CC BY
21Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского Биология. Химия. Том 8 (74). 2022. № 1. С. 236-242.
УДК 546.185 + 547.787.1
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МИКРОВОЛНОВОГО СИНТЕЗА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ РЯДА 2-ГИДРОКСИАЛКИЛ-1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛА
Цикалов В. В.1, Цикалова В. Н.2, Баевский М. Ю.2, Соловьев В. Н.2
1Институт Таврическая академия ФГАОУВО «КФУ им. В.И. Вернадского», Симферополь, Республика Крым, Россия
2Институт биохимических технологий, экологии и фармации ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Симферополь, Республика Крым, Россия Е-mail: ts_v_v@mail.ru
Произведено сравнение двух методов получения 2-гидроксиметил-1Я-бензимидазола, 2-(1-гидроксиэтил)-1Я-бензимидазола и 2-(3-гидроксипропил)-1Я-бензимидазола. Исходные вещества о-фенилендиамин, гликолевую, молочную кислоту, а также у-бутиролактон в первом случае кипятили в 4н HCl, во втором случае сплавляли в микроволновом реакторе «Monowave 200» без растворителя в присутствии катализатора HBO2 при температуре 150 °С. Структуры новых бензимидазолов подтверждены методом 'H ЯМР-спектроскопии.
Ключевые слова: бензимидазол, гидроксикислоты, микроволновой синтез. ВВЕДЕНИЕ
Производные бензимидазола представляют большой интерес, поскольку спектр их биологической активности не менее широк, чем у производных имидазола. Особый интерес в данном ряду представляют соединения, содержащие гидроксильные группы в боковых цепях, которые понижают липофильность веществ, придавая соединениям новые свойства и, возможно, новые виды биологической активности.
Широкое применение в синтезе подобных гидроксиалкилбензимидазолов нашел метод Филлипса, который заключается в конденсации о-фенилендиамина 1 и соответствующих гидроксикислот либо их нитрилов, либо лактонов при 4-х часовом кипячении в среде 4 н. HCl. По этой методике был получен 2-гидроксибензимидазол 2 при взаимодействии о-фенилендиамина 1 с 1,5-кратным избытком гликолевой кислоты. Выход продукта реакции 2 составил 81 % [1].
В последнее время микроволновой синтез обрел широкую популярность, его используют для достижения быстрого и более эффективного взаимодействия. Сейчас микроволновое нагревание используется для повышения эффективности синтетических органических преобразований. Кроме того, микроволновой синтез также находит применение в других областях, таких как синтез наночастиц. Катализ в органическом синтезе является одним из основных методов, и использование микроволнового реактора недавно нашло применение в этой области органической химии [2, 3].
На примере конденсации эквимолярных количеств 2-гидразинобензимидазола 3 и 1,3-дифенилпропен-3-она 4, которая проводилась в этиловом спирте при кипячении реакционной смеси на магнитной мешалке и в условиях микроволнового синтеза в реакторе «Monowave 200» была показана эффективность использования микроволнового облучения для данной конденсации. Выходы продукта конденсации 5 составили соответственно 28 % на магнитной мешалке и 73 % в микроволновом реакторе. При этом продукт, полученный без использования микроволнового облучения, был загрязнен, и перекристаллизацией его очистить не удалось. В качестве катализаторов для подобных конденсаций используют различные минеральные и органические кислоты, в частности полифосфорную, пиколиновую, борную и метаборную кислоты [4]. На примере синтеза ряда производных 2-гидроксиалкилбензимидазола было показано, что борная кислота является более эффективным катализатором конденсации, чем 4 н. соляная и фосфорная кислоты [5]. Однако применение этих неорганических кислот в условиях микроволнового синтеза ранее не осуществлялось.
Целью данной работы является экспериментальное сравнение метода Филлипса и микроволнового синтеза на примере конденсации о-фенилендиамина с гликолевой и молочной кислотами, а также с у-бутиролактоном при кипячении в 4 н. HCl и сплавлением в микроволновом реакторе «Monowave 200» без растворителя в присутствии катализатора метаборной кислоты при температуре 150 °С.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В работе использованные реактивы: 1, 2-фенилендиамин, гликолевая кислота, молочная кислота, у-бутиролактон, метаборная кислота.
Спектр 1Н-ЯМР получен на приборе Varian VXR-400, (Институт живых систем Северо-Кавказского федерального университета, г. Ставрополь). Внутренний стандарт - тетраметилсилан, химические сдвиги в 5-шкале.
