ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛУТАТИОНА В ЛЕЧЕНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК: 611.36 DOI: 10.24412/1609-2163-2023-3-34-38 EDN SDSMBG |||||

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛУТАТИОНА В ЛЕЧЕНИИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

И.В. ФЕЦУРА

Государственное учреждение здравоохранения «Тульский областной наркологический диспансер № 1», ул. Мосина, д. 21, г. Тула, 300041, Россия

Аннотация. Актуальность. Считается, что лекарственный препарат (гепатопротектор) глутатион высокоэффективен в лечении алкогольной болезни печени у пациентов, страдающих алкоголизмом, посредством предотвращения повреждения клеток путем соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами. Однако глутатион отсутствует в клинических рекомендациях и стандартах по оказанию медицинской помощи по профилю «психиатрия-наркология» и «гастроэнтерология», где фигурируют иные, схожие по механизму действия гепатопротекторы. Цель исследования - изучение эффективности лекарственного препарата глутатион в лечении алкогольной болезни печени. Материалы и методы исследования. Источником получения первичных эмпирических данных является проводимое исследование на базе государственного учреждения здравоохранения «Тульский областной наркологический диспансер № 1». Продольное ретроспективное исследование. Результаты и их обсуждение. Сформированы 3 группы пациентов: аналитическая (назначен глутатион), контрольная (не назначен глутатион), сравнительная (назначен другой гепатопротектор - адеметионин). Глутатион пациентам назначался внутривенно 1,2 г в день в течение 14 дней с учетом сроков по стандартам оказания медицинской помощи по профилю «психиатрия-наркология». Выводы. Лекарственное средство глутатион в процессе научного исследования доказал свою эффективность в лечении алкогольной болезни печени как в целом, так и в сравнении с другими гепатопротекторами (адеметионин) у групп пациентов с различными формами заболевания и коморбидностью (вирусный гепатит С, алкогольный делирий). Также проведена сравнительная оценка эффективности глутатиона по гендерному признаку. Глутатион доказал свою эффективность при наличии вирусного гепатита С (в сочетании с алкогольным поражением печени). При этом, наличие вирусного гепатита С заметно снижает его эффективность в сравнении с изолированным алкогольным поражением печени (гепатит). Глутатион малоэффективен при циррозе печени, имеет сомнительную эффективность при психотическом расстройстве в виде алкогольного делирия. Отдельного внимания заслуживает заметное снижение карбогидрат-дефицитного трансферрина (CDT) при назначении глутатиона.

Ключевые слова: глутатион, гепатопротектор, алкогольная болезнь печени, алкоголизм.

THE USE OF GLUTATHIONE IN THE TREATMENT OF ALCOHOLIC LIVER DISEASE

I.V. FETSURA

State Healthcare Institution "Tula Regional Narcological Dispensary No. 1", Mosina str., 21, Tula, 300041, Russia

Abstract. Relevance. The drug (hepatoprotector) glutathione is believed to be a highly effective means to treat the alcoholic liver disease in alcoholic patients through preventing cell damage by binding them to toxic substances and/or their metabolites. However, glutathione is not included in the clinical recommendation guidelines and standards for the provision of medical care in the field of "psychiatry-narcology" and "gastroenterology", where other hepatoprotectors which are similar in mechanism of action appear. Purpose of the study. Studying the effectiveness in the treatment of the alcoholic liver disease. Materials and research methods. The source of primary empirical data is the ongoing study on the basis of the "Tula Regional Narcological Dispensary No. 1" state health institution. Longitudinal retrospective study. Results and its discussion. 3 groups of patients were formed: analytical (glutathione was prescribed), control (glutathione was not prescribed), comparative (another hepatoprotector, ademetionine, was prescribed). Glutathi-one was prescribed to patients intravenously at a dose of 1.2 g per day during 14 days, given the terms according to the standards of medical care for the "psychiatry-narcology" profile. Conclusions. The drug glutathione has proved during the scientific research its effectiveness in the treatment of the alcoholic liver disease, both in general and in comparison with other hepatoprotectors (ademe-tionine) in groups of patients with various forms of the disease and comorbidity (viral hepatitis C, alcoholic delirium). A comparative evaluation of the effectiveness of glutathione by gender has been also conducted. Glutathione has proven effective in the presence of viral hepatitis C (in combination with alcoholic liver damage). At the same time, the presence of viral hepatitis C significantly reduces its effectiveness in comparison with isolated alcoholic liver damage (hepatitis). Glutathione is also ineffective in treating liver cirrhosis and has questionable efficacy in treating psychotic disorders in the form of delirium tremens. Particular attention should be given to the noticeable reduction in carbohydrate-deficient transferrin (CDT) with glutathione.

