CC BY
217
Использование антибактериальных препаратов у недоношенных новорождённых: опыт создания формуляра
Ивжиц М.А.1,2, Зырянов С.К.1,3, Ушкалова Е.А.3, Родоман Г.В.1,2, Жогин С.И.2, Бабак О.А.2, Милева О.И.2, Думова С.В.2
1 — ГБУЗ ГКБ 24 ДЗМ, Москва
2 — ГБУЗ ГКБ 24 ДЗМ Филиал Перинатальный центр, Москва
3 — Российский университет дружбы народов, Москва
Резюме. Серьёзной проблемой лечения инфекционных заболеваний у недоношенных новорождённых является отсутствие достаточной информации о фармакокинетике антибактериальных средств у этой группы пациентов. Это обусловлено недостаточным количеством клинических исследований с участием недоношенных детей, что в практической деятельности врача затрудняет выбор адекватной дозы антибактериального препарата и кратности его дозирования. Нами был обобщён опыт Американского педиатрического формуляра NEOFAX, британского педиатрического формуляра, результатов ограниченного количества клинических исследований, и выбран оптимальный режим дозирования антибактериальных препаратов с учётом гестационного и постконцептуального возраста. Это будет способствовать безопасности и повышению эффективности в лечении инфекционных заболеваний у недоношенных новорождённых, вызванных в первую очередь проблемными госпитальными возбудителями, такими как Acinetobacter spp, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, MRSA, и снижению риска нежелательных побочных реакций.
Ключевые слова: недоношенные новорожденные, антибиотики, резистентность, фармакокинетика, формуляр
The use of antimicrobial drugs in preterm newborn: the experience of creating the formulary
Ivzhits M.A.1-2, Zyryanov S.K.13, Ushkalova E.A.3, Rodoman G.V.1-2, Zhogin S.I.2, Babak O.A.2,
Milyeva O.I.2, Dumova S.V.2 1 — CSH 24, Moscow 2 — CSH 24 Perinatal center, Moscow 3 — RUDN University, Moscow
Abstract. A serious problem of treatment of infectious disease in preterm infants is the lack of sufficient information on pharmacokinetics of antibiotics in this group of patients. This is due to the insufficient number of clinical trials with premature babies, so in practice is difficult for doctor to choose appropriate antibiotic dose and frequency of dosing him. We have summed up the experience of the American pediatric form NEOFAX, British pediatric form, some clinical trials results and selected the optimal dosing regimen of antibacterial drugs based on gestational and post-conceptual age. This will contribute to safety and efficiency in the treatment of infectious diseases in premature infants caused primarily problematic nosocomial pathogens, such as Acinetobacter spp., Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, MRSA, and reduce the risk of adverse drug reactions.
Keywords: preterm infants, antibiotics, resistanсе, pharmacokinetics, formulary
Автор, ответственный за переписку:
Ивжиц Марина Александровна — заведующая отделом клинической фармакологии ГБУЗ ГКБ 24 ДЗМ, г. Москвы; тел. +7 (910) 457-04-35; e-mail: [email protected]
Антибиотики уникальные препараты, которые произвели революцию в борьбе с инфекциями. Однако с момента начала их использования возникли и до сих пор не решены проблемы всё более и более растущей резистентности микроорганизмов. Это стало одной из основных глобальных проблем общественного здравоохранения. Врачи всех специаль-
ностей порой чрезмерно и неправильно используют антибактериальные средства, что ставит под угрозу эффективность противомикробных препаратов для будущих поколений.
Основными проблемными микроорганизмами в условиях реанимаций и детских отделений являются Гр(+) кокки и Гр(-) Enterobacteriaceae, грибы рода
Сandida albicans и non-albicans, отличающиеся особой резистентностью.
