CC BY
13
Клиническая медицина УДК 616.12-005.4:577.125
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕЙРОСЕТЕВЫХ КЛАССИФИКАТОРОВ В ОЦЕНКЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА У БОЛЬНЫХ ИБС
Маль Г.С., Алыменко М.А., Филиппенко Т.А.
Кафедра клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета
Целью исследования явилось изучение значимости экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на гиполипи-демический эффект при фармакотерапии ИБС на основе параметров липид-транспортной системы.
Материалы и методы: у 155 мужчин в возрасте от 41 до 59 лет с ИБС и первичной гиперхолестеринемией или ги-пертриглицеридемией использовалась программа Neuro Pro 0.25.
Наибольшую степень влияния на выраженность гиполипидемического эффекта при изолированной гиперлипиде-мии при лечении холетаром оказывают систолическая артериальная гипертензия, курение, алкоголь, а из эндогенных -холестерин липопротедов низкой плотности и апопротеин А1. При лечении безафибратом - при сочетанной гипер-триглицеридемии оказывают курение, алкоголь, а из эндогенных - апопротеин В и соотношение апопротеинов В/А1. На эффект эндурацина при изолированной гиперхолестеринемии влияют систолическая артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, курение, а из эндогенных - степень насыщенности холестерина липопротеидов высокой плотности апопротеином А1, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия, холетар, безафибрат, эндурацин, нейронные сети.
The aim of investigation is neuron network model variability of any factors of hypolipidemic effect in different variants of hypolipidemic correction of pharmacotherapy of ischemic heart disease (IHD).
Material and methods: for 155 men in the age (41-59) with IHD and initial hyperlipidemia the program Neuro Pro 0.25 was used for the work with artificial neuron networks.
Results: The important indicators of hipolipidemic effect of isolated hypercholesteremia of choletar are systolic arterial hypertention, smoking, alcohol, cholesterol of low density lipoproteins and apoprotein A1.
The important indicators of hypotrygliceridemic effect of bezafibrate in hypertriglyceridemia are smoking, alcohol, level apoprotein B, index B/A.
The important indicators of hypolipidemic effect of enduracin in isolated hypercholesteremia are stiff way of life, systolic arterial hypertension, smoking, low and high density lipoproteins, index HDL / apo A 1.
Conclusion: information about variability of hypolipidemic effect depending of any factors may optimize pharmacotherapy of IHD excluding assignment of unadequate means in the case of appropriate types of hyperlipidemia.
Key words: hyperlipidemia, choletar, bezafibrate, enduracin, neuron networks.
Ежегодно в России от сердечнососудистых заболеваний умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100 000 тысяч населения). Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди сердечно-сосудистых заболеваний ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт, которые обусловлены атеросклеро-тическим поражением коронарных и мозговых артерий [1,2].
Принимая решение о назначении того или иного препарата, влияющего на липидный обмен, врач должен ответить на основные вопросы - насколько безопасно проводимое лечение для больного, какой гиполипидемиче-
ский эффект будет достигнут при длительном лечении и определить факторы, влияющие на него [4,5].
В последние годы наблюдается взрыв интереса к возможности использования нейронные сетей для определения степени лечебного эффекта и возможности влияния на него. [10,11, 12].
Методы нейронных сетей могут использоваться независимо или же служить хорошим дополнением к традиционным методам статистического анализа [3,6].
Целью исследования явилось изучение значимости экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на гиполипидемический эффект при фармакотерапии ИБС на основе па-
раметров липид-транспортной системы.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 155 мужчин в возрасте от 41 до 59 лет (52,2+6,8) с ИБС и первичной гиперхолестеринемией (ГХС) или гипертриглицеридемией (ГТГ).
Верификация диагноза гиперлипидемии (ГЛП) осуществлялась по наличию ксантома-тоза, клиническим проявлениям атеросклероза и данным семейного анамнеза после исключения заболеваний, обусловливающих вторичные нарушения липидного обмена [8].