Key words: glutathione, hepatoprotector, alcoholic liver disease, alcoholism.

Актуальность. Считается, что лекарственный препарат (гепатопротектор) глутатион высокоэффективен в лечении алкогольной болезни печени у пациентов, страдающих алкоголизмом, посредством предотвращения повреждения клеток путем соединения с токсическими веществами и/или их метабо-

литами.

Однако глутатион отсутствует в клинических рекомендациях и стандартах по оказанию медицинской помощи по профилю «психиатрия-наркология» и «гастроэнтерология», где фигурируют иные, схожие по механизму действия гепатопротекторы.

Изучением глутатиона занимались некоторые отечественные и зарубежные исследователи, такие как Орлов Ю.В. и соавт. [4], Терехина Н.А. и соавт. [5], Толпыгина О.А. [6], Forman H.J., ZhangH., Rinna A. [7] и др. Однако исследованиям относительно эффективности в лечении именно алкогольной болезни печени авторы не уделяли особого внимания, что и легло в основу данного исследования.

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые будет доказана эффективность глутати-она в лечении алкогольной болезни печени, проведено сравнение его эффективности с ранее изученным, обозначенным в клинических рекомендациях и стандартах оказания медицинской помощи адеме-тионином, разработана новая научная идея, существенно обогащающая концепцию терапии алкогольной болезни печени, различных ее форм и ко-морбидностью.

Практическая значимость исследования состоит в том, что будет выявлен новый эффективный гепа-топротектор в лечении алкогольной болезни печени, различных ее форм и коморбидностью, а также не только алкогольной этиологии поражения печени, но и всех других причин. Это позволит улучшить прогноз как жизни, так и качества здоровья, лиц, страдающих алкогольной болезнью печени на фоне алкоголизма.

Алкогольная болезнь печени - это группа нозологических форм поражения печени, возникающих при употреблении гепатотоксичных доз алкоголя. Выделяют 3 основные формы алкогольной болезни печени: жировая дистрофия (стеатоз), алкогольный' стеатогепатит и цирроз печени.

Считается, что лекарственный препарат (гепа-топротектор) глутатион высокоэффективен в лечении алкогольной болезни печени у пациентов, страдающих алкоголизмом, посредством предотвращения повреждения клеток путем соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами.

Особенности механизма действия гепатопро-текторов адеметионина и тиоктовой кислоты:

- адеметионин и тиоктовая кислота встречаются среди всех рассмотренных стандартов;

- адеметионин является предшественником и субстратом для синтеза эндогенного глутатиона;

- тиоктовая кислота повышает концентрацию эндогенного глутатиона;

- таким образом, по механизму действия эти лекарственные препараты прямо или косвенно участвуют в синтезе эндогенного глутатиона; гепа-топротекторное и антиоксидантное действие обоих препаратов невозможно без синтеза эндогенного глутатиона.

Цель исследования - изучение эффективности лекарственного препарата глутатион в лечении алкогольной болезни печени.

