Использование экзосом в качестве терапевтической системы доставки лекарственных средств

Оробец В.А.; Кастарнова Е.С.

Международный научно-исследовательский журнал ■ № 8(39) ■ Сентябрь ■ Часть 3

корреляционно - регрессионного анализа демонстрируют сильную связь изменений гистометрических показателей структур органа, а также высокую степень хроносопряжения между ними и возрастом.

Литература

1. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 495с.

2. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - 4-е изд. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 с. - (Учебник для высших учебных заведений).

3. Barberini, F. Changes in the surface morphology of the rabbit endometrium related to the estrous and progestational stages of the reproductive cycle / F. Barberini, S. Sartori, P. Motta, and J. A. Van Blerkom // Cell Tiss. Res. - 1978. - №190. -P. 207-222.

4. Branham, W.S. The postnatal ontogeny of rat uterine glands and age-related effects of 17 betaestradiol. / D.M. Sheehan, D.R. Zehr, E. Ridlon, C.J. Nelson // Endocrinology. - 1985. -№ 117. - P. 2229 - 2237

5. Cooke, P.S. Uterine glands: development, function and experimental model systems/ T.E. Spencer, F.F. Bartol, K. Hayashi // Mol. Hum. Reprod.- 2013. - Vol.19. - № 9. -P.547-558.

6. Gray, C.A. Developmental biology of uterine glands / C.A. Gray, F.F. Bartol, B.J. Tarleton , A.A. Wiley , G.A. Johnson , F.W. Bazer, T.E. Spencer // Biol. Reprod. - 2001. - Vol. 65.- № 5. - P.1311-1323.

7. Motta, P.M.Scanning electron microscopy of the endometrium during the secretory phase (rabbit) / P.M.Motta,P.M. Andrews // J. Anat. - 1976.- № 122. - P. 315-322.

8. Spencer, T.E. Comparative developmental biology of the uterus: insights into mechanisms and developmental disruption / T.E. Spencer, K.A. Dunlap // J. Filant. Mol. Cell Endocrinol. - 2012. - № 354. - P. 34 - 53.

References

1. Glants S. Mediko-biologicheskaya statistika / S. Glants. - M.: Praktika, 1998. - 495s.

2. Lakin G.F. Biometriya / G.F. Lakin. - 4-ye izd. - M.: Vysshaya shkola, 1990. - 352 s. - (Uchebnik dlya vysshikh uchebnykh zavedeniy).

3. Barberini, F. Changes in the surface morphology of the rabbit endometrium related to the estrous and progestational stages of the reproductive cycle / F. Barberini, S. Sartori, P. Motta, and J. A. Van Blerkom // Cell Tiss. Res. - 1978. - №190. -P. 207-222.

4. Branham, W.S. The postnatal ontogeny of rat uterine glands and age-related effects of 17 betaestradiol. / D.M. Sheehan, D.R. Zehr, E. Ridlon, C.J. Nelson // Endocrinology. - 1985. -№ 117. - P. 2229 - 2237

5. Cooke, P.S. Uterine glands: development, function and experimental model systems/ T.E. Spencer, F.F. Bartol, K. Hayashi // Mol. Hum. Reprod.- 2013. - Vol.19. - № 9. -P.547-558.

6. Gray, C.A. Developmental biology of uterine glands / C.A. Gray, F.F. Bartol, B.J. Tarleton , A.A. Wiley , G.A. Johnson , F.W. Bazer, T.E. Spencer // Biol. Reprod. - 2001. - Vol. 65.- № 5. - P.1311-1323.

7. Motta, P.M.Scanning electron microscopy of the endometrium during the secretory phase (rabbit) / P.M.Motta,P.M. Andrews // J. Anat. - 1976.- № 122. - P. 315-322.

8. Spencer, T.E. Comparative developmental biology of the uterus: insights into mechanisms and developmental disruption / T.E. Spencer, K.A. Dunlap // J. Filant. Mol. Cell Endocrinol. - 2012. - № 354. - P. 34 - 53.

Оробец В.А.* 1, Кастарнова Е.С.2

1 Доктор ветеринарных наук, профессор; 2студент, Ставропольский государственный аграрный университет ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭКЗОСОМ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Аннотация

В статье рассмотрена возможность использования экзосом в качестве альтернативы существующим терапевтическим системам доставки лекарственных средств.

Ключевые слова: экзосомы, микровезикулы, системы доставки, мишень-специфичность.

Orobets V.A.1, Kastarnova E.S.2

:PhD in Veterinary Medicine and Science, professor; 2student, Stavropol State Agrarian University USING OF EXOSOMES AS THERAPEUTIC DRUG DELIVERY SYSTEM

Abstract

In the article the possibility of using exosomes alternatively, an existing therapeutic drug delivery system.

Keywords: exosomes, microvesicle, drug delivery system, target-specificity.