Диагноз ИБС, стенокардии напряжения и ее функциональный класс определяли анамнестически, по клинической картине и с помощью велоэргометрических тестов. Критерии включения пациентов в исследование были следующие: исходное содержание холестерина (ХС) >5,2 ммоль/л и/или исходное содержание триглицеридов (ТГ) >1,77 ммоль/л, без выраженной гипоальфахолесте-ринемии, с индексом Кетле < 29.
Обследованные пациенты включались в группы с учетом стратификационных признаков (тип ГЛП, функциональный класс стенокардии напряжения, возраст).
Программа обследования включала:
1. Стандартный опрос (по опроснику Rose). С целью диагностики ИБС использовали стандартный кардиологический опросник ВОЗ и методические рекомендации по многофакторной профилактике ИБС, позволяющие выявлять типичную стенокардию напряжения.
При проведении опроса регистрировали данные о социально-демографическом статусе пациента, анализировались также привычки к курению, употреблению алкоголя.
2. Определение систолической артериальной гипертензии. Для верифицирования использовали критерии (ДАГ1) .
3. Исследование антропометрических данных (рост, масса тела). Масса тела измерялась с точностью до 0,1 кг, рост - с точностью 0,5 см. Избыточную массу тела выявляли с помощью индекса Кетле (отношение массы тела в кг к квадрату роста в метрах).
4. Регистрация ЭКГ (в покое, в 12 стандартных отведениях) - («^икиОА», Япония).
Проведение эргометрического теста осуществляли с помощью велоэргометра «^е-те^» (Германия).
Всем лицам, составившим группы вмешательства, давались диетические рекомендации, направленные на изменение характера питания: уменьшение потребления жира в целом до 30% общей калорийности пищи, насыщенных жирных кислот - до 10% калорийности, ограничение поступления с пищей ХС до 300 мг/сутки и снижение потребления легкоусвояемых углеводов (согласно Европейским рекомендациям 2003 г.) [8,9].
Указанные рекомендации составили режим гиполипидемической диетотерапии при коррекции ГЛП. Контроль за соблюдением диетических рекомендаций осуществлялся с помощью диетического опроса на всех последующих этапах исследования.
Протокол исследования
1. В течение первых шести недель наблюдения отменялись все виды медикаментозной терапии, кроме сублингвального приема нитроглицерина, и проводилась только гиполи-пидемическая диетотерапия с ограничением продуктов, способствующих повышению содержания ХС и ТГ (начало диеты - I точка; 6 недель диеты - II точка).
2. В последующие 2 недели при фармакологической коррекции проводился плацебо-тест (III точка). Монотерапия начиналась с девятой недели наблюдения в суточной дозе 20 мг для холетара, 600 мг для безафибрата и 1500 мг для эндурацина, осуществлялась в течение 4 недель (IV точка) и продолжалась до 8 недель (V точка) (рис. 1).
3. Через 4 (VI точка) и 8 недель (VII точка) после отмены фармакотерапии осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов.
Рандомизация больных проводилась на первом этапе по таблицам случайных чисел для определения первично назначаемого препарата.
Эффективность лечения оценивали следующим образом:
выраженный эффект - снижение ХС ме-
нее 5,2 ммоль/л и/или ТГ менее 1,77 ммоль/л;
умеренный эффект - снижение ХС и/или ТГ не менее чем на 10% от исходного уровня.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ исходных показателей системы липопротеидов (ЛП) сыворотки крови до начала коррекции гиперлипидемии показал, что уровень ХС был в пределах от 239,8+3,9 до 242,2+6,9 мг/дл, а уровень ТГ варьировал от 212,1+1,9 до 220,5+6,7 мг/дл. Во всех группах
Влияние холетара у больных с изолированной ГХС выявил следующее: после 8-недельного курса фармакотерапии холетаром удалось снизить уровень ХС на 20,3% (р
оказалось одинаковым содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) от 44,2+1,7 до 48+1,4 мг/дл.