Для проведения синтеза был использован микроволновой реактор «Monowave
200» (производитель Anton Paar, Австрия), частота магнетрона 2455 МГц.
Синтез 2-гидроксиметил-1Д-бензимидазола (6).
НОСНСООН
N
СН2ОН
Рис. 1. Схема синтеза 2-гидроксиметил-1#-бензимидазола 6.
Вариант а. К 54 г (0,5 моль) о-фенилендиамина добавляют 57 г (0,75 моль) гликолевой кислоты и 500 мл 4н соляной кислоты (рис. 1). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончанию реакции реакционную массу охлаждают до 80-90 °С и добавляют 250 мл воды. В колбу добавляют 15 грамм мелкоизмельченного активированного угля. Доводят реакционную массу снова до кипения и кипятят в течение 20 минут, после чего фильтрацией на складчатом фильтре отделяют активированный уголь. Фильтрат нейтрализуют 25 %-ным водным раствором аммиака до рН 8-9. Выпавший в осадок продукт реакции отфильтровывают на воронке Бюхнера. Продукт реакции сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 6: 60 г (81 %). Тпл = 171-172 °С.
Вариант б. В виалу (емкостью 30 мл) загружают 5,4 г (0,05 моль) о-фенилендиамина добавляют 5,7 г (0,06 моль) гликолевой кислоты, 1,1 г (0,025 моль) метаборной кислоты. Помещают виалу в микроволновый реактор на два часа при температуре 150 °С. По окончанию реакции в виалу добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор переносят в стакан. Нейтрализуют 10 %-ным раствором гидроксида натрия до рН 9. Осадок отфильтровывают фильтрацией под вакуумом, помещают в чашку Петри и сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 6: 7,1 г (95 %). Тпл = 171-172°С.
Лит. данные [1, с. 80]: т. пл. = 171-172 °С.
Синтез 2-(1-гидроксиэтил)-Ш-бензимидазола (7).
СН3-СН(ОН)-СООН
1
он
N СН3 Н 3
7
Рис. 2. Схема синтеза 2-(1-гидроксиэтил)-1#-бензимидазола 7.
6
1
Вариант а. К 54 г (0,5 моль) о-фенилендиамина добавляют раствор, содержащий 84,5 г (0,75 моль) 80 %-ной молочной кислоты, и 500 мл 4 н. соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончанию реакции реакционную массу охлаждают до 80-90 °С. Затем в колбу добавляют 15 грамм мелкоизмельченного активированного угля, доводят реакционную массу снова до кипения и кипятят в течение 20 минут. После чего фильтрацией на складчатом фильтре отделяют активированный уголь. Фильтрат нейтрализуют 25 %-ным водным раствором аммиака до рН 8-9, Выпавший в осадок
продукт реакции отфильтровывают на воронке Бюхнера. Сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 7: 54 г (71 %). Тпл = 178-179°С.
Вариант б. В виалу (емкостью 30 мл) загружают 5,4 г (0,05 моль) о-фенилендиамина добавляют раствор, содержащий 6,8 г (0,06 моль) 80 %-ной молочной кислоты, 1,1 г (0,025 моль) метаборной кислоты. Помещают виалу в микроволновый реактор на два часа при температуре 150 °С. По окончанию реакции в виалу добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор переносят в стакан, нейтрализуют 10 %-ным раствором гидроксида натрия до рН 9. Осадок отфильтровывают под вакуумом, осадок помещают в чашку Петри и сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 7: 87 %. Тпл = 178-179 °С. Лит. данные [1, с. 133]: т. пл. = 178-179 °С.
Синтез 2-(3-гидроксипропил)-Ш-бешимидазола (8).
Вариант а. К 54 г (0,5 моль) о-фенилендиамина добавляют 64,5 г (0,75 моль) у-бутиролактона и 500 мл 4н соляной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончанию реакции реакционную массу охлаждают до 80-90 °С и добавляют 250 мл воды. В колбу добавляют 15 грамм мелкоизмельченного активированного угля. Доводят реакционную массу снова до кипения и кипятят в течении 20 минут. После чего фильтрацией на складчатом фильтре отделяют активированный уголь. Фильтрат нейтрализуют 25 %-ным водным раствором аммиака до рН 8-9, Выпавший в осадок продукт реакции отфильтровывают на воронке Бюхнера. Сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 8: 64,7 г (78%). Тпл = 160-162 °С.