Материалы и методы исследования. Источ-

ником получения первичных эмпирических данных является проводимое исследование на базе государственного учреждения здравоохранения «Тульский областной наркологический диспансер № 1». Продольное ретроспективное исследование.

Нормативно-правовая база. Стандарты оказания медицинской помощи по профилю «психиатрия-наркология» (Приказы МЗ РФ от 04.09.2012 №№ 135н, 126н, 127н, 130н, 124н, 128н); клинические рекомендации «Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых» 2021 года и Приказ Минздрава России от 09.11.2012 № 772н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при других заболеваниях печени».

В данных нормативно-правовых документах в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической классификацией представлены следующие группы лекарственных препаратов, обладающих гепатопротекторными свойствами:

1. Препараты для лечения заболеваний печени: фосфолипиды, орнитин, инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота.

2. Аминокислоты и их производные: адемети-онин.

3. Прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ: тиоктовая кислота [1-3].

Объектом исследования являются пациенты -лица, страдающие алкогольной болезнью печени на фоне алкоголизма. Получение данных будет осуществляться посредством изучения пациентов ГУЗ «ТОНД № 1», страдающих алкогольной болезнью печени на фоне алкоголизма, изучением медицинской документации, а также ретроспективный анализ медицинских данных пациентов с данной патологией.

Критерии включения:

- пациент диспансерной группы;

- алкогольная болезнь печени;

- повышение печеночных ферментов: АСТ, АЛТ приблизительно >200 ЕД/л, ГГТ приблизительно >300 МЕ/л.

Критерии исключения:

- отсутствие в анамнезе вирусных гепатитов;

- отсутствие иных заболеваний печени;

- отсутствие потенциальной угрозы в виде летального исхода либо перевода в реанимационное отделение;

- отсутствие иных причин скорого отказа от госпитализации (личностные либо анамнестические особенности пациента);

- отсутствие потенциальной конфликтности либо сложности с пациентом.

Осуществлено разделение пациентов на группы и подгруппы (табл. 1. 2).

Таблица 1

Аналитические группы пациентов

Группа Обозпачепие Характеристика Количество исследуемых пациентов

Aналитическая X пациенты, страдающие алкогольной болезнью печени, которым на фоне стандартной терапии дополнительно назначен гепатопро-тектор глутатион lOlO

Контрольная Y пациенты, страдающие алкогольной болезнью печени, которым назначена стандартная терапия без гепатопротекто-ров 987

Сравпительпая Z пациенты, страдающие алкогольной болезнью печени, которым на фоне стандартной терапии дополнительно назначен гепатопро-тектор адеметионин 955

Таблица 2

Аналитические подгруппы

Критерий подгруппы Характеристика Количество исследуемых пациентов

Пол мужской/женский 702/308

Вирусный гепатит С AБП/AБП+ХBГ С 9l6/94

Цирроз печепи К70.1/К70.3 95O/51

Aлкогольный делирий F1O.3/F1O.4 888/l22

Сравниваемые показатели.

Лабораторные методы (100% пациентов):

- АЛТ (диапазон нормальных значений: 0,041,0 Ед/л);

- АСТ (0,0-35,0 Ед/л);

- АЛТ/АСТ (оценка результатов: в норме значения коэффициента де Ритиса составляет 1,3±0,43);

- ГГТ (0,0-55,0 Ед/л);

- Билирубин общий (1,7-21,0 мкМ/л);

- Билирубин прямой (0,0-3,40 мкМ/л);

- Щелочная фосфатаза (3-258 Ед/л);

- Альбумин (35,0-52,0 г/л);

- Карбогидрат-дефицитный трансферрин (CDT) (0,1%-1,2%; 1,3%-1,6% - «серая» зона; > 1,6% -патологическое (повышенное) значение).

Инструментальные методы исследования:

- УЗИ органов брюшной полости (50%);

- РКТ органов брюшной полости (5%). Тестирование когнитивных функций (100% пациентов): MMSE.