Согласно протоколу исследования всем больным, независимо от дальнейшего лечения, был рекомендован 6-недельный курс ги-полипидемической диетотерапии.
Недостаточная эффективность гиполипи-демической диеты явилась поводом для продолжения сроков воздействия диетой и проведения на ее фоне фармакотерапии (таблица № 1).
1
<0,05), что было обусловлено снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на 24,1% (р ш.у <0,05). Наряду с этими благоприятными изменения-
Рисунок 1. Дизайн проведенного исследования.
Таблица
Характеристика базального уровня липопротеидного спектра сыворотки крови (мг/дл)
у лиц с ГЛП (М± ш)
Режим коррекции Показатели
Эндурацин (п=49) ХС ТГ ХС ЛНП ХС ЛВП
242,8±6,9 220,1±6,9 189,3±5,8 44,2±1,7
Безафибрат (п=55) 243,7±5,4 219,2±6,8 185,9±8,8 42,0±1,2
Холетар (п=51) 239,6±3,9 212,4±1,9 182,2±8,9 48±1,4
ми произошло выраженное снижение уровня ТГ на 14,3% (p iii-v <0,05). Уровень ХС ЛВП в результате 8-недельной фармакотерапии хо-летаром повысился на 18% (p III-V<0,05).
Анализ динамики показателей липид -транспортной системы в группе больных с сочетанной ГХС в результате 8-недельной терапии холетаром (V точка) выявил благоприятные изменения со стороны ЛП сыворотки крови. Произошло достоверное снижение уровня ХС на 21,2% (р III-V <0,05), что реализовалось за счет снижения уровня ХС ЛНП на 26,5% (р III-V <0,05). Наряду с этими изменениями холетар вызвал достоверное снижение уровня ТГ на 15,3% (р III-V <0,05) и повышение содержания ХС ЛВП на 24,9% (р iii-v <0,05).
Для изучения альтернативной дифференцированной терапии различных типов ГЛП представлял интерес провести сравнительный анализ эффективности холетара с фибратами III поколения - безафибратом.
Анализ изменений параметров системы ЛП в группе больных с изолированной гипер-триглицеридемией (ГТГ) выявил следующее: после 8-недельного курса фармакотерапии безафибратом удалось снизить уровень ХС на 20,3% (Р III-V <0,05), что было обусловлено снижением уровня ХС ЛНП на 24,1% (Р III-V <0,05). Наряду с этими благоприятными изменениями, произошло выраженное снижение уровня ТГ на 41,3% (Р ш-v <0,05). Уровень ХС ЛВП в результате 8-недельной фармакотерапии безафибратом повысился умеренно - на 18% (Р Ш-у<0,05).
Анализ динамики показателей липид-транспортной системы в группе больных с сочетанной ГТГ в результате 8-недельной терапии безафибратом (V точка) выявил благоприятные изменения со стороны ЛП сыворотки крови: произошло достоверное снижение ХС на 21,2 % ( Р III-V<0,05), что реализовалось за счет снижения уровня ХС ЛНП на 26,5% (Р III-V<0,05). Наряду с этими изменениями, безафибрат вызвал достоверное снижение уровня ТГ на 35,3% (Р III-V<0,05) и повышение содержания ХС ЛВП на 24,9% (Р iii-v<0,05).
Для изучения альтернативной терапии различных типов ГЛП представлял интерес провести анализ эффективности фибратов III поколения с производными никотиновой ки-
слоты. Анализ изменений липидного спектра сыворотки крови в группе больных с изолированной ГХС под влиянием 8-недельной фармакотерапии эндурацином выявил достоверное снижение уровня ХС на 16,3% (Р ш-v <0,05), что было реализовано в основном за счет снижения уровня ХС ЛНП на 23,2% (p III-V<0,05), при этом наблюдалось достоверное повышение уровня ХС ЛВП на 23,4% (p iii-v<0,05).
