CC BY
56
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛЕК ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА СЕРДЦЕ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРО
DOI: 10.1769Шт2021.13.1.09 УДК 616.12-089.8-78:615.03:577.2 Поступила 30.07.2020 г.
Д.А. Данилова, преподаватель кафедры физиологии и анатомии Института биоло[
A.П. Медведев, д.м.н., профессор кафедры госпитальной хирургии им. Б.А. Королева3
B.В. Пичугин, д.м.н., профессор кафедры анестезиологии, реанимации и неотложной медицинской помощи3'
С.А. Федоров, к.м.н., сердечно-сосудистый хирург2;
Е.В. Таранов, врач анестезиолог-реаниматолог2;
Е.И. Назаров, д.т.н., директор4;
М.В. Рязанов, к.м.н., сердечно-сосудистый хирург2;
Г.В. Большухин, сердечно-сосудистый хирург2;
А.В. Дерюгина, д.б.н., зав. кафедрой физиологии и анатомии Института биологии и биомедицины1
Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского,
проспект Гагарина, 23, Нижний Новгород, 603950;
Специализированная кардиохирургическая клиническая больница им. академика Б.А. Королева,
ул. Ванеева, 209, Н. Новгород, 603136;
3Приволжский исследовательский медицинский университет, пл. Минина и Пожарского, 10/1,
Н. Новгород, 603005;
4НПП «Эконика», ул. И. Рабина, 19, Украина, Одесса, 65078
Цель исследования — изучение влияния молекулярного водорода на окислительные процессы у кардиохирургических больных с приобретенными пороками клапанов сердца при использовании его в ходе проведения оперативного вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК).
Материалы и методы. В исследовании приняли участие 20 пациентов (16 мужчин и 4 женщины) с приобретенными пороками клапанов сердца, прооперированных в условиях ИК. Из них сформированы две группы. В 1-й группе (n=11) в комплекс анестезиологического пособия включены ингаляции молекулярного водорода, который подавали в дыхательный контур аппарата ИВЛ в концентрации 1,5-2,0% сразу после интубации трахеи и на протяжении всей операции. Во 2-й группе (n=9) ингаляции молекулярного водорода не проводили. Забор крови выполняли на 4 этапах: сразу после введения в анестезию, перед началом ИК и после его окончания, а также через сутки после операции. Исследовали интенсивность процессов перекисного окисления липидов по содержанию диеновых (ДК) и триеновых (ТК) конъюгатов, оснований Шиффа (ОШ).
Результаты. У пациентов 1-й группы в пробах артериальной крови отмечалось уменьшение количества ТК и ОШ относительно первого этапа исследования перед началом ИК и через сутки после операции при повышении содержания ДК и ТК после окончания ИК (p<0,05). В пробах венозной крови отмечалось повышение уровня ДК перед началом ИК, который восстанавливался к третьему этапу исследования (p<0,05). При этом после окончания ИК наблюдалась тенденция к снижению ТК и ОШ, которая сохранялась через сутки после операции.
У пациентов 2-й группы регистрировали рост концентрации ОШ в пробах артериальной крови в ходе исследования относительно первого этапа. Количество ТК и ОШ в пробах венозной крови через сутки после операции увеличивалось.
Заключение. Интраоперационные ингаляции молекулярного водорода приводят к снижению проявлений оксидативного стресса, наиболее выраженно — через сутки после операции. Это позволяет утверждать, что молекулярный водород может применяться при кардиохирургических операциях в качестве эффективного и безопасного антиоксиданта.
Ключевые слова: молекулярный водород; перекисное окисление липидов; оксидантные процессы; антиоксиданты; искусственное кровообращение.
