CC BY
13Использование бемипарина в лечении акушерского антифосфолипидного синдрома
Н.К.Тетруашвилиш, Т.БИонанидзе, АААгаджанова, И.ВМенжинская ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Проведено исследование, посвященное терапии акушерского антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным выкидышем, путем назначения низкомолекулярного гепарина - бемипарина. Получены результаты, свидетельствующие о терапевтическом воздействии препарата в профилактических и терапевтических дозах, побочных эффектов не зарегистрировано. Удалось достичь пролонгирования беременности до доношенного срока в 93,5% наблюдений, преждевременные роды в связи с плацентарной недостаточностью отмечены в 6,5% случаев. Ни в одном наблюдении не отмечено тромбозов, тромбоцитопении, кровотечений во II и III триместрах беременности. При родоразрешениях кровопотеря не превышала нормативных показателей. Антикоагулянтная терапия бемипарином была продолжена в течение 6 нед послеродового периода для профилактики тромботических осложнений.
Ключевые слова: антифосфолипидный синдром, привычный выкидыш, преждевременные роды, венозная тромбоэмболия, низкомолекулярные гепарины, бемипарин, плацентарная недостаточность. mtetrauly@mail.ru
Для цитирования: Тетруашвили НК, Ионанидзе ТБ., Агаджанова АА, Менжинская ИВ. Использование бемипарина в лечении акушерского антифосфолипидного синдрома. Гинекология. 2015; 17 (3): 49-51.
The use of bemiparin in obstetric antiphospholipid syndrome
NKTetruashviliTBIonanidze, AAAgadzhanova, IVMenzhinskaya VIKulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 1179974, Russian Federation, Moscow, ul. jAkademika Oparina, d. 4
A study on the treatment of obstetric antiphospholipid syndrome in women with recurrent miscarriage by assigning low molecular weight heparin - bemiparin. The results show that the therapeutic effects of the drug as a preventive and therapeutic doses side effects are not registered. It was possible to achieve a full-term pregnancy to prolong life in 93.5% of cases, premature birth due to placental insufficiency observed in 6.5% of cases. None of the observation is marked by thrombocytopenia, bleeding in the second and third trimesters of pregnancy. At delivery blood loss did not exceed the standard indicators. Anticoagulation bemiparin based therapy was continued for 6 weeks of the postpartum period for the prevention of thrombotic complications. Key words: antiphospholipid syndrome, habitual miscarriage,premature birth, low molecular weight heparin, bemiparin, placental. minsufficiencytetrauly@mail.ru
For citation: Tetruashvili N.K., Ionanidze T.B., Agadzhanova AA, Menzhinskaya I.V. The use of bemiparin in obstetric antiphospholipid syndrome. Gynecology. 2015; 17 (3): 49-51-
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) - одна из основных причин материнской смертности в развитых странах мира [1]. Своевременная и комплексная оценка индивидуального риска тромбозов особенно актуальна в акушерской практике, что связано с тем, что риск ВТЭ во время беременности и в послеродовой период заметно выше, чем у небеременных женщин сопоставимого возраста [2, 3].
Кроме того, наследственные и приобретенные тромбо-филии, вызывающие нарушения маточно-плацентарного кровотока, - важнейшие факторы развития таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание беременности, тяжелые формы преэклампсии, плацентарная недостаточность, включая синдром задержки роста плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
В развитых странах, где достигнуто снижение смертности от других причин, ВТЭ является одной из наиболее распространенных причин материнской смертности. В период беременности частота ВТЭ составляет 1 случай на 1 тыс. беременностей, а в послеродовый период - более 7 на 1 тыс. родов. Риск развития ВТЭ возрастает в 2,5 раза в период беременности и в 20 раз в послеродовый период по сравнению с таковыми в популяции небеременных женщин сопоставимого возраста. По данным О.Ра1агеИ, риск развития ВТЭ в период беременности возрастает в 10 раз [2]. Беременные с приобретенными или наследственными тром-бофилиями, в том числе антифосфолипидным синдромом (АФС), подвержены особенно высокому риску ВТЭ [2].
В основе АФС лежит развитие аутоиммунной реакции к фосфолипидным детерминантам, составляющим основу
клеточной мембраны большинства клеток. В патологический процесс вовлекаются клетки эндотелия сосудов, что в совокупности с активацией свертывающей системы крови предрасполагает к развитию тромбозов [4-7].
Нарушения процессов инвазии трофобласта и плацен-тации на фоне активного аутоиммунного процесса ведут не только к потерям беременности (среди которых наиболее характерной является антенатальная гибель плода), но и к развитию различной акушерской патологии: плацентарной недостаточности с задержкой роста плода, хронической гипоксии плода, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, пре-эклампсии, ЫБЬЬР-синдрому. Механизмы воздействия аутоантител многообразны и связаны с воздействием не только на эндотелий сосудов, но и на развивающийся трофобласт.
По данным литературы, у большинства женщин с аутоиммунной патологией в первую очередь развиваются репродуктивные потери до проявления тромботических осложнений [8, 9].