Достигнутые изменения спектра ЛП в результате фармакотерапии эндурацином остались стабильными и через 8 недель после отмены препарата.
Анализ динамики показателей липид-транспортной системы при сочетанной ГХС в результате 8-недельной фармакотерапии эн-дурацином выявил достоверное снижение уровня ХС на 15,1% (p m-v<0,05), ХС ЛНП на 20,5% (p iii-v<0,05), ТГ - на 26,4% (p III-V<0,05), кроме того, отмечалось повышение уровня ХС ЛВП на 25,7% (p m-v<0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о достаточно выраженной эффективности различных классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС с различными типами ГЛП, однако выраженность гиполипиде-мического эффекта неоднозначна при изолированных ГХС, ГТГ и их сочетаниях. Возможно, это обусловлено различными факторами, способными повлиять на достижение гиполипидемического эффекта. Эти факторы могут быть как экзогенными, которые чаще всего представлены факторами риска, так и эндогенными, являющимися параметрами базального спектра ЛП. В связи с этим представлялось актуальным изучить степень влияния как эндогенных, так и экзогенных факторов на выраженность гиполипидемиче-сого эффекта различных классов препаратов. Для этого в работе использовались нейронные сети (НС) с нейроимитатором Neuro Pro 0.25 [11] .
Анализ значимости входных сигналов, представленных экзогенными и эндогенными факторами на гипохолестеринемический эффект холетара (рис. 2) у больных ИБС с изолированной ГХС, показал, что наибольшую значимость влияния имеют такие экзогенные факторы, как уровень САГ, возраст, курение, алкоголь, малоподвижный образ жизни (МОЖ), а из эндогенных факторов, отра-
жающих базальный уровень ЛП, наибольшую значимость играют уровень ХС ЛВП и ХС ЛНП, а также уровень апопротеина А1 (апо А 1).
Влияние факторов на выраженность гипо-холестеринемического эффекта холетара у больных ИБС с сочетанной ГХС показало,
что наибольшую значимость влияния на ги-похолестеринемический эффект имеют такие экзогенные факторы, как употребление алкоголя, МОЖ, а из эндогенных факторов - коэффициент загруженности ЛВП апопротеи-ном А1, уровень ТГ, ХС ЛОНП и ХС ЛВП.
Следовательно, наличие вредных привы-
у.е. 1,2
0,8
0,6
0,4
0,2
нн
Ж
о» ^ / /- # / / /
Рисунок 2. Значимость входных сигналов нейросети на гипохолестеринемический эффект холета-ра у больных ИБС с изолированной гиперхолестеринемией.
чек и факторов риска снижают степень выраженности гипохолестеринемического эффекта холетара у больных ИБС с сочетанной ГХС.
Значимость входных сигналов, представленных экзогенными и эндогенными факторами на гипотриглицеридемический эффект
безафибрата у больных ИБС с сочетанной ГТГ, выявила, что наибольшую значимость влияния имеют экзогенные факторы: курение, алкоголь и эндогенные факторы: уровень апо В, отношение апопротеина В к А (В/А), уровень ХС ЛОНП и ХС ЛНП (рис. 3).
Влияние различных факторов на выра-
Рисунок 3. Значимость входных сигналов нейросети на гипотриглицеридемический эффект без-афибрата у больных ИБС с сочетанной гипертриглицеридемией.
0
женность гипотриглицеридемического эффекта безафибрата у больных ИБС с изолированной ГТГ показало, что наибольшую значимость влияния имеют экзогенные факторы: уровень САГ, МОЖ и из эндогенных факторов - уровень ХС ЛОНП.