Как цитировать: Danilova D.A., Brichkin Yu.D., Medvedev A.P., Pichugin V.V., Fedorov S.A., Taranov E.V., Nazarov E.I., Ryazanov M.V., Bolshukhin G.V., Deryugina A.V. Application of molecular hydrogen in heart surgery under cardiopulmonary bypass. Sovremennye tehnologii v medicine 2021; 13(1): 71-77, https://doi.org/10.17691/stm2021.13.1.09
Для контактов: Данилова Дарья Андреевна, e-mail: danilovad.a@mail.ru
Application of Molecular Hydrogen in Heart Surgery under Cardiopulmonary Bypass
D.A. Danilova, Lecturer, Department of Physiology and Anatomy, Institute of Biology and Biomedicine1;
Yu.D. Brichkin, MD, DSc, Consulting Professor2;
A.P. Medvedev, MD, DSc, Professor, Department of Hospital Surgery named after B.A. Korolev3;
V.V. Pichugin, MD, DSc, Professor, Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Medical Aid3;
S.A. Fedorov, MD, PhD, Cardiovascular Surgeon2;
E.V. Taranov, Anesthesiologist-Resuscitator2;
E.I. Nazarov, DSc, Director4;
M.V. Ryazanov, MD, PhD, Cardiovascular Surgeon2;
G.V. Bolshukhin, Cardiovascular Surgeon2;
A.V. Deryugina, DSc, Head of the Department of Physiology and Anatomy, Institute of Biology and Biomedicine1
1National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod, 23 Prospekt Gagarina, Nizhny Novgorod,
603950, Russia;
Specialized Cardiosurgical Clinical Hospital named after Academician B.A. Korolev, 209 Vaneeva St.,
Nizhny Novgorod, 603136, Russia;
3Privolzhsky Research Medical University, 10/1 Minin and Pozharsky Square, Nizhny Novgorod, 603005, Russia;
4RPE "Ekonika", 19 I. Rabina St., Odessa, 65078, Ukraine
The aim of this work was to study the effect of molecular hydrogen on oxidative processes in cardiac surgery patients with acquired valve heart disease applied during surgery under cardiopulmonary bypass (CPB).
Materials and Methods. The study involved 20 patients (16 men and 4 women) with acquired heart valve disease who were operated on under CPB. Two groups of patients were formed. In group 1 (n=11), anesthesia included inhalations of molecular hydrogen, which was supplied to the breathing circuit of the ventilator at a concentration of 1.5-2.0% immediately after tracheal intubation and throughout the operation. In group 2 (n=9), inhalation of molecular hydrogen was not performed. Blood sampling was taken at 4 stages: immediately after anesthesia induction, before CPB and after its termination, and also one day after the operation. The intensity of the processes of lipid peroxidation was evaluated by the level of diene (DC) and triene (TC) conjugates, Schiff bases (SB).
Results. In the patients of group 1, the arterial blood samples showed a decrease in the level of TC and SB, as compared to the first stage of the study, before the initiation of CPB and one day after the operation. An increase in the level of DC and TC was detected after the termination of CPB (p<0.05). In the venous blood samples, an increase in the level of DC was noted before the initiation of CPB, which was restored by the third stage of the study (p<0.05). At the same time, after the termination of CPB, a tendency towards a decrease in TC and SB was observed, which persisted one day after the operation.
In the patients of group 2, an increase in the concentration of SB in the arterial blood samples was recorded during the study as compared to the first stage. The level of TC and SB in the venous blood samples increased one day after the operation.
Conclusion. Intraoperative inhalation of molecular hydrogen leads to a decrease in the oxidative stress manifestation, it being most pronounced one day after the operation. This suggests that molecular hydrogen can be used in cardiac surgery as an effective and safe antioxidant.
Key words: molecular hydrogen; lipid peroxidation; oxidative processes; antioxidants; cardiopulmonary bypass.
English
Введение
В современном мире в странах с высоким и средним уровнем жизни заболевания сердечно-сосудистой системы являются ведущей причиной снижения качества жизни и смертности. Среди них особое место занимают приобретенные пороки клапанов сердца, развивающиеся в результате острых и хронических заболеваний и приводящие к нарушению внутрисер-дечной гемодинамики [1], которое в свою очередь может способствовать развитию недостаточности кровообращения в целом [2]. Исследования патологии сердечно-сосудистой системы связаны с изучением
мембранных нарушений кардиомиоцитов, которые обусловлены гипоксией, активацией или угнетением ферментных систем. Эти нарушения в конечном итоге приводят к липопероксидации и накоплению в избыточном количестве токсичных продуктов перекисно-го окисления липидов (ПОЛ) [3], являющихся причиной вторичных повреждений органов и тканей [4, 5]. Поэтому актуальность изучения процесса ПОЛ и его коррекции у кардиохирургических больных не вызывает сомнений.
