CC BY
29
■ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Горяйнов Виктор Андреевич -доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения пересадки почки ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» (Москва) E-mail: vik-kid@mail.ru
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭКУЛИЗУМАБА ПРИ ПЕРЕСАДКЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
В.А. Горяйнов, С.В. Щекатуров, М.М. Каабак, Н.Н. Бабенко, А.К. Зокоев
ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва
Статья подготовлена по докладу, представленному на 4-м Российско-швейцарском научном форуме (сентябрь 2014 г., Москва, Россия)
Ключевые слова:
трансплантация почки, ишемическое реперфузионное повреждение, экулизумаб
Ишемическое реперфузионное повреждение (ИРП) неизбежно при трансплантации почки. Активация терминального комплемента комплекса С5Ь-9 была обнаружена при экспериментальной и клинической трансплантации органов. Экулизумаб является моноклональным антителом, блокирующим терминальный компонент активации комплемента. Мы сообщили о наших предварительных результатах по оценке действия экулизумаба на ИРП. Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. - 2015. - № 1. - С. 42-44.
The use of eculizumab for renal transplantation in children
CORRESPONDENCE
Goryaynov Victor A. - MD, Leading Researcher of the Department of Kidney Transplantation, Petrovsky National Research Center of Surgery (Moscow) E-mail: vik-kid@mail.ru
Keywords:
kidney transplantation, ischemic reperfusion injury, eculizumab
V.A. Goryanov, S.V. Schekaturov, M.M. Kaabak, N.N. Babenko, A.K. Zokoyev
Petrovsky National Research Center of Surgery, Moscow
Ischemia reperfusion injury (IRI) is an inevitable consequence of kidney transplantation. Activation of the terminal complement complex C5b-9 was detected in experimental and clinical organ transplantation. Ekulizumab is a monoclonal antibody that blocks the terminal component of the complement activation. We reported our preliminary results on evaluating the impact of ekulizumab on IRI.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. - 2015. - N 1. - P. 42-44.
Ишемическое реперфузионное повреждение (ИРП) неизбежно при трансплантации почки. Тяжелое ИРП может привести к отсутствию начальной функции пересаженной почки. Около 20 лет тому назад было принято считать, что всякое реперфузионное повреждение может усилить экспрессию антигенов системы Н1_А [1] и привести к активации эндотелиальных клеток [2]. Однако современное толкование ИРП указывает на то, что
оно гораздо сложнее. В частности было признано, что ИРП обусловлено активацией комплемента всеми тремя путями: через лектин, а также через классический и альтернативный пути [3]. Активация терминального С5Ь-9 комплементного комплекса при ИРП пересаженной почки у людей была показана в работе с1е Уп'вБ и соавт. [4]. Было высказано предположение, что ИРП - это необходимый пусковой механизм для распознавания инородного
В.А. Горяйнов, С.В. Щекатуров, М.М. Каабак, Н.Н. Бабенко, А.К. Зокоев ■ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЭКУЛИЗУМАБА _ПРИ ПЕРЕСАДКЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
органа и его отторжения [5]. Впоследствии Dam-man и соавт. [6] выявили системную активацию комплемента у трупных доноров и продемонстрировали прямую связь между уровнем C5b-9 у доноров и острым отторжением трансплантированной почки организмом реципиента. Вовлечение комплемента также было продемонстрировано при пересадке сердца в эксперименте и в клинике, особенно при использовании доноров с мозговой смертью [7].
Экулизумаб является моноклональным антителом, блокирующим терминальные компоненты активации комплемента. Безопасность и эффективность экулизумаба были доказаны при его использовании для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии [8]. Он был также использован для профилактики и лечения атипического гемолитико-уремического синдрома (ГУС) [9], а также отторжения, обусловленного антителами против HLA [10], и отторжения, спровоцированного антителами при пересадке почки и поджелудочной железы от АВО-несовместимого донора [11]. Однако экулизумаб оказался неэффективным для профилактики и лечения антител-обусловленного отторжения у двух реципиентов пересаженных почек [12].
В предлагаемой работе мы описываем свой опыт применения экулизумаба при пересадке почки у детей. Надеемся, что наши результаты будут способствовать дальнейшим исследованиям в данной области.
Материал и методы
Между сентябрем 2012 г. и маем 2014 г. 18 пациентов (8 мальчиков, 10 девочек), возраст 7,8+ 4,6 лет, были отобраны рандомизированным способом для включения в исследование.
9 пациентам водили экулизумаб (1-я, исследуемая, группа), 5 девочек и 4 мальчика, средний возраст больных - 5,9+2,7 лет. Экулизумаб вводили в дозе 700 мг/м2. Перед его введением проводили премедикацию - вводили антигистаминные и гормональные препараты.
9 пациентам его не вводили (2-я, контрольная, группа). Средний возраст больных в этой группе составил 8,6+1,2 лет.
Причины хронической почечной недостаточности (ХПН) в 1-й группе: пузырно-мочеточниковый рефлюкс - 5 больных, ГУС - 2 больных, поликистоз почек - 1, гипоплазия - 1.
Причины ХПН во 2-й группе: поликистоз -2 больных, дисплазия - 3 больных, нефротический синдром - 2 больных, фокальный сегментарный гломерулосклероз - 1 больной, пузырно-мочеточ-никовый рефлюкс - 1 больной.
Экулизумаб вводили до начала реперфузии аллопочки. В послеоперационном периоде про-
водили иммунодепрессию, в протокол входили 2-кратное введение алемтузумаба, в последующем назначали такролимус и ММФ. Больные наблюдались на протяжении 444+152 дней.
