию. В результате 5-летняя выживаемость при I стадии достигла 72,8-88,8 %, при II - 50,9-78,0 %, при III - 31,770,4%, при ГУ-6,0-33,3 % [7, 8]. Поиск новых адъювантных методов терапии больных РТМ привел к изучению возможности применения для лечения карциномы эндометрия внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК), где используется низкоинтенсивное лазерное изучение (НИЛИ) длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт, противоопухолевое и противометастатическое действия которого до настоящего времени не изучено [1-3,6].
Цель работы -оценить в эксперименте влияние лазерной гемотерапии НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт, на процессы прогрессии и метастазирование опухоли и на эффективность однократного сеанса высокодозной КЛТ, разработать новый метод комбинированного лечения больных РТМ дополненный ВЛОК и оценить полученные результаты
В эксперимент было включено 40 беспородных крыс массой 140-150 г разведения вивария ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова для изучения профессии саркомы-45 и 56 мышей линии С-57БЬ массой 15-20 г разведения питомника «Рапполово» для оценки метастазирования карциномы легких РЛ 67. Все животные во время исследования находились в состоянии нейролептанальгезии.
Для оценки влияния ВЛОК, сеанса высокодозной КЛТ и их совместного действия на рост экспериментальных опухолей все крысы были разделены на 4 группы по 10 животных в каждой. Первая группа служила контролем, во 2-й - крысы получили пять процедур ВЛОК, в 3-й - сеанс высокодозной КЛТ, в 4-й - ВЛОК и облучение. Брахитерапию проводили на аппарате «т1сго8е1ес1гоп-НВК» одноразовой дозой 13,5 Гр для чего использовали специально созданные аппликаторы. Мышей во время облучения радионуклидом |921г помещали в пластмассовый цилиндр. Доза на опухоль была уменьшена и составляла 10 Гр. Процедуры ВЛОК животным проводили на аппарате «ЛЮЗАР-МП» (Беларусь) по 1 ежедневно в течение 5 дней, по 10 мин каждая.
Противоопухолевый эффект у крыс оценивали по следующим параметрам: динамике роста опухоли, средней продолжительности жизни павших животных и проценту излеченных особей. У 56 мышей линии С-57БЬ, разделенных на 5 групп, изучали процессы метастазирования. Контролем служили 12 особей, 12 животным проводили 5 процедур ВЛОК, 12 облучали на аппарате «т1сго8е1ес1гоп-НБЯ», 10 — после трех процедур ВЛОК проводили сеанс КЛТ, а затем - еще две процедуры лазерной гемотерапии. Остальным 10 мышам после 3 ВЛОК и сеанса КЛТ удаляли заднюю конечность с опухолью, а затем проводили еще 2 процедуры лазерной гемотерапии. На 30-е сут после перевивки опухоли животных умерщвляли, легкие иссекали, фиксировали в жидкости Карнуа
Таблица 1
Динамика роста Са-45 у крыс
Вил
Объем опухоли (см ) в рач.чичные дни после перевивки
воздсйстви я в группах 6 8 11 14 18 21 25 28 32 35 39
1-я, контроль 0,2 9+ 0,02 0,68+ 0,07 1,03+ 0,08 1,36+ 0,13 2,№ 0,14 2,69± 0.23 3.74+ 0,39 4,68+ 0,47 6.18+ 0,70 7.52± 0,74 9,85+ 1,18
2-я, КЛТ 0,24+ 0,02 0,33+ 0.04 0,78+ 0,11 0,7 5± 0,15 0,88+ 0,19 0,89+ 0.29 1.11 + 0,34 1,22± 0,41 ио+ 0.48 1,40± 0,50 1,18+ 0,40