В многочисленных публикациях указано, что молекулярный водород снижает оксидативный стресс как путем прямых реакций с сильными окислителями [6],
//////////////////////^^^^
72 СТМ | 2021 | том 13 j №1 Д.А. Данилова, Ю.Д. Бричкин, А.П. Медведев, В.В. Пичугин, С.А. Федоров, ..., А.В. Дерюгина
так и косвенно, путем регулирования выраженности различных генов, оказывая многоплановое действие на процессы воспаления [7], апоптоза [8], метаболизма [9]. В качестве терапевтических преимуществ молекулярного водорода по сравнению с другими известными антиоксидантами выделяют следующие: 1) малый размер молекул, позволяющий проникать через любые биологические мембраны, в том числе в митохондрии, где водород подавляет цитотоксиче-ские свободные радикалы на месте их образования, и в ядро, где водород препятствует оксидативному разрушению ДНК; 2) селективность действия: водород нейтрализует преимущественно цитотоксические радикалы (•ОН и ONOO"), не затрагивая при этом менее активные сигнальные молекулы [10]; 3) будучи условно инертной субстанцией и обладая нулевым окислительно-восстановительным потенциалом в водных растворах, водород не проявляет токсических свойств даже при длительном воздействии в виде высококонцентрированных газовых смесей [11].
Согласно современным представлениям, основными предикторами развития неблагоприятных осложнений в группе пациентов, подвергшихся кар-диохирургическому вмешательству, является цито-токсическое действие активных форм кислорода (АФК) — оксидантный стресс, развивающийся в результате нарушения баланса между количеством синтезируемых АФК и возможностями окислительно-восстановительной системы нивелировать этот рост. Именно поэтому изучение роли оксидантного стресса в патогенезе ишемических и реперфузионных повреждений в кардиохирургии и поиск методов нивелирования этих процессов чрезвычайно актуальны. Влияние молекулярного водорода на состояние окислительных процессов при операциях на сердце на сегодняшний день не изучено.
Целью исследования явилось изучение состояния оксидантных показателей плазмы крови на фоне ингаляции молекулярного водорода в процессе анестезиологического пособия при хирургической коррекции приобретенных пороков клапанов сердца в условиях искусственного кровообращения (ИК).
Материалы и методы
В исследование включены 20 пациентов с приобретенными пороками клапанов сердца (16 мужчин и 4 женщины), прооперированных в условиях ИК в Специализированной кардиохирургической клинической больнице им. академика Б.А. Королева. Средний возраст больных составил 57,6±7,8 лет
Пациенты были разделены на две группы. В 1-ю вошли 11 человек, которым в комплекс анестезиологического пособия были включены ингаляции молекулярного водорода. Последний получали с помощью водородного генератора «Бозон-Н Н2» (НПП «Эконика», Украина) и подавали в дыхательный контур аппарата ИВЛ в концентрации 1,5-2,0% сразу по-
сле интубации трахеи и на протяжении всей операции. 2-ю группу составили 9 пациентов, которым ингаляции водорода не проводились. Тяжесть состояния больных определялась по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Подавляющее большинство пациентов обеих групп было отнесено к III функциональному классу: 9 из 11 — в 1-й группе и 6 из 9 — во 2-й группе.
Среднее время ИК составило 74,3±25,8 мин у пациентов 1-й группы и 76,1±27,3 мин — у пациентов 2-й группы. Среднее время пережатия аорты — 67,2±18,2 и 60,2±13,2 мин соответственно (табл. 1).
Группы не имели достоверных отличий по возрасту и полу, тяжести состояния, характеру оперативного вмешательства, времени ИК и времени пережатия аорты. Все пациенты получали стандартную преме-дикацию диазепамом (0,15 мг/кг) внутримышечно за 30 мин до операции. Индукцию анестезии осуществляли комбинацией диазепама (0,2-0,3 мг/кг) и пропо-фола (2 мг/кг). Поддержание анестезии на всех этапах операции выполняли с помощью ингаляционного анестетика севофлурана. В качестве дополнительного анальгезирующего компонента использовали фен-танил. Миоплегию осуществляли Ардуаном в дозе 0,1 мг/кг.
Исследование одобрено Этическим комитетом Специализированной кардиохирургической клинической больницы им. академика Б.А. Королева, соответствует Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта исследования» и требованиям, изложенным в основных нормативный документах РФ по клиническим исследованиям. От всех пациентов получено письменное информированное согласие.