Подобный симптомокомплекс, выражающийся в сочетании акушерской патологии и высоких уровней антител к р2-гликопротеину, кардиолипину или позитивных проб на волчаночный антикоагулянт (ВА), определенных двукратно с интервалом 12 нед, без тромбозов периферических сосудов получил название «акушерский АФС» [10].
Стандартом терапии при верифицированном диагнозе акушерского АФС является назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [14-16] для эффективной профилактики тромботических нарушений.
GYNECOLOGY | Vol. 17 | No. 3 49
ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ
Серологические маркеры АФС
Выявленные серологические маркеры АФС Пациентки с привычным выкидышем (n=64)
абс. %
АФС
Антитела к кардиолипину в среднем или высоком титре 64 100,0
ВА 12 18,8
Антитела к |32-гликопротеину-1 32 50,0
Выявленные серологические маркеры АФС Пациентки с привычным выкидышем, забеременевшие за год наблюдения (n=31)
абс. %
АФС
Антитела к кардиолипину в среднем или высоком титре 25 80,6
ВА 5 16,1
Антитела к |2-гликопротеину-1 11 35,5
Нами проведено исследование, посвященное эффективности и безопасности использования бемипарина - препарата II поколения НМГ, у женщин с привычным выкидышем и верифицированным диагнозом АФС.
Материалы и методы
Критерии включения в группу исследования: подписание формы информированного согласия на участие в исследовании, АФС, подтвержденный одним из классических серологических тестов двухкратно с интервалом 12 нед, наличие не менее 2 выкидышей ранних сроков от одного и того же партнера (если в каждом случае был подтвержден нормальный кариотип абортуса), возраст женщины от 20 до 40 лет, нормальный кариотип партнеров, нормозооспер-мия партнера, самопроизвольное наступление беременностей, отсутствие анатомических, генетически обусловленных, гормональных нарушений, тяжелых экстрагениталь-ных заболеваний.
Лабораторные методы исследования для диагностики АФС включали:
• Определение волчаночного антикоагулянта согласно принятым методикам (коагуляционные тесты).
• Определение титра антикардиолипиновых антител (метод иммуноферментного анализа).
• Определение антител к |2-гликопротеину-1, аннексину, протромбину, фосфатидилсерину (метод иммунофер-ментного анализа).
• Гемостазиограмма с определением О-димера.
• Клинический анализ крови для определения уровня тромбоцитов.
На основании описанных критериев в исследование были включены 64 небеременные пациентки с акушерским АФС (см. таблицу).
У 31 из 64 женщин за период наблюдения (в течение
I года) наступила беременность на фоне приема НМГ (беми-парина) в профилактической дозе 2500 МЕ во II фазе предполагаемого фертильного цикла.
Течение I триместра беременности у исследуемых женщин было благоприятным: лишь в одном случае имели место кровянистые выделения из половых путей - 3,2%, явления угрожающего выкидыша, потребовавшие стационарного лечения, отмечены у 8 (25,8%) женщин. Все беременности были пролонгированы в I триместре, потерь беременностей не было.
Антикоагулянтная терапия назначалась в непрерывном режиме в профилактической дозе, в целях профилактики плацентарной недостаточности, учитывая не только анти-тромботический, но и иммуномодулирующий эффект антикоагулянтов [11, 12].
Кроме того, поддержание гемостазиологических параметров на стабильном уровне без резких колебаний в сторону гиперкоагуляции и активации внутрисосудистого свертывания способствует лучшей инвазии трофобласта при отсутствии микротромбоза в спиральных артериях. Во
II и III триместрах беременности в подавляющем большин-
стве случаев (90,3%) доза была увеличена до терапевтической - 3500 МЕ, учитывая массу тела беременных и возрастающую гиперкоагуляцию с увеличением гестационного срока.
В 22,6% случаев у женщин отмечена истмико-цервикаль-ная недостаточность во II триместре, проведена хирургическая коррекция. В 4 (12,9%) наблюдениях отмечены явления плацентарной недостаточности, в 2 (6,5%) случаях потребовавшие досрочного оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения в связи с ухудшением состояния плода в сроках 35 и 36 нед беременности. В остальных 29 (93,5%) случаях роды были своевременными с рождением доношенных жизнеспособных детей.
Ни в одном наблюдении не отмечено тромбоцитопении, кровотечений во II и III триместрах беременности. При ро-доразрешениях кровопотеря не превышала нормативных показателей. Антикоагулянтная терапия бемипарином была продолжена в течение 6 нед послеродового периода для профилактики тромботических осложнений.