Большая часть показателей представляют собой лабораторные маркеры поражения печени. Ряд из них можно отнести к цитолитическому синдрому (АЛТ, АСТ, ГГТ, а также коэффициент де Ритиса), другую часть к холестатическому синдрому (ЩФ,

билирубин общий и прямой, в меньшей степени ГГТ), альбумин отражает синтетическую функцию печени, что может свидетельствовать о гепатоде-прессивном синдроме.

Отдельно рассматривается маркер хронического употребления алкоголя - CDT, как фермент, который также синтезируется печенью.

Тестирование MMSE не относится к лабораторным маркерам, а представляет собой оценку когнитивных функций.

Результаты и их обсуждение. Механизм действия глутатиона. Глутатион способен предотвращать повреждения клеток посредством соединения с токсическими веществами и/или их метаболитами. Обезвреживание ксенобиотиков глутатионом может осуществляться тремя различными способами: путем конъюгации субстрата с глутатионом, в результате нуклеофильного замещения и в результате восстановления органических пероксидов до спиртов.

Система обезвреживания с участием глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков при участии глутатиона образуются тиоэфиры, которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсичные продукты. Но конъюгаты глутатиона с большинством ксенобиотиков менее реакционноспособны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма [5].

Глутатион связывает огромное количество ли-пофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки.

Таким образом, глутатион улучшает стабильность клеточной мембраны, защищает мембрану клеток печени, увеличивает активность ферментов и печени и способствует детоксикации и восстановительной активности печени путем уничтожения свободных радикалов [4].

Пациентам ГУЗ «ТОНД № 1» глутатион назначался внутривенно 1,2 г в день в течение 14 дней с учетом сроков по стандартам оказания медицинской помощи по профилю «психиатрия-наркология». Коэффициент линейной корреляции: 0,9934 - прямая корреляция сильной силы

t - распределение Стьюдента: 2,447 со степенями свободы - 6.

Маркеры цитолитического (АЛТ, АСТ, ГГТ) и хо-лестатического синдрома (ЩФ, билирубин общий и прямой, в меньшей степени ГГТ) во всех группах имеют выраженную положительную динамику -снижение, за исключением ЩФ, положительная динамика которой незначительная. Альбумин приблизительно сохраняется на прежнем уровне с незначи-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 34-38

тельным ростом. MMSE имеет умеренную позитивную тенденцию в виде роста во всех группах. СБТ также существенно снижается во всех исследуемых группах, что отражает положительную динамику. АЛТ снизился на 40,42% в группе Х, на 41,51% в группе У, на 25,03% в группе Z. АСТ снизился на 68,29% в группе Х, на 67,61% в группе У, на 49,77% в группе Z. Коэффициент де Ритиса снизился на 0,57 в группе Х, на 0,58 в группе У, на 0,62 в группе Z. ГГТ снизился на 40,75% в группе Х, на 42,15% в группе У, на 33,40% в группе ^ ЩФ снизился на 7,41% в группе Х, на 8,58 % в группе У, на 6,03% в группе ^ Билирубин общий снизился на 40,15% в группе Х, на 42,15% в группе У, на 22,65% в группе ^ Билирубин прямой снизился на 37,40% в группе Х, на 37,88% в группе У, на 22,65% в группе Z. MMSE возрос на 14,18 % в группе Х, на 12,64% в группе У, на 10,85% в группе ^ Альбумин возрос на 1,23% в группе Х, на 1,71% в группе У, на 0,50% в группе Z. СБТ снизился на 46,43% в группе Х, на 42,86 % в группе У, на 39,29% в группе Z (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительные результаты

Выводы. Лекарственное средство глутатион в процессе научного исследования доказал свою эффективность в лечении алкогольной болезни печени как в целом, так и в сравнении с другими гепатопро-текторами (адеметионин) у групп пациентов с различными формами заболевания и коморбидностью (вирусный гепатит С, алкогольный делирий).