Забор крови проводили на 4 этапах операции: 1-й — сразу после введения в анестезию; 2-й — перед началом ИК; 3-й — после окончания ИК; 4-й — через сутки после операции. Исследовали интенсивность процессов ПОЛ по содержанию диеновых (ДК) и три-еновых (ТК) конъюгатов, оснований Шиффа (ОШ) в плазме крови, которые определяли методом И.А. Вол-чегорского (1989). К плазме добавляли гептан-изопро-панольную смесь (1:1), встряхивали, затем добавляли 1 мл водного раствора соляной кислоты (pH 2) и 2 мл гептана. После отстаивания и расслоения полученной смеси на фазы производили замер оптических плотностей (Е) на на спектрофотометре СФ-2000 (ОКБ
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов (M±o)
Характеристики 1-я группа 2-я группа
Возраст, лет 57,1±6,3 62,3±5,5
Пол, женский/мужской 2/9 2/7
Длительность ИК, мин 74,3±25,8 76,1±27,3
Длительность пережатия аорты, мин 67,2±18,2 60,2±13,2
«Спектр», Россия), оценивая каждую фазу при длинах волн 220 нм (поглощение изорванных двойных связей), 232 нм (поглощение ДК), 278 нм (поглощение ТК), 400 нм (поглощение ОШ).
Статистическая обработка данных. Полученные данные были обработаны с помощью пакетов прикладных программ BIOSTAT (AnalystSoft Inc., США) и Microsoft Excel (Microsoft, США) с использованием методов одномерной статистики. Для проверки гипотезы о виде распределения применяли метод Шапиро-Уилка. Изучение статистических закономерностей в выборках осуществляли с помощью параметрического критерия Стьюдента, поскольку было показано нормальное распределение признаков. Рассчитывали такие параметры, как среднее арифметическое выборочной совокупности и стандартное отклонение по критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования выявлено, что при использовании молекулярного водорода в пробах артериальной крови перед началом ИК и через сутки после операции наблюдалось уменьшение относительно 1-го
этапа количества ТК и ОШ, хотя содержание ДК и ТК увеличивалось после окончания ИК (рис. 1, табл. 2). В группе сравнения регистрировался рост ОШ относительно 1-го этапа, наиболее значимо — на 2-м этапе, перед началом ИК.
Следует отметить, что ОШ образуются путем образования ковалентных связей между вторичными продуктами ПОЛ и ^концевыми остатками аминокислот, белков и аминогруппами фосфолипидов, а также вступают в реакции полимеризации и поликонденсации. Функциональные свойства мембран при этом теряются, происходит их дестабилизация, что приводит к деструкции клеток [12].
Анализ состояния венозной крови продемонстрировал, что при использовании водорода, несмотря на рост ДК на 2-м этапе исследования, наблюдается уменьшение его уровня к 3-му этапу с последующим снижением через сутки после операции (рис. 2, табл. 3). При этом после окончания ИК (3-й этап) отмечена тенденция к снижению ДК и ОШ. Данная тенденция сохранялась и через сутки после операции. Во 2-й группе количество ТК и ОШ, напротив, через сутки после операции увеличивалось, значимо изменяясь по отношению к ОШ в первые сутки после операции.
Рис. 1. Динамика содержания диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа в плазме артериальной крови (в процентах от значений до операции)
Здесь: 100% — значения на 1-м этапе (после введения в анестезию); * — статистически значимые различия значений 1-й группы относительно группы сравнения на этапах исследования (р<0,05)
Таблица 2
Динамика диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа в пробах артериальной крови исследуемых групп, отн. ед. ^±0)
Этап исследования 1-я группа 2-я группа
ДК ТК ОШ ДК ТК ОШ
После введения в анестезию 1,365±0,511 2,027±0,333 3,261±0,568 1,413±0,566 0,768±0,227 0,840±0,291
Перед началом искусственного кровообращения 1,870±0,457 0,756±0,281* 2,325±0,692* 1,612±0,344 0,903±0,265 1,262±0,116*
После окончания искусственного кровообращения 2,130±0,369* 4,492±1,007* 5,616±1,771 1,475±0,455 0,807±0,235 1,042±0,462
Через сутки после операции 1,987±0,764 1,459±0,479 2,597±0,396* 1,589±0,265 0,622±0,253 1,167±0,361
* — статистически значимые различия значений с показателями до операции (p<0,05).