Обсуждение результатов
Данное исследование является пилотным, посвященным использованию бемипарина в лечении акушерского АФС. Выбор препарата был обусловлен особенностями его фар-макокинетики. Бемипарин быстро всасывается после подкожной инъекции, биодоступность приближается к 96,0%. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти-Ха-активности, достигается через 2-4 ч после подкожного введения. Анти-Ха-активность определяется в течение 12 ч после профилактических доз и в течение более 18 ч после лечебных доз. В этой связи необходима осторожность при использовании эпидуральной аналгезии в родах, необходимо использовать этот метод обезболивания отсроченно, не ранее чем через 18 ч после последнего введения препарата. В то же время у бемипарина самый низкий риск кровотечений в связи с высоким соотношением анти-Ха/Па-факторной активности, составляющим 8:1, что было продемонстрировано в нашем пилотном исследовании. Ни антенатально, ни во время родоразреше-ний не отмечено значимых кровотечений.
Беременные пациентки с антифосфолипидным синдромом подвержены особенно высокому риску ВТЭ, в этой связи назначение бемипарина способствует профилактике не только акушерских, но и тромботических осложнений [3, 13]. В связи с назначением бемипарина в непрерывном режиме в течение всей беременности и 6 нед послеродового периода ВТЭ не отмечена ни в одном наблюдении. Были получены обнадеживающие результаты: 93,5% своевременных родоразрешений и 6,5% преждевременных элективных родоразрешений в связи с плацентарной недостаточностью в сроках 35-36 нед, отсутствие тромбозов, геморрагических осложнений, тромбоцитопении, аллергических реакций на препарат.
Требуются дальнейшие исследования для определения места данного препарата в лечении тромбофилий у беременных, в частности АФС.
Литература/References
1. Abbasi N, Balayla J, Laporta DP et al. Trends, risk factors and mortality among women with venous thromboembolism during labour and delivery: a population-based study of 8 million births. Arch Gynecol Obstet.
2. Palareti G. Pregnancy and venous thrombosis [haematologica reports] 2005; 1 (10): 13-7.
3. Stein PD, Hull RD, Kayali F et al. Venous thromboembolism in pregnancy: 21-year trends. Am J Med 2004; 117:121-5.
4. Тетруашвили НК. Клинико-анамнестический анализ и структура причин привычных ранних потерь беременности. Врач. 2008; 7. / Tetruashvili NK Kliniko-anamnesticheskii analiz i struk-turaprichinprivychnykh rannikhpoter' beremennosti. Vrach. 2008; 7. [in Russian]
5. Cervera R, FontJ, GomezPuertaJA et al. CatastrophicAntiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. AnnRheum Dis 2005; 64: 1205-9-
50 ГИНЕКОЛОГИЯ 2015 | ТОМ 17 | №3
6. Серов ВН, Сидельникова ВМ., Агаджанова АА, Тетруашвили НК. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности. Рус. мед. журн. 2003; 11 (16): 938-40./Serov VN., Sidel'nikova VM., Agadzhanova AA, Tetruashvili NK Platsentarnaia nedostatochnost' v klinike nevynashivaniia beremennosti. Rus. med. zhurn. 2003; 11 (16): 938-40. [in Russian]
7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Под ред. АДМакацария.М: Руссо, 2000./ Antifosfolipidnyisindrom v akusher-skoi praktike.Pod red.ADMakatsariia.M: Russo, 2000. [inRussian]
8. Макацария АД., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромбо-тическая терапия в акушерской практике. М: Триада-Х, 2003. / Makatsariia AD, Bitsadze V.O. Trombofilii iprotivotromboticheskaia terapiia v akusherskoi.M: Triada-Kh, 2003. [in Russian]
9. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2010; 4 (1): 42./ Rossiiskie klinicheskie rekomen-datsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike venoznykh tromboembo-licheskikh oslozhnenii. Flebologfia. 2010; 4 (1): 42. [inRussian]
10. Bick RL, Frenkel EP, Backer WF, Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology. UK, Cambridge University press, 2006;p. 604.
11. Lumpkin MM. FDA public health advisory. Anesthesiology 1998; 88: 27A-28A.
12. Navarro-Quilis A et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial; J Thromb Haemost 2003; 1 (3): 425-32.
13. Pettker C, Lockwood C. Pregnancy and venous thrombosis. The Global Library ofWomen's Medicine.
14. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114 (5-6): 409-14.
15. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;
343 (20): 1439-4416. Шулутко ЕМ. Бемипарин - низкомолекулярный гепарин второго поколения в лечении и профилактике венозных тром-боэмболий. Трудный пациент. 2007; 15-16:5-10./Shulutko EM. Bemiparin - nizkomolekuliarnyi geparin vtorogo pokoleniia v leche-nii i profilaktike venoznykh tromboembolii. Trudnyi patsient. 2007; 15-16:5-10. [in Russian]
17. Gómez-Outes A, Rocha E, Martínez-González J, Kakkar VV. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics 2006; 24: 81-92.
Сведения об авторах
Тетруашвили Нана Картлосовна - д-р мед. наук, рук. 2-го акушерского отд-ния патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: tetrauly@mail.ru Ионанидзе Тэя Брихаевна - науч. сотр. 2-го акушерского отд-ния патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: teona_21@rambler.ru Агаджанова Анна Арамовна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. 2-го акушерского отд-ния патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: aagadjanova@mail.ru
Менжинская Ирина Владимировна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: menirvl@gmail.com