Вариант б. В виалу (емкостью 30 мл) загружают 5,4 г (0,05 моль) о-фенилендиамина добавляют 5,2 г (0,06 моль) у-бутиролактона, 1,1 г (0,025 моль) метаборной кислоты. Помещают виалу в микроволновый реактор на два часа при температуре 150 °С. По окончанию реакции в виалу добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты. Полученный раствор переносят в стакан. Нейтрализуют 10 % раствором гидроксида натрия до рН 9. Осадок отфильтровывают фильтрацией под вакуумом, осадок помещают в чашку Петри и сушат в сушильном шкафу при температуре 120 °С. Выход 8: 7,7 г (93 %). Тпл = 160-162 °С.
1Н-ЯМР (БМ80-<!6): 1,95 м.д. (2Н, к, -СН2-СН2-СН2-ОН); 2,87 м.д. (2Н, т, -СН -СН -СН -ОН); 3,52 м.д. (2Н, т, -СН -СН -СИ'-ОН); 4,55 м.д. (1Н, ус, ОН); 7,04-7,42 м.д. (4Н, м, Аг), 12,1 м.д. (1Н, с, Ш);
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
2-Гидроксиалкил-1#-бензимидазолы, а именно 2-гидроксиметил-1Н-бензимидазол, 2-(1-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол и 2-(3-гидроксипропил)-1Н-бензимидазола были получены конденсации о-фенилендиамина с 1,5-кратным избытком гликолевой, молочной кислот, а также с у-бутиролактоном двумя методами. В первом случае исходные вещества кипятили в избытке 4 н. HCl, а во втором случае сплавляли в микроволновом реакторе «Monowave 200» без растворителя в присутствии катализатора метаборной кислоты в соотношении 0,5: 1 к о-фенилендиамину при температуре 150 °С. По данным эксперимента выходы всех трех бензимидазолов 6-8 были выше в условиях сплавления в микроволновом реакторе и составили соответственно 95 %, 87 % и 93 % (табл. 1). Выходы этих же бензимидазолов в условиях кипения в соляной кислоте сопоставимы с выходами их при использовании как катализатора ортофосфорной кислоты в условиях нагревания с ней без растворителя [6].
Таблица 1
Выходы бензимидазолов 6-8 в зависимости от условий реакции и различных
неорганических катализаторов
Соединение Катализ Катализ HCl, Катализ НВО2
H3PO4 [6] кипячение сплавление в «Monowave 200»
2-Гидроксиметил-1#- 75 % ± 3 % 81 % 95 %
бензимидазол 6
2-(1 -Гидроксиэтил) -1Н- 70 % ± 2 % 71 % 87 %
бензимидазол 7
2-(3 -гидроксипропил) - 88 % ± 2 % 78 % 93 %
1Н-бензимидазол 8
Структуру полученного 2-(3-гидроксипропил)-1#-бензимидазола
подтверждали с помощью метода 1Н-ЯМР-спектроскопии. В 1Н-ЯМР спектре 2-(3-гидроксипропил)-1#-бензимидазола наблюдаются следующие характеристические сигналы - квинтет двух протонов метиленовой группы с химическим сдвигом 1,95 м.д. гидроксипропильного радикала, триплет двух протонов метиленовой группы с химическим сдвигом 2,87 м.д., триплет двух протонов метиленовой группы с химическим сдвигом 3,52 м.д., уширенный синглет одного протона гидроксильной группы с химическим сдвигом 4,55 м.д., мультиплет четырех ароматических протонов с химическим сдвигом 7,04-7,42 м.д. и синглет одного протона группы КИ с химическим сдвигом 12,1 м.д.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. На примере ряда производных 2-гидроксиалкилбензимидазола проведен сравнительный анализ методик синтеза.
2. Установлена высокая эффективность метаборной кислоты, используемой в качестве конденсирующего агента в процессах образования бензимидазольного цикла в условиях микроволнового облучения.
Список литературы
1. Практические работы по химии гетероциклов: Учебное пособие для химических специальностей университетов / А. Ф. Пожарский, В. А. Анисимова, Е. Б. Цупак. - Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета, 1988. - 157 с.
2. Ребров Е. В. Микроволновой органический синтез в микроструктурированных реакторах / Е. В. Ребров // Журнал Российского химического общества им. Д. И. Менделеева. - 2011. - Т. LV, № 2. - С. 34-42.