Создание новых эффективных лекарственных форм, позволяющих сократить частоту приемов, обеспечить равномерное и направленное высвобождение лекарственного средства, уменьшить количество нежелательных эффектов является наиболее перспективной областью современной фармакотерапии. До недавнего времени внутривенно вводили только истинные растворы, так как частицы, содержащиеся в суспензиях и эмульсиях способны вызвать эмболию, чтобы этого избежать, размер частиц не должен превышать 1 мкм.

Как правило, традиционные лекарственные формы состоят из одного или нескольких лекарственных веществ в формах, пригодных для энтерального или парентерального введения. Использование традиционных лекарственных форм несет в себе ряд существенных недостатков:

1. Отсутствие селективности лекарственных веществ, приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами, и к иррациональному расходу лекарственных средств.

2. Необходимость частого приёма лекарственного препарата связанная с невозможностью контролируемой пролонгации действия лекарственного вещества;

30

Международный научно-исследовательский журнал ■ № 8(39) ■ Сентябрь ■ Часть 3

3. Недостаточная биосовместимость и как следствие проявление нежелательных физиологических эффектов в области введения.

4. Сложность использования лекарственных веществ с неоптимальными транспортными свойствами.

Развитие технологий позволило создать инновационные лекарственные формы, не только лишённые

перечисленных выше недостатков, но и способные к направленному транспорту лекарственных веществ в патологический очаг, а также снижающих нежелательные побочные эффекты лекарственных средств и их токсичных метаболитов. Для доставки лекарственных веществ к органу-мишени и контролируемой пролонгации используются магнитоуправляемые системы, которые создают депо лекарственного вещества и способны пролонгировать его действие.

Состав и конструкция лекарственных форм являются компромиссом между предъявляемыми к ним требованиями и развитием технологий.

Факторы, влияющие на требования, предъявляемые к лекарственным формам:

• вид заболевания;

• локализация патологического очага;

• свойства лекарственного средства;

• способ введения препарата;

• наличие дополнительных требований.

Системы доставки лекарственных веществ подразделяют на три группы:

1. носители для внутрисосудистого введения вблизи органа- или ткани-мишени;

2. коллоидные носители, распределяющиеся преимущественно в тканях ретикуло-эндотелиальной системы;

3. антитела и гликопротеиды, обеспечивающие высокий уровень селективности лекарственных веществ.

Альтернативой существующим системам доставки лекарственных средств могут оказаться экзосомы.

Экзосомы - внеклеточные везикулы диаметром от 30 до 100 нанометров, выделяемые в межклеточное

пространство различными клетками организма. Полость экзосом имеет цитоплазматическое происхождение [1] и содержит белки, РНК и липиды [2,3], мембрана экзосом образуется в результате впячивания внутрь эндосомальной мембраны. Основополагающей функцией экзосом является осуществление межклеточной коммуникации [4,5,6,7,8,9,10,11].

Так как экзосомы переносят биомаркеры состояния продуцирующих их клеток, они могут служить для ранней диагностики, определения стадии и факта прогрессии различных заболеваний, что поможет оказать своевременное и высококачественное лечение и оценить его эффективность. Экзосомы уже применяются в качестве доклинической и клинической диагностики онкологической патологии, при этом она также показательна, как и биопсия, только безболезненна, менее трудоемка и безопасна [12].

Лекарственно-транспортные экзосомальные системы позволяют:

• защитить лекарственное вещество от преждевременной биодеградации;

• осуществлять мишень-специфичную доставку;

• минимизировать побочные эффекты лекарственных веществ и их метаболитов;

• повышать биодоступность веществ с неоптимальными транспортными свойствами;

• преодолеть все виды барьеров организма, включая гематоэнцефалический барьер и стенки желудочнокишечного тракта, позволяя лечить ранее недоступные патологические процессы;

• экзосомы перемещаются по организму незаметно для клеток иммунной системы;

• обеспечить визуализацию патологического очага и контроль взаимодействия лекарственных веществ с целевыми биомишенями.

Экзосомы могут стать альтернативой липосомам в качестве средства доставки лекарств [13]. Экзосомы защищают свое содержимое от деградации, менее токсичны и лучше переносятся организмом, о чём свидетельствует их присутствие в биологических жидкостях. Обладая селективностью взаимодействия с клетками, экзосомы увеличивают эффективность транспортировки лекарственных веществ[14,15]. Являясь природными наночастицами, экзосомы не требуют значительных капиталовложений при получении. Лекарственные средства, основанные на экзосомальной системе доставки, будет присутствовать фармакологическое преимущество перед свободными формами лекарств, а также перед существующими аналогами.

Экзосомы также могут использоваться как альтернатива клеточной терапии. Показано, что экзосомы из мезенхимальных стволовых клеток, могут помочь регенирации острого повреждения почки[16], печени[17], сердца[18]. Экзосомы из эмбриональных стволовых клеток могут регенерировать сердечную ткань после инфаркта[19].