■ ДК, 1-я группа в ДК, 2-я группа
■ ТК, 1-я группа в ТК, 2-я группа
■ ОШ, 1-я группа в ОШ, 2-я группа
3-й этап
4-й этап
Рис. 2. Динамика содержания диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа в плазме венозной крови (в процентах от значений до операции)
Здесь: 100% — значения на 1-м этапе (после введения в анестезию); * — статистически значимые различия значений 1-й группы относительно группы сравнения на этапах исследования (р<0,05)
180 160 140
ON
® 120 X
CD
£ 100 X
со
Ч> 80
о
40 20 0
1 I
Я "
* -
В ДК, 1-я группа в ДК, 2-я группа В ТК, 1-я группа ТК, 2-я группа В ОШ, 1-я группа ОШ, 2-я группа
2-й этап
3-й этап
4-й этап
§ 60
Таблица 3
Динамика диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа в пробах венозной крови исследуемых групп, отн. ед. (М±ст)
Этап исследования 1-я группа 2-я группа
ДК ТК ОШ ДК ТК ОШ
После введения в анестезию 1,797±0,454 0,906±0,569 1,171±0,493 3,152±0,544 1,165±0,879 1,032±0,242
Перед началом искусственного кровообращения 2,774±0,618 0,992±0,615 1,243±0,405 2,053±1,067 0,857±0,389 0,850±0,463
После окончания искусственного кровообращения 1,773±0,905 0,720±0,294 0,810±0,352 1,545±0,375* 1,069±0,482 0,969±0,381
Через сутки после операции 1,648±0,438 0,657±0,407 0,972±0,525 1,775±0,845- 1,308±0,694 1,655±0,217*
- — статистически значимые различия значений с показателями до операции (p<0,05).
Известно, что интенсивность ПОЛ в норме отвечает требованиям клеточного метаболизма, обеспечивая жизнедеятельность клеток и их нормальное функционирование. Избыточная активация этих процессов ведет к повреждению мембран и наблюдается при развитии патологии [13]. Анализ данных, полученных в ходе исследования, позволяет утверждать, что использование молекулярного водорода при операциях на клапанах сердца снижает уровень окислительного стресса.
Обсуждая механизмы действия водорода, следует отметить возможность прямого восстановления гидроксильных радикалов (*ОН) и пероксинитрита (ОЫОО-) молекулярным водородом [14]. ЮН-радикал известен как основной триггер цепной реакции свободных радикалов [15]. Водород может накапливаться в липидной фазе, особенно в ненасыщенных липид-ных областях, которые являются основной мишенью начальной цепной реакции, и подавлять реакцию, в результате которой образуется перекись липидов [16, 17]. Он нейтрализует *ОН-радикалы, при этом менее активные АФК, выполняющие функцию сигнальных молекул и являющиеся необходимыми для нормального метаболизма, не затрагиваются [18, 19].
Радикал ОЫОО- модифицирует тирозин белков с образованием нитротирозина. Несколько исследова-
ний [14, 16] показали, что применение молекулярного водорода эффективно снижает уровень нитротирозина на моделях животных независимо от формы поступления водорода в организм. Из этого следует, что как минимум часть влияния водорода может быть объяснена снижением продукции нитротирозина белками. Многие белковые факторы, участвующие в контроле транскрипции, являются нитролизованными (-O-NO2) или нитрозолированными (-S-NO2). Следовательно, снижение -0-N02 или -S-NO2 может регулировать различные генные экспрессии.
Кроме того, водород снижает окислительный стресс не только напрямую, но и косвенно, стимулируя рост компонентов антиоксидантной системы, включая гем-оксигеназу-1 (HO-1), супероксиддисмутазу (SOD), ка-талазу и миелопероксидазу [20]. Известно, что эри-троидный р45-родственный ядерный фактор 2 (Nrf2) функционирует в качестве защитной системы от окислительного стресса, индуцируя различные ферменты антиоксидантного ответа. HO-1 — микросомальный фермент, расщепляющий гем (предшественник гемо-глобинаJ до оксида углерода, свободного железа и биливердина и участвующий в защите клеток от окислительного стресса. Активация Nrf2 с помощью водорода ведет к усилению антиоксидантной защиты [16].