За время наблюдения больным были выполнены 35 пункционных биопсий трансплантата (ПБТ), из них у 30 больных они были выполнены в плановом порядке (через 1 мес и через 1 год после трансплантации почки), у 5 - при повышении креа-тинина крови и протеинурии более чем на 30%. Для оценки скорости прогревания поверхности трансплантата осуществлялась видеозапись реперфузии в инфракрасном излучении.
Реперфузию анализировали путем расчета скорости прогревания в 10 различных точках на каждой стороне трансплантата. Каждую точку считали независимой переменной. Это увеличение числа переменных и позволило нам получить статистически достоверную разницу и весьма гомогенные результаты. Возможно, при дальнейшем увеличении числа наблюдений дисперсия скоростей прогревания также будет увеличиваться.
Результаты
1 пациент в возрасте 1,7 лет из 1-й группы умер через 3 дня после операции от декомпенси-рованной кардиомиопатии. Остальные больные живы с функционирующими трансплантатами. Никакого различия в характере функции трансплантированной почки не обнаружено (клубочко-вая фильтрация составляла 103+27 мл/мин, про-теинурия - 75+55 мг/сут). Частота отторжения была практически одинаковой (по одному субклиническому и одному клиническому отторжению в каждой группе). Скорость прогревания трансплантата от 15 до 20 °С была значительно выше в 1-й (63,9+16 °С/мин/1,73 м2), а не во 2-й группе (23,4+4,58 °С/мин/1,73 м2), как показала статистическая обработка с использованием критерия Стьюдента эта разница статистически достоверна (р<0,05).
Как уже было сказано выше, ПБТ выполняли через 1 мес и через 1 год после операции при повышении креатинина крови и протеинурии более чем на 30% от исходного уровня. Результаты анализа показали следующие результаты: в 1-й группе (число биопсий - 17) нормальных клубочков было 19,1+9,2; во 2-й группе (число биопсий - 18) нормальных клубочков - 12,7+4,7 (р=0,05), т.е. разница статистически недостоверна.
При исследовании функции трансплантированной почки получены следующие результаты: в 1-й группе клубочковая фильтрация по Шварцу составляла 94+22 мл/мин, суточная протеинурия -92+77 мг/сут; во 2-й группе клубочковая фильтрация по Шварцу - 113+35, протеинурия - 56+31. Ста-
ЖУРНАЛ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б.В. ПЕТРОВСКОГО №1 ■ 2015
43
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ
тистическая обработка с использованием критерия Стьюдента показала, что во всех случаях разница статистически недостоверна (р=0,3 и 0,4).
системы, обращали внимание только на размеры больного. Однако шкала различий в скорости прогревания трансплантата впечатляет.
Обсуждение
Наш клинический материал имеет существенные недостатки - число наблюдений мало и неизвестны отдаленные результаты. В расчет также не принималось состояние сердечно-сосудистой
Заключение
Блокада терминального комплемента перед пересадкой почки ведет к увеличению кровотока во время реперфузии. Влияние этого явления на выживаемость трансплантатов и их функцию пока неясно.
Литература/References
1. Shoskes D. A., Parfray N. A., Halloran P. F. Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral ischemic acute tubular necrosis in the mouse. Transplantation. 1990; Vol. 49: 201-7.
2. Takada M., Nadeau K. C., Shaw G. D. et al. Cytokine-adhesion molecule cascade in ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. Inhibition by a soluble P-selectin ligand. J Clin Invest. 1997; Vol. 99: 2682-90.
3. Chen G., Chen S., Chen X. Role of complement and perspectives for intervention in transplantation. Immunology. 2013; Vol. 218: 817-27.
4. De Vries D. K., Van Der Pox P., Van Anken G. E. et al. Acute but transient release of terminal complement complex after reperfusion in clinical kidney transplantation. Transplantation. 2013; Vol. 95: 816-20.
5. Lu CY ., Penfeld J. G., Kielar M. I. et al. Is renal allograft rejection initiated by the response to injury sustained during the transplant process? Kidney Int. 1999; Vol. 55: 2157-68.
6. Damman J., Seelen M. A., Moers C. et al. Systemic complement activation in deceased donors is associated with acute rejection after renal transplantation in the recipient. Transplantation. 2011; Vol. 92: 163-9.
7. Atkinson C., Floerschinger B., Qiao F. et al. Donor brain death exacerbates complement-dependent ischemia reperfusion injury in transplanted hearts. Circulation. 2013; Vol. 127: 1290-9.
8. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. et al. The complement inhibitor Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. N Engl J Med. 200б; Vol. 355: 1233-43.
9. Gruppo R. A., Ruther R. P. Eculizumab for congenital atypical hemolitico-uremical syndrome. N Engl J Med. 2009; Vol. 3б0: 544-б.
10. Stegall M. D., Diwan T., Raghavaman S. et al. Terminal complement inhibition decreases antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am J Transplant. 2011; Vol. 11: 2405-13.
11. Biglarnia A. R., Nillson B., Nillson R. et al. Prompt reversal of severe complement activation by Eculizumab in a patient undergoing intentional ABO-incompatible pancreas and kidney transplantation. Transplant Int. 2011; Vol. 24: c61-c66.
12. Burbach M., Suberbielle C., Quali N. et al. Report on inef-ficacy of Eculizumab in two cases of severe antibody mediated rejection of renal grafts [abstract]; 1б1Н Congress of the European Society for organ transplantation. 2013 September 8-11. Abstracts BO259.
13. Ait B. D., Susal C., Gebel H. M. et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation. 2013; Vol. 95: 19-47.
14. Damman J., Schuurs T.A., Ploeg R.J. et al. Complement and renal transplantation: from donor to recipient. Transplantation. 2008; Vol. 85: 923-7.