р (1-2) >0,05 <0,01 >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001 <0.001 <0,001 <0,001 <0.001
3-я, ВЛОК 0Д8± 0,04 0,52± 0,09 0.83+ 0,20 0.96± 0.26 из± 0,33 1.56+ 0,38 1,97± 0,51 2.46+ 0,66 3,04+ 0,84 3,42+ 0,96 3,84± 1.26
Р(1-3) >0,05 >0,05 >0.05 >0,05 <0,05 <0.05 <0,05 <0,001 <0,01 <0,01 <0,01
4-я, КЛТ + ВЛОК 0,28± 0,05 0,55± 0,09 0,83+ 0,14 0,88+ 0,15 0,96+ 0,16 1.08+ 0,17 1.17+ 0,26 1,43± 0,33 1,53+ 0,36 1.68+ 0,40 1,91+ 0,40
р(1-4) >0,05 >0.05 >0,05 <0,05 <0.001 <0.001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
и подсчитывали число метастазов в легких у мышей каждой группы, после чего оценивали частоту мета-стазирования в легкие, общее и средние число метастазов и индекс торможения опухолевого процесса. В клиническое исследование включены 349 больных РТМ1 стадии, разделенных на 3 группы. Пациенткам 1-й группы (105 женщин) выполняли операцию в объеме экстирпации матки с придатками, 2-й (101 женщина) - проводили комбинированное лечение (сеанс брахитерапии в дозе 13,5 Гр на аппарате «microSelectron-HDR», пангистерэктомия и курс дистанционного облучения малого таза в дозе 40 Гр). Больным 3-й группы (143 женщины) проводили комбинированное лечение, идентичное вышеизложенному, и дополняли его 8-10 процедурами ВЛОК; пять процедур лазерной гемотерапии проводили ежедневно до начала специального лечения, остальные (3 либо 5) - на 5-6-е сут после операции. Различия по возрастному составу, распределению на 1 А, 1В и 1С стадии, морфологической структуре опухоли и наличию у больных сопутствующих заболеваний в изучаемых группах были несущественными. Изучали послеоперационные и лучевые осложнения, число больных с рецидивами и метастазами, 3-летнюю общую и без-рецидивную выживаемость, последние показатели рассчитывали с помощью интервального метода построения таблиц дожития. Для математической обработки данных использовали тестСтьюдентаиХанце-ля-Мантеля.
Экспериментальное исследование позволило установить статистически значимое уменьшение роста опухоли (р<0,01) при воздействии 5 процедур ВЛОК по отношению к росту Са-45 у контрольных животных, что подтверждает наличие противоопухолевого эффекта у НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт (табл. 1). Сеанс КЛТ в дозе 13,5 Гр более выражено, по сравнению с лазерной гемотерапии замедляет рост опухоли, о чем свидетельствует увеличение ее объема с 0,24 + 0,02 до 1,18+0,40 см3 (контроль - 9,85 ± 1,18 см3). Размеры опухоли на 39-е сут после ее перевивки в группе об- \ лученных крыс в 8,3 раза меньше, чем в контроле (р<0,001). Использование ВЛОК перед сеансом брахитерапии приводило к уменьшению противоопухолевого действия облучения, но эти данные статистически недостоверны (р>0,05). Продолжительность жизни крыс возрастала по сравнению с контролем после ВЛОК с 53,7 ± 4,5 до 69,0 ± 12,1 сут, после облучения - с 53,7 ± 4,5 до 83,9 ± 10,7 сут, после проведения лазерной гемотерапии с последующей КЛТ-с 53,7 ±4,5 до 77,1 ±8,4 сут (р<0,01). Сеанс КЛТ и 5 процедур ВЛОК каждый в отдельности привели к исчезновению опухоли у трех животных (30 %), лазерная гемотерапия с последующим облучением- у одного (10 %).