В последние 5-8 лет отмечается драматический рост стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми ко всем b-лактамным антибиотикам (пени-циллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карба-пенемам), а также к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так называемые метициллинрезистентные (или окса-циллинрезистентные) стафилококки (MRSА) S.aureus, в том числе коагулазонегативные (CNS) S.epidermidis, пенициллин-резистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S.viridans, полирезистентные энтерококки Enterococcus faecalis и E.faecium. В клинической практике это означает, что целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддаются традиционным схемам лечения. Препаратами выбора для лечения такого рода инфекций выступают гликопептиды, высокоактивные в отношении названных проблемных микроорганизмов. Гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин (не зарегистрирован в России), антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных проблемными полирезистентными грамположительными кокками: стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамполо-жительных бактерий путём необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala -D-Ala [1]. Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану, поэтому ванкомицин часто используют в комбинациях с препаратами активными в отношении ГР(-) возбудителей, например, с антисинегнойными цефалоспо-ринами 3-4 поколения, карбапенемами. Совместное применение с аминогликозидами потенцирует нефро-токсические эффекты обоих препаратов, следует избегать такого рода комбинации. Второй препарат, активный в отношении MRSA и ванкомицин-резистентных (VRSA) инфекций, антибиотик класса оксазолидино-нов — линезолид. Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков [2, 3]. Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образова-
ние токсинов стафилококков и стрептококков [4]. Он также обладает пост-антибиотическим действием на большинство бактерий от одного до четырёх часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата [5].
Ведущим ГР(-) микроорганизмами, отличающимися полирезистентностью, является P.aeruginosa. Общими подходами при лечении данной инфекции являются следующие правила: комбинированная антибактериальная терапия, воздействующая на разные мишени (клеточная стенка, рибосомы), а, следовательно, это могут быть комбинации анти-синегнойных цефалоспоринов 3 поколения + ами-ногликозиды, карбапенемы + аминогликозиды. К аминогликозидам синегнойная палочка сохраняет высокий уровень чувствительности, а комбинации АБ помогают преодолеть механизмы резистентности, так как P. aeruginosa сложнее одновременно приспосабливаться к действию сразу 2 антибактериальных препаратов и мутировать в разных направлениях. В настоящее время восстанавливается чувствительность к пиперациллину/тазобактаму — препарату из группы защищенных пенициллинов. Высокую антисинегнойную активность показывают полимиксины группы В (вилимиксин) и М. Это одни из ранних классов природных антимикробных препаратов, открытый в 1947 г. Полимиксины (по-лимиксин В, полимиксин М, колистин (полимиксин Е)) являются циклическими полипептидами, синтезируемыми спорообразующей палочкой Bacillus polymixa. Полимиксины обладают уникальным механизмом бактерицидного действия, основанном на нарушении структуры наружной клеточной мембраны грамотрицательных бактерий за счёт вытеснения катионов кальция и магния из образующих их липо-сахаридов (ЛПС), что приводит к дестабилизации и повышению проницаемости мембраны и последующей гибели микробной клетки [6]. Благодаря такому механизму полимиксины, помимо антибактериального действия, обладают способностью нейтрализовать активность эндотоксина грамотрицательных бактерий, представляющего собой липидную часть молекулы ЛПС. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксины достаточно редко (в основном — при муковисцидо-зе) применялись с начала 80-х гг. ХХ века из-за выраженной нефро- и нейротоксичности и появления более безопасных антисинегнойных антимикробных препаратов. Однако в последнее время рост частоты инфекций, вызванных полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий (в первую очередь, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) потребовал пересмотра отношения к полимиксинам и возвращения данной группы антибиотиков в широкую клиническую практику в основном как препаратов глубокого резерва для лечения панрезистентных Enterobacteriaceae и ГОНФБ. С учётом профиля безопасности следует
избегать совместного применения полимиксинов с другими нефротоксичными препаратами (петлевыми диуретиками, аминогликозидами), так как потенцируется нефротоксический эффект.
Крайне проблемным возбудителем тяжёлых инфекций является Acinetobacter spp., который обладает природной резистентностью ко многим антибиотикам. Природными резервуарами данного микроорганизма являются почва, богатая грибами, вырабатывающими природные антибиотики, поэтому эволюционно Acinetobacter приспособился инак-тивировать различные антибиотики, однако при этом сохраняет природную чувствительность к сульбакта-му. Поэтому препаратами выбора могут выступать цефоперазон/сульбактам, из расчёта по сульбактаму, карбапенемы, фторхинолоны. Acinetobacter baumannii способен колонизировать обычно стерильные объекты, выживать как в сухих, так и во влажных условиях госпитальной среды. Переносчиками инфекции могут выступать руки медперсонала, панели мобильных телефонов, фонендоскопы. Колонизации обычно подвергаются предметы, окружающие пациента (матрацы, постельное белье, кровати, прикроватные столики и тумбочки, кислородные и водопроводные краны, вода, использующаяся в аппаратах ИВЛ или для назогастрального введения), а также использующиеся для ухода за ним, контроля его состояния, осуществления лечебных манипуляций. Как правило, суперинфекция с участием Acinetobacter baumannii развивается после или на фоне терапии карбапене-мами (то есть Acinetobacter baumannii занимает все освободившиеся локусы в организме на фоне мощного селективного давления карбапенемов). Изначально этот микроб считался сапрофитом с низкими вирулентными свойствами, но в настоящее время это один из самых устойчивых к антимикробной терапии госпитальных микроорганизмов [7].