3. Синтез и прогнозируемая биологическая активность 1-(1Я-бензимидазол-2-ил)-4,5-дигидро-3,4-дифенилпиразола / В. В. Цикалов, В. Н. Цикалова, М. Ю. Баевский, Д. И. Нажмединова [и др.] // Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского. Биология. Химия. - 2019. - Т. 5 (71), № 2. - С. 219-224.
4. Acidic properties of benzimidazoles and substituent effects / M. Ichikawa, S. Nabeya, K. Muraoka [et al.] // Chem. pharm. bull. - 1979. - № 5. - P. 1255-1264.
5. Синтез и расчетная биологическая активность производных 2-а-гидроксиалкилбензимидазола / М. Ю. Баевский, А. И. Поддубов, М. Ю. Раваева [и др.] // Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского. Биология. Химия. - 2021. - Т. 7 (73), № 3. -С. 289-296.
6. Баевский М. Ю. Конденсация о-фенилендиамина c карбоновыми кислотами в присутствии ортофосфорной кислоты / М. Ю. Баевский, Д. Р. Меметов // Ученые записки Крымского федерального университета им. В. И. Вернадского. Биология, химия.- 2015. - Т. 1 (67), № 1. -С. 191-196.
USE OF MICROWAVE SYNTHESIS FOR OBTAINING THE SERIES OF 2-HYDROXYALKYLBENZIMIDAZOLE
Tsikalov V. V., Tsikalova V. N., Baevsky M. Y., Solovyov V. N.
V. I. Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Crimea, Russian Federation
E-mail: ts_v_v@mail.ru
o-Phenylenediamine was condensed in turn with excess of glycolic, lactic acids, and also with y-butyrolactone by two methods. In the first case, the starting materials were boiled in excess of 4N HCl. In the second case, the starting materials were fused in a Monowave 200 microwave reactor without a solvent in the presence of a metaboric acid catalyst in a ratio of 0.5:1 to o-phenylenediamine at a temperature of 150 °C. 2-Hydroxymethyl-1#-benzimidazole, 2-(1-hydroxyethyl)-1#-benzimidazole and 2-(3-hydroxypropyl)-1#-benzimidazole were obtained, respectively. The yields of these benzimidazoles under the conditions of fusion in a microwave reactor were 95 %, 87 %, and 93 %, respectively. The yields of the same substances on boiling in hydrochloric acid were 81 %, 71 %, and 78 %. These yields under boiling conditions in hydrochloric acid
are comparable to the yields of these substances when phosphoric acid is used as a catalyst under conditions of heating with it without a solvent.
The structure of the resulting 2-(3-hydroxypropyl)-1H-benzimidazole was confirmed by 1H-NMR spectroscopy. The spectrum contains a quintet of two methylene groups protons with a chemical shift of 1.95 2.87 and 3.52 ppm hydroxypropyl radical. The broadened singlet of one proton of the hydroxyl group has a chemical shift of 4.55 ppm. The multiplet of four aromatic protons is in the region of 7.04-7.42 ppm. Keywords: benzimidazole, hydroxy acids, microwave synthesis.
References
1. Pozharsky A. F., Anisimova V. A., Tsupak E. B. (1988). Practical work on the chemistry of heterocycles, Rostov on Don: RSU. (in Russ.)
2. Rebrov E. V. Microwave organic synthesis in microstructured reactors, Journal of the Russian Chemical Society. DI. Mendeleev, LV(2), 34 (2011). (in Russ.)
3. Tsikalov V. V., Tsikalova V. N., Baevsky M. Yu., Nazhmedinova D. I. Synthesis and predicted biological activity of 1-(1,ff-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3,4-diphenylpyrazole, Scientific notes of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky. Biology. Chemistry. 5 (71(2)), 219 (2019). (in Russ.)
4. Ichikawa M., Nabeya S., Muraoka K., Hisano T. Acidic properties of benzimidazoles and substituent effects, Chem. pharm. bull., 5, 1255 (1979).
5. Baevsky M. Yu., Poddubov A. I., Ravaeva M. Yu., Tsikalov V. V., Tsikalova V. N., Solovyov V. N. Synthesis and calculated biological activity of 2-a-hydroxyalkylbenzimidazole derivatives, Scientific notes of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky. Biology. Chemistry. 7 (73(3)), 289, (2021). (in Russ.)
6. Baevsky M. Yu., Memetov D. R. Condensation of o-phenylenediamine with carboxylic acids in the presence of phosphoric acid, Scientific notes of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky. Biology. Chemistry. 1 (67(1)), 191, (2015). (in Russ.)