В табл. 2 представлены данные о процессах мета-стазирования карциномы РЛ-67 у мышей исследуемых групп. Оказалось, что число животных с мета-
Использование лротивометастатического действия низкоинтенсивного лазерного излучения
в лечении больных раком тела матки
----------------------------------------------------------------------------------------- 53
Таблица 2
Интенсивность мегас■ азировании карциномы легких РЛ-67 у мышей исследуемых групп
Вил воздействия в группах Число животных в группе Число животных с метастазами в легких Частота метаста-зирования, % Общее число метастазов в группе Среднее число мстастазов в группе Индекс торможения метастазирования, %
1-я, контроль 12 12 100 425 35,42+2,65 0
2-я, ВЛОК 12 11 92 93 8,45±0.93 78
3-я,КЛТ 12 7 70 43 6,1±1,52 88
4-я.ВЛОК + КЛТ + ВЛОК 10 3 30 5 1,7±0,67 99
5-я, ВЛОК+ КЛТ+операция+ВЛ ОК 10 7 70 15 2,3+0,52 88
стазами в легких было различным и зависело от методов воздействия. После 5 процедур ВЛОК среднее число метастазов в легких по сравнению с контролем уменьшилось в 4,4 раза (р<0,01), а индекс торможения увеличился до 78 %, что подтвердило противоме-тастатическое действие лазерной гемотерапии. Наиболее интересным оказалось влияние двух физических факторов, действующих в определенной последовательности: ВЛОК + КЛТ + ВЛОК на процессы метастазирования, о чем свидетельствует появление метастазов в легких только у 3 животных из 10, уменьшение частоты метастазирования до 30 %, увеличение индекса торможения до 99 % и снижение общего числа метастазов в удаленных легких до 5. ,
Аналогичное, но менее выраженное действие на процессы метастазирования карциномы легких РЛ-67 оказывает проведение трех процедур ВЛОК, сеанса высокодозной КЛТ, удаление лапы с опухолью с последующими двумя процедурами лазерной гемотерапии. В этом случае общее число метастазов в легких составляет 15, частота метастазирования - 70 %, ин-деке торможения - 88 %. Полученные данные свидетельствуют, что хирургическое вмешательство увеличивает в 3 раза общее число метастазов в легких по сравнению с количеством опухолевых очагов у мышей без операции. Следует отметить, что общее число метастазов в легких у животных остальных групп в 28,3 (1-я группа), в 6,2 (2-я группа) и в 2,9 раза больше (3-я фуппа), чем в 5-й. Более того, разница между средним числом метастазов в 1, 2 и 3-й группах животных по сравнению с 5-й статистически значима (р<0,001;р<0,01;р<0,05).
На основе экспериментальных исследований был разработан новый метод комбинированной терапии резектабельного РТМ, включающий пять процедур ВЛОК, сеанс предоперационной КЛТ на аппарате «micшSelectron» в дозе 13,5 Гр, операцию экстирпация матки с придатками и три или пять процедур лазерной гемотерапии с проведением по показаниям в послеоперационном периоде курса ДЛТ в дозе 40 Гр на область малого таза (20 Гр без расщепляющего
блока).
Процедуры ВЛОК, сеанс КЛТ пациентки переносили удовлетворительно. У 1 (0,3 %) больной во время операции было ранение стенки мочевого пузыря. Послеоперационные осложнения возникли в 1-й группы у 38 (36,2 %) больных, во 2-й-у 37 (36,6 %), в 3-й — у 22 (15,4 %). Использование лазерной гемотерапии способствовало уменьшению в 2,4 раза послеоперационных осложнений. Лучевые реакции были диагностированы у 37 (36,6 %) пациенток 2-й группы и 8 (7,8 %) - в 3-й. Применении ВЛОК позволило уменьшить число лучевых реакций в 4,7 раза. В 1 -й группе наблюдения рецидивы возникли у 3 (2,9 %) женщин, метастазы - у 17(16,3%), во 2-й группе - у 2 (2,0 %) и 12 (11,9 %) соответственно Рецидивы у больных 3-й группы отсутствовали, число пациенток с метастазами составило 4 (2,8 %), что было в 5,8 раза меньше, чем в 1 -й фуппе и в 4,2 — чем во 2-й. Общая выживаемость больных 1-й группы составила 87,3 %, безре-цидивная - 85,2 %, во 2-й - 86,1 % и 87,8 %, в 3-й -100 % и 95,4 % соответственно.