Таким образом, анализ результатов исследования венозной и артериальной крови свидетельствует, что снижение концентрации продуктов ПОЛ в постоперационный период в 1-й (основной) группе исследования связано с проявлением прямого ан-тиоксидантного действия молекулярного водорода и возможным опосредованным влиянием его через модуляцию концентрации активных форм кислорода, являющихся естественными сигнальными мессенд-жерами и имеющих важное значение для регуляции деятельности клеток.
Заключение
Полученные результаты позволяют утверждать, что интраоперационные ингаляции молекулярного водорода могут применяться при кардиохирургических операциях в качестве эффективного и безопасного антиоксиданта.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
Литература/References
1. Шляхто Е.В. Кардиология: национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа; 2015; 800 с.
Shlyahto E.V. Kardiologiya: natsional'noe rukovodstvo [Cardiology: a national guide]. Moscow: GEOTAR-Media; 2015; 800 p.
2. Уразова Г.Е., Ландышев Ю.С., Вахненко Ю.В., Погребная М.В., Выменхин А.Н. Приобретенные пороки сердца. Диагностика и лечение. Благовещенск; 2010; 153 c.
Urazova G.E., Landyshev Yu.S., Vakhnenko Yu.V., Pogrebnaya M.V., Vymenkhin A.N. Priobretennye poroki serdtsa. Diagnostika i lechenie [Acquired heart defects. Diagnostics and treatment]. Blagoveshchensk; 2010; 153 p.
3. Артыкова Т.К., Исмаилов К.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита организма у детей с вегето-сосудистой дистонией. Вестник Авиценны 2015; 3: 117-120.
Artykova T.K., Ismailov K.I. Lipid peroxidation and antioxidant protection in children with vegetative-vascular dystonia. Vestnik Avitsenny 2015; 3: 117-120.
4. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно-радикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000; 40(7): 48-61.
Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Belenkov Yu.N. Free radical processes in diseases of the cardiovascular system. Kardiologia 2000; 40(7): 48-61.
5. Окуневич И.В., Сапронов Н.С. Антиоксиданты: эффективность природных и синтетических соединений в комплексной терапии сердечнососудистых заболеваний. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2004; 3(3): 2-17.
Okunevich I.V., Sapronov N.S. Antioxidants: the effectiveness of natural and synthetic compounds in the complex therapy of cardiovascular diseases. Obzory po klin^es^ farmakologii i lekarstvennoj terapii 2004; 3(3): 2-17.
6. Li J., Wang C., Zhang J., Cai J.M., Cao Y.P., Sun X.J. Hydrogen-rich saline improves memory function in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress. Brain Res 2010; 1328: 152-1561, https://doi. org/10.1016/j.brainres.2010.02.046.
7. Xie K., Yu Y., Zhang Z., Liu W., Pei Yu., Xiong L., Hou L., Wang G. Hydrogen gas improves survival rate and organ damage in zymosan-induced generalized inflammation model. Shock 2010; 34(5): 495-501, https://doi.org/10.1097/ shk.0b013e3181def9aa.
8. Yang Y., Li B., Liu C., Chuai Yu., Lei J., Gao F., Cui J., Sun D., Cheng Y., Zhou C., Cai J. Hydrogen-rich saline protects immunocytes from radiation-induced apoptosis. Med Sci Monit 2012; 18(4): BR144-148, https://doi.org/10.12659/ msm.882616.
9. Song G., Li M., Sang H., Zhang L., Li X., Yao S., Yu Y., Zong C., Xue Y., Qin S. Hydrogen-rich water decreases serum LDL-cholesterol levels and improves HDL function in patients with potential metabolic syndrome. J Lipid Res 2013; 54(7): 1884-1893, https://doi.org/10.1194/jlr.m036640.
10. Hong Y., Chen S., Zhang J.M. Hydrogen as a selective antioxidant: a review of clinical and experimental studies. J Int Med Res 2010; 38(6): 1893-1903, https://doi. org/10.1177/147323001003800602.
11. Dixon B.J., Tang J., Zhang J.H. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significance. Med Gas Res 2013; 3(1): 10, https://doi. org/10.1186/2045-9912-3-10.
12. Тарасов Н.И., Тепляков А.Т., Малахович Е.В., Степа-чева Т.А., Калюжин В.В., Пушникова Е.Ю., Федосова Н.Н. Состояние перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения. Терапевтический архив 2002; 12: 12-15.