Анализ значимости входных сигналов, представленных экзогенными и эндогенными факторами на гипохолестеринемический эффект эндурацина у больных ИБС с изолированной ГХС, выявил, что наибольшую значимость влияния имеют экзогенные факторы: уровень САГ, МОЖ, курение и эндогенные факторы: уровень ХС ЛВП и ХС ЛНП, а также степень загруженности ХС ЛВП апопро-теином А1.
Влияние факторов на выраженность гипо-холестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС с сочетанной ГХС показало, что наибольшая значимость из экзогенных факторов принадлежит курению, а из эндогенных - базальный уровень ХС, а также степень загруженности ЛВП апопротеином А1.
Таким образом, наличие у больного тех или иных факторов, влияющих на гиполипи-демический эффект, могут в определенной мере определять степень прогноза лечения. Поэтому начиная лечение при наличии определенного набора экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на гиполипидемический эффект, необходимо проводить комплексную коррекцию факторов риска и нарушений ли-пид-транспортной системы.
Наибольшую степень влияния на выраженность гиполипидемического эффекта при изолированной ГЛП при лечении статинами, определяемое с помощью нейронных сетей, оказывают САГ, МОЖ, курение, алкоголь, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, апопротеин А1, а при сочетанной - САГ, МОЖ, степень насыщенности ХС ЛВП апопротеином А1, ТГ, ХС ЛОНП, ХС ЛВП; при лечении фибра-тами наибольшее влияние на гипотриглице-ридемический эффект при изолированной ГТГ оказывают курение, алкоголь, апопроте-ин В, ХС ЛОНП, ХС ЛНП, насыщенность ХС ЛВП апопротеином А1, а при сочетанной ГТГ - МОЖ, САГ, ХС ЛОНП; на гипохоле-стеринемический эффект эндурацина при изолированной ГХС оказывают САГ, МОЖ, курение, степень насыщенности ХС ЛВП
апопротеином А1, а при сочетанной ГХС -
курение, степень насыщенности ХС ЛВП
апопротеином А1, ХС ЛНП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аронов Д.М. Профилактика атеросклероза у лиц с факторами риска и у больных ИБС // Русский медицинский журнал. -2000. - Т. 8. - С. 351-358.
2. Всероссийское общество кардиологов / Диагностика и коррекция нарушений ли-пидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. - Москва, 2004.
3. Горбань А.Н., Россиев Д.А. Нейронные сети на персональном компьютере. - Новосибирск, 1996. - 271 с.
4. Котельникова Е.В., Гриднев В.И., Довга-левский П.Я. и др. Прогнозирование коронарного атеросклероза для выбора тактики ведения больных ишемической болезнью сердца в амбулаторной практике // Кардиология. - 2004. - № 3. - С. 15-19.
5. Либов И.А., Черкасова Е.В. Современные аспекты дислипопротеидемий и практические подходы к их лечению. // Московский медицинский журнал. - № 3. - 1998. -С. 34-37.
6. Нейронные сети. - М.: Горячая линия -Телеком., 2000. - 182 с.
7. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации / Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1) // Клиническая фармакология и терапия.-
2000. - Т. 9. - № 3. - С. 5-30.
8. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Гипертригли-церидемия как фактор риска развития атеросклероза // Терапевтический архив -1997. - Т. 69. - № 9. - С. 83-88.
9. Титов В.Н. Кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы // Терапевтический архив. -
2001. - Т. 73. - № 12. - С. 78-82.
10. Уоссермен Ф. Нейрокомпьютерная техника. - М.: Мир, 1992.
11. MultiNeuron, neural simulator and its medi-
cal applications / Borisov A.G., Giev S. E., Golovenkin S. E. Et al. // Modelling, measurement & Control C. - 1996. - Vol. 55. -N 1. - P. 1-5.
12. The computer and the Brain. Perspectives of Human and Artificial Intelligence / Ed. By J. R. Brine, C. R. Haden, C. Burava. - North -Holland. - 1989. - 300 p.