Из 143 больных РТМ 8 процедур ВЛОК получали 55женщин, 10-88пациенток, изкоторых41 в после-
операционном периоде не проводили ДЛТ. На фоне 8 процедур лазерной гемотерапии послеоперационные осложнения были выявлены у 7 (14,5 %) женщин, лучевые реакции-у 5 (9,1 %), 3-летняя общая выживаемость составила 95,1 %, безрецидивная-93,0%. На фоне 10 процедур ВЛОК послеоперационные осложнения появилисьу 14 (15,9 %) женщин из 88. Лучевые реакции отмечены у 3 (6,4 %) больных РТМІ стадии, которым проводили курс ДЛТ. Общая 3- летняя выживаемость в группе пациенток, получавших послеоперационное облучение, составила 100 %, без-рецидивная - 97,8 %. Аналогичные показатели у пациенток, которым ДЛТ не проводили, были равны 100 %. В этой группе больных в течение 3 лет отсутствовали рецидивы и метастазы.
Таким образом, лазерная гемотерапия НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт препятствует росту Са-45 крыс и тормозит процессы метастазирования карциномы легких РЛ-67 мышей линии С 54 БЬ. Пять процедур ВЛОК усиливают противометастатическое действие сеанса высо-кодозной брахитерапии (р<0,001), в эксперименте не оказывая влияния на прогрессию опухоли у крыс.
Лазерная гемотерапия НИЛИ длиной волны 0,67 мкм, мощностью дозы 1,5-2,0 мВт при комбинированном лечении больных РТМ I стадии снижает число послеоперационных осложнений на 21,2%, лучевых реакций-на28,8% по сравнению с комбинированным методом без использования
ВЛОК. Наиболее эффективным является лечение больных РТМ I стадии, включающее 10 процедур ВЛОК, сеанс КЛТ и операцию в объеме экстирпации матки с придатками, который уменьшает до 0 число больных с рецидивами и до 2,8 % с метастазами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гепнщ А.В., Москвин СВ., Азизов Г.А. Внутривенное лазерное облучение крови // М.Дверь: ООО «Изд-во Триа да», 2006. 144 с.
2. Залесская ГА., Кучинский А.В. Механизмы взаимо действия низкоинтенсивного лазерного излучения с кровью // Материалы науч.-практ. конф.: Современные достижения ла зерной медицины и их применение в практическом здравоох ранении. М„ 2006. С. 171-172.
3. Зырянов Б.Н, Евтушенко В А., Кицманюк З.Д. Низко интенсивная лазерная терапия в онкологии. Томск: Наука, 1998. 336 с.
4. Залуцкий И.В., Аверкин Ю.И., Артемова Н.А., Ма-шевскип АА. Основные тенденции динамики заболеваемости злокачественными новообразованиями в Республике Беларусь за 35 лет // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. С. 52-56.
5. Поляков СМ., Левин Л.Ф., Шебеко Н.Г. Злокачествен ные новообразования в Беларуси 1996—2005. Минск: БЕЛЦМТ, 2006. 194 с.
6. Улащик B.C. О физико-химических механизмах дей ствия низкоинтенсивного лазерного излучения // Материалы междунар. конф. Лазерно-оптические технологии в биологии и медицине. Минск, 2004. С. 24—25.
7. Creasman W.T., Odicino F., Maisonneuve P. et al Carcinoma of the corpus uteri // Inter. J. Gynecol. and Obstets, 2003. Vol. 83, № 1. P. 79-118.
8. Greven K.M. Markman M., Scott D. Uterine corpus tumors // Cancer Management: a Multidisciplinary Appsoach. 2005. P. 481-500.