Tarasov N.I., Teplyakov A.T., Malakhovich E.V., Stepacheva T.A., Kalyuzhin V.V., Pushnikova E.Yu., Fedosova N.N. The state of lipid peroxidation, antioxidant protection of blood in patients with myocardial infarction, aggravated by circulatory insufficiency. Terapevticheskii arkhiv 2002; 12: 12-15.
13. Бояринов ГА., Бояринова Л.В., Дерюгина А.В., Соловьева О.Д., Зайцев Р.Р., Военнов О.В., Мошнина Е.В., Шумилова А.В. Роль вторичных факторов повреждения мозга в активации сосудистотромбоцитарного гемостаза при черепномозговой травме. Общая реаниматология 2016; 12(5): 42-51, https://doi.org/10.15360/1813-9779-2016-5-42-51.
Boyarinov G.A., Boyarinova L.V., Deryugina A.V., Solov'eva O.D., Zaytsev R.R., Voyennov O.V., Moshnina E.V., Shumilova A.V. Role of secondary brain damage factors in activation of vascularplatelet hemostasis in traumatic brain injury. Obsaa reanimatologia 2016; 12(5): 42-51, https://doi. org/10.15360/1813-9779-2016-5-42-51.
14. Ge L., Yang M., Yang N.N., Yin X.X., Song W.G. Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseases. Oncotarget 2017; 8(60): 102653-102673, https://doi.org/10.18632/oncotarget.21130.
15. Дерюгина А.В., Бояринов Г.А., Симутис И.С., Никольский В.О., Кузнецов А.Б., Ефимова Т.С. Коррекция озонированной эритроцитной массой метаболических показателей эритроцитов и структуры миокарда после острой кровопотери. Цитология 2018; 60(2): 89-95, https://doi. org/10.31116/tsitol.2018.02.03.
//////////////////////^^^^
76 СТМ f 2021 f том 13 f №1 Д.А. Данилова, Ю.Д. Бричкин, А.П. Медведев, В.В. Пичугин, С.А. Федоров, ..., А.В. Дерюгина
Deryugina A.V., Boyarinov G.A., Simutis I.S., Nikolskiy V.O., Kuznetsov A.B., Efimova T.S. Correction of metabolic indicators of erythrocytes and the structure of myocardium after acute blood loss using an ozonized erythrocytal mass. Tsitologiya 2018; 60(2): 89-95, https:// doi.org/10.31116/tsitol.2018.02.03.
16. Ohta S. Molecular hydrogen as preventive and therapeutic medical gas: initiation, development and potential of hydrogen medicine. Pharmacol Ther 2014; 144(1): 1-11, https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.04.006.
17. Бояринов Г.А., Симутис И.С., Никольский В.О., Дерюгина А.В., Бояринова Л.В., Гордецов А.С., Кузнецов А.Б. Роль трансфузии озонированной эритроцитной массы в восстановлении морфологических изменений миокарда при кровопотере. Общая реаниматология 2018; 14(3): 2735, https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-3-27-35.
Boyarinov G.A., Simutis I.S., Nikolsky V.O., Deryugina A.V., Boyarinova L.V., Gordetsov A.S., Kuznetsov A.B. The role of ozonized erythrocytic mass transfusion in the restoration of myocardial morphological changes during blood loss
(experimental study). Obsaa reanimatologia 2018; 14(3): 2735, https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-3-27-35.
18. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K., Katsura K., Katayama Y., Asoh S., Ohta S. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med 2007; 13(6): 688-694, https://doi.org/10.1038/nm1577.
19. Чепур С.В., Плужников Н.Н., Хурцилава О.Г., Маев-ский Е.И., Гоголевский А.С., Тюнин М.А., Бакулина Л.С., Лобеева А.С. Биологические эффекты молекулярного водорода и возможности его применения в клинической практике. Успехи современной биологии 2017; 137(3): 311-318.
Chepur S.V., Pluzhnikov N.N., Khurtsilava O.G., Maevsky E.I., Gogolevsky A.S., Tyunin M.A., Bakulina L.S., Lobeeva A.S. Biological effects of molecular hydrogen and its application in clinical practice. Uspehi sovremennoj biologii 2017; 137(3): 311-318.
20. Li H.M., Shen L., Ge J.W., Zhang R.F. The transfer of hydrogen from inert gas to therapeutic gas. Med Gas Res 2017; 7(4): 265-272, https://doi.org/10.4103/2045-9912.222451.