Маркеры цитолитического (АЛТ, АСТ, ГГТ) и хо-лестатического синдрома (ЩФ, билирубин общий и прямой, в меньшей степени ГГТ) при назначении глутатиона имели выраженную положительную динамику - снижение, за исключением ЩФ, положительная динамика которой незначительная. Данные показатели существенно лучше, чем в контрольной группе и сопоставимы со сравниваемым гепатопро-тектором (адеметионин).

Альбумин приблизительно сохранялся на стабильном уровне с незначительным ростом. Данная

динамика аналогична контрольной и сравнительной группе. Таким образом, существенного влияния, в том числе негативного, на белок альбумин глутатион не оказывает.

MMSE имел умеренную позитивную тенденцию. Данная динамика аналогична контрольной и сравнительной группе, но показатели при назначении глутатиона несколько выше контрольной и сравнительной групп (приблизительно на 4 и 2% соответственно).

Карбогидрат-дефицитный трансферрин (CDT) также существенно снижается, что отражает положительную динамику, но показатели при назначении глутатиона несколько выше контрольной и сравнительной групп (приблизительно на 7 и 3% соответственно).

При проведении сравнительной оценки эффективности глутатиона по гендерному признаку не выявлено специфического действия у мужчин или женщин.

Глутатион доказал свою эффективность при наличии вирусного гепатита С (в сочетании с алкогольным поражением печени). При этом важно отметить, что наличие вирусного гепатита С заметно снижает его эффективность в сравнении с изолированным алкогольным поражением печени (гепатит). Глутатион малоэффективен при циррозе печени. Глутатион имеет сомнительную эффективность при психотическом расстройстве в виде алкогольного делирия. Таким образом, какой-либо существенной эффективности, в том числе со стороны когнитивных функций, глутатион не имеет. Тем не менее, положительные изменения имеют место. Генез их может быть как вторичным - за счет гепатопротек-торого с улучшением функционирования печени и последующим положительным влиянием на головной мозг (в том числе когнитивные функции), так и первичным - за счет непосредственно антиокси-дантного действия глутатиона на нейроны головного мозга.

Отдельного внимания заслуживает заметное снижение CDT при лечении глутатионом. Снижение данного показателя логично и закономерно в условиях стационара, поскольку исключаются алкоголизация пациента, а CDT нормализуется в течение 2-4 недель на фоне трезвости даже у пациентов со злокачественной, прогредиентной формой алкоголизма. Однако на фоне назначения рассматриваемого лекарственного препарата данная динамика гораздо более выражена, что представляет собой научный интерес механизма.

Литература / References

1. Клинические рекомендации «Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых» 2021 год [Электронный ресурс]: справочно-правовая система «КонсультантПлюс» / Clinical recommendations "Alcoholic liver disease (ABP) in adults" 2021 [Electronic resource]: legal reference system "ConsultantPlus". Russian.

Показатели Х (началь ные значения) Х (контроль- ные значения) Y (началь ные значения) Y(кон-троль- ные значения) Z (началь ные значения) Z(кон-троль- ные значения)

АЛТ 198,9 118,5 188,4 110,2 200,2 150,1

АСТ 258,6 82,0 265,2 85,9 258,2 129,7

АСТ/А ЛТ 1,48 0,91 1,48 0,90 1,55 0,93

ГГТ 464,1 275,0 440,8 255,0 477,6 318,1

ЩФ 194,3 179,9 188,9 172,7 197,2 185,3

ББ общ 25,9 15,5 26,1 15,1 25,6 19,8

ББ прям 13,1 8,2 13,2 8,2 12,9 10,1

Альбумин 40,3 40,8 40,2 40,9 40,0 40,2

MMSE 23,0 26,8 23,5 26,9 23,0 25,8

CDT 2,8 1,5 2,8 1,6 2,8 1,7

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2023 - Vol. 30, № 3 - P. 34-38

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04.09.2012 № 135н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при абстинентном состоянии, вызванном употреблением психоактивных веществ» [Электронный ресурс] : справочно-правовая система «КонсультантПлюс» / Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 135n dated 04.09.2012 "On approval of the standard of specialized medical care for withdrawal symptoms caused by the use of psychoactive substances" [Electronic resource] : legal reference system "ConsultantPlus". Russian.

3. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 № 772н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при других заболеваниях печени» [Электронный ресурс] : справочно-правовая система «КонсультантПлюс» / Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated 09.11.2012 No. 772n "On approval of the standard of specialized medical care for other liver diseases" [Electronic resource] : legal reference system "ConsultantPlus". Russian.

4. Орлов Ю.В., Синячкин Д.А., Кузьмич В.Г., Гайдук С.В., Шаповалов И.Д. Современное представление о возможности применения препаратов глутатиона в лечении токсических поражений печени. В сборнике: Актуальные вопросы лечения заболеваний внутренних органов у военнослужащих. Материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН профессора Г.И. Алексеева. Санкт-Петербург, 2022. С. 51-57 / Orlov YuV, Sinyachkin DA, Kuz'mich VG, Gayduk SV, Shapovalov ID. Sovremennoe predstavlenie o vozmozhnosti primeneniya preparatov glutationa v lechenii toksicheskikh porazheniy pecheni. V sbornike: Aktual'nye voprosy lech-

eniya zabolevaniy vnutrennikh organov u voennosluzhashchikh. Materi-aly vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii, posvyashchen-noy 100-letiyu so dnya rozhdeniya chlena-korrespondenta RAMN professora G.I. Alekseeva [Modern understanding of the possibility of using glutathione preparations in the treatment of toxic liver lesions. In the collection: Topical issues of treatment of diseases of internal organs in military personnel. Materials of the All-Russian scientific and practical conference dedicated to the 100th anniversary of the birth of corresponding member of the Russian Academy of Medical Sciences Professor G.I. Alekseev]. Sankt-Peterburg; 2022. Russian.

5. Терехина Н.А., Жидко Е.В., Терехин Г.А., Орбиданс А.Г. Показатели системы глутатиона и ферменты холестаза при острой алкогольной интоксикации // Пермский медицинский журнал. 2016. Т. 33? № 4. С. 73-77 / Terekhina NA, Zhidko EV, Terekhin GA, Orbidans AG. Pokazateli sistemy glutationa i fermenty kholestaza pri ostroy alkogol'noy intoksikatsii [Indicators of the glutathione system and cho-lestasis enzymes in acute alcohol intoxication]. Permskiy meditsinskiy zhur-nal. 2016;33(4):73-7. Russian.

6. Толпыгина О.А. Роль глутатиона в системе антиоксидант-ной защиты (обзор) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012. № 2-2. С. 178-180 / Tolpygina OA. Rol' glutationa v sisteme antioksidantnoy zashchity (obzor) [The role of glutathione in the antioxidant defense system (review)]. Byulleten' VSNTs SO RAMN. 2012;2-2:178-80. Russian.

7. Forman H.J., Zhang H., Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis // Molecular Aspects of Medicine. 2009. Vol. 30, N1-2. P. 1-12 / Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and biosynthesis. Molecular Aspects of Medicine. 2009;30(1-2):1-12.

Библиографическая ссылка:

Фецура И.В. Использование глутатиона в лечении алкогольной болезни печени // Вестник новых медицинских технологий. 2023. №3. С. 34-38. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-3-34-38. EDN SDSMBG.

Bibliographic reference:

Fetsura IV. Ispol'zovanie glutationa v lechenii alkogol'noy bolezni pecheni [The use of glutathione in the treatment of alcoholic liver disease]. Journal of New Medical Technologies. 2023;3:34-38. DOI: 10.24412/1609-2163-2023-3-34-38. EDN SDSMBG. Russian.