Источником для массового производства экзосом могут служить мезенхимальные стволовые клетки, обладающие иммуносупрессивной активностью [20,21].

Главным препятствием для внедрения в практику терапии экзосомами, является наличие в их оболочке белков главного комплекса гистосовместимости, что создает потенциальную угрозу иммунного ответа. Поэтому для клинического применения экзосомальной терапии при производстве необходим тщательный подбор донорских клеток, использование культур аутологичных мезенхимальных стволовых клеток пациента из индуцированных стволовых клеток[22], а также создание мезенхимальных клеток, с подавленным синтезом белков главного комплекса гистосовместимости [23].

Таким образом, создание новых средств доставки позволяющих наиболее полно реализовать возможности лекарственных средств, приводит к продлению жизни известных медикаментов на международном фармацевтическом рынке, появлению препаратов с улучшенными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами, что 31

31

Международный научно-исследовательский журнал ■ № 8(39) ■ Сентябрь ■ Часть 3

позволяет расширить границы их использования. В связи с этим разработка экзосомальных систем доставки способна стать одним из приоритетных направлений в фармакотерапии.

Литература

1. Гусаченко, О. Н. Нуклеиновые кислоты экзосом: маркеры заболеваний и молекулы межклеточной коммуникации / О. Н. Гусаченко, М. А. Зенкова, В. В. Власов // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - № 1. - С. 5-13.

2. Exosomes: Current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials / A. V. Vlassov, S. Magdaleno, R. Setterquist, R. Conrad // Biochimica et BiophysicaActa. - 2012. - Т. 1820. - № 7. - С. 940948.

3. Proteomics, transcriptomics, and lipidomics of exosomes and ectosomes / D. S. Choi, D. K. Kim, Y. K. Kim, Y. S. Gho // Proteomics. - 2013. - Т. 13. - № 10-11. - С. 1554-1571.

4. Bang, C. Exosomes: New players in cell-cell communication / C. Bang, T. Thum // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2012. - Т. 44. - № 11. - С. 2060-2064.

5. Quesenberry, P. J. Cellular phenotype switching and microvesicles / P. J. Quesenberry, J. M. Aliotta // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2010. - Т. 62. - № 12. - С. 1141-1148.

6. Johnstone, R. M. Exosomes biological significance: a concise review / R. M. Johnstone // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2006. - Т. 36. - № 2. - С. 315-321.

7. Thery, C. Exosomes: composition, biogenesis and function / C. Thery, L. Zitvogel, S. Amigorena // Nature Reviews Immunology. - 2002. - Т. 2. - № 8. - С. 569-579.

8. Muller, G. Microvesicles/exosomes as potential novel biomarkers of metabolic diseases / G. Muller // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2012. - Т. 5. - С. 247-282.

9. Получение и анализ экзосом, секретируемых злокачественно трансформированными клетками человека в системах invitro / Т. А. Штам, С. Н. Нарыжный, С. Б. Ланда, В. С. Бурдаков, Т. О. Артамонова, М. В. Филатов // Цитология. - 2012. - Т. 54. - № 5. - С. 430-438.

10. Exosomes in Cancer Microenvironment and Beyond: have we Overlooked these Extracellular Messengers / R. Ge, E. Tan, S. Sharghi-Namini, H. H. Asada // Cancer Microenvironment. - 2012. - Т. 5. - № 3. - С. 323-332.

11. Tumor cell-derived exosomes: A message in a bottle / P. Kharaziha, S. Ceder, Q. Li, T. Panaretakis // BiochimicaetBiophysicaActa. - 2012. - Т. 1826. - № 1. - С. 103-111.

12. Medvedeva, N. V. Nanobiotechnology and nanomedicine. / N. V. Medvedeva, O. M. Ipatova, D. IvanovIu // Biomed Khim. - 2006. - T 52. - № 6. - С. 529-546.

13. Exosomes: the ideal nanovectors for biodelivery / S. Fais, M. Logozzi, L. Lugini, C. Federici, T. Azzarito, N. Zarovni, A. Chiesi // Biological Chemistry. - 2013. - Т. 394. - № 1. - С. 1-15.

14. Synthetic nucleic acids delivered by exosomes: a potential therapeutic for generelated metabolic brain diseases. Metabolicbraindisease / R. Liu, J. Liu, X. Ji, Y. Liu // - 2013. - № 28(4). - С. 551-562.

15. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome-encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain / X. Zhuang, X. Xiang, W. Grizzle, D. Sun, S. Zhang, R. C. Axtell, S. Ju, J. Mu, L. Zhang, L. Steinman, D. Miller, H. G. Zhang // Molecular Therapy. - 2011. - Т. 19. - № 10. - С. 1769-1779.

16. Exosomes released by human umbilical cord mesenchymal stem cells protect against cisplatin-induced renal oxidative stress and apoptosis in vivo and in vitro / Z. Ying, X. Huitao, X. Wenrong, Huiqian // StemCellResearch&Therapy. - 2013. -Т. 4. - № 34.

17. Mesenchymal stem cell-derived exosomes promote hepatic regeneration in drug-induced liver injury models / C.Yih Tan, R. Chai Lai, W. Wong, Y. Young Dan, S. Lim, H. Kiat Ho // StemCellResearch&Therapy. - 2014. - Т. 5. - № 76.

18. Ibrahim, A. G. E. Exosomes as Critical Agents of Cardiac Regeneration Triggered by Cell Therapy / A. G. E. Ibrahim, K. Cheng, E. Marban // StemCellReports. - 2014. - Т. 2. - № 5. - С. 606-619.

19. Embryonic Stem Cell-Derived Exosomes Promote Endogenous Repair Mechanisms and Enhance Cardiac Function Following Myocardial Infarction / M. Khan, E. Nickoloff, T. Abramova, J. Johnson, S. K. Verma, P. Krishnamurthy, A. R. MacKie, E. Vaughan, V. N. S. Garikipati, C. Benedict, V. Ramirez, E. Lambers, A. Ito, E. Gao, S. Misener, T. Luongo, J. Elrod, G. Qin, S. R. Houser, W. J. Koch, R. Kishore // Circulation Research. - 2015. - Vol. 117. - P. 52-64.

20. Mesenchymal Stem Cell Exosomes: The Future MSC-Based Therapy? // Mesenchymal Stem Cell Therapy / R. C. Lai, R. W. Y. Yeo, S. S. Tan, B. Zhang, Y. Yin, N. S. K. Sze, A. Choo, S. K. Lim // Editors: Chase L. G., Vemuri M. C. -HumanaPress, 2013. - P. 39-61.

21. Mesenchymal stem cells for systemic therapy: Shotgun approach or magic bullets / S. M. Millard, N. M. Fisk // BioEssays. - 2013. - Т. 35. - № 3. - С. 173-182.

22. The Development of Stem Cell-derived Exosomes as a Cell-free Regenerative Medicine Journal of Circulating Biomarkers / I. Vishnubhatla, R. Corteling, L. Stevanato, C. Hicks, J. Sinden1. - 2014.

23. Thery, C. Exosomes: secreted vesicles and intercellular communications / C. Thery // Biology Reports. - 2011. -Т. 3. - С. 15.

References

1. Gusachenko, O. N. Nukleinovye kisloty jekzosom: markery zabolevanij i molekuly mezhkletochnoj kommunikacii / O. N. Gusachenko, M. A. Zenkova, V. V. Vlasov // Biohimija. - 2013. - T. 78. - № 1. - S. 5-13.

2. Exosomes: Current knowledge of their composition, biological functions, and diagnostic and therapeutic potentials / A. V. Vlassov, S. Magdaleno, R. Setterquist, R. Conrad // Biochimica et BiophysicaActa. - 2012. - Т. 1820. - № 7. - С. 940948.

3. Proteomics, transcriptomics, and lipidomics of exosomes and ectosomes / D. S. Choi, D. K. Kim, Y. K. Kim, Y. S. Gho // Proteomics. - 2013. - Т. 13. - № 10-11. - С. 1554-1571.

4. Bang, C. Exosomes: New players in cell-cell communication / C. Bang, T. Thum // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2012. - Т. 44. - № 11. - С. 2060-2064.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

32

Международный научно-исследовательский журнал ■ № 8(39) ■ Сентябрь ■ Часть 3

5. Quesenberry, P. J. Cellular phenotype switching and microvesicles / P. J. Quesenberry, J. M. Aliotta // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2010. - Т. 62. - № 12. - С. 1141-1148.

6. Johnstone, R. M. Exosomes biological significance: a concise review / R. M. Johnstone // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2006. - Т. 36. - № 2. - С. 315-321.

7. Thery, C. Exosomes: composition, biogenesis and function / C. Thery, L. Zitvogel, S. Amigorena // Nature Reviews Immunology. - 2002. - Т. 2. - № 8. - С. 569-579.

8. Muller, G. Microvesicles/exosomes as potential novel biomarkers of metabolic diseases / G. Muller // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. - 2012. - Т. 5. - С. 247-282.

9. Poluchenie i analiz jekzosom, sekretiruemyh zlokachestvenno transformirovannymi kletkami cheloveka v sistemah invitro / T. A. Shtam, S. N. Naryzhnyj, S. B. Landa, V. S. Burdakov, T. O. Artamonova, M. V. Filatov // Citologija. - 2012. -T. 54. - № 5. - S. 430-438.