Klebsiella pneumoniae — вид грамотрицательных факультативно-анаэробных условно-патогенных бактерий. Входит в состав нормальной микрофлоры кишечника, кожи, ротовой полости человека. Klebsiella pneumoniae колонизирует кишечник человека в первые 5-6 дней жизни, причём основным источником Klebsiella pneumoniae являются мать и персонал родильных домов. Обнаружение Klebsiella pneumoniae в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека, в общем случае, не требует лечения. У здорового человека в 1 г кала насчитывается до 105 Klebsiella pneumoniae.
В то же время, при нарушении функционирования органов ЖКТ или в результате внешних воздействий, возможно значительное увеличение количества Klebsiella pneumoniae в организме и развитие инфекции. В частности, при назначении антибиотиков не всегда учитывается их влияние на микробную флору, заселяющую кишечник. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных
микроорганизмов, но и нормальную микрофлору. В результате размножаются сапрофитные микробы (клебсиелла, стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка и др.) приобретающие патогенные свойства. Препаратами выбора для лечения инфекции, вызванной Klebsiella pneumoniae, являются защищенные цефалоспорины 3 поколения, цефалоспорины 4 поколения, карбапе-немы. В случае панрезистентных Klebsiella pneumoniae возможно сочетать карбапенемы с аминогликозида-ми, с защищенными цефалоспоринами 3 поколения (с целью защиты карбапенема от бета-лактамаз за счёт сульбактама). В качестве антибиотиков глубокого резерва возможно использование полимиксинов.
Candida spp. Грибковые инфекции занимают 3 место среди госпитальных инфекций в ОРИТ новорождённых и недоношенных детей. Частота инвазив-ного кандидоза от 2,6 до 18% у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Инвазивный кандидоз — грибковая инфекция, которая возникает при проникновении (инвазии) грибов Candida spp. в кожу, слизистые оболочки, в кровь (кандидемия), а также в случаях диссеминации возбудителя в ткани головного мозга и других внутренних органов. Инвазивный канди-доз обусловлен внедрением нитчатой формы гриба Candida spp. в ткани. Инвазивный кандидоз чаще наблюдается в органах, выстланных многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод), и реже цилиндрическим эпителием (желудок, кишечник), что, вероятно, связано с особенностями местной иммунной защиты. Наиболее часто используемые препараты для лечения кандидоза — это флуконазол и вориканозол (производные триазола). В настоящий момент к флуконазолу появился высокий уровень резистентности Candida spp, в связи с чем на первый план выходит применение противогрибковых препаратов других групп, таких как эхинокандины, отличающихся более широким спектром действия и преодолевающих имеющуюся резистентность.
Особенно сложной проблемой является назначение антибиотиков у новорождённых и недоношенных детей. Это связано с физиологическими процессами, влияющими на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей, в связи с чем в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата и кратности введения.
В период новорождённости влияние лекарств на организм ребёнка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач должен учитывать при назначении лекарств.
Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосу-дорожные средства. Применение внутрь гиперосмо-лярных растворов опасно развитием некротического энтероколита, но и в/в использование гиперосмоляр-ных растворов может привести к таким же результатам. Поэтому применение 10% растворов глюкозы в/в в неонатологии как растворителя ограничено из за риска развития некротического энтероколита.
У новорождённых наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребёнка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.
Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды, а соответственно и большим объёмом распределения, что требует коррекции доз лекарственных средств. У новорождённого вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше — 40% от массы тела, по сравнению с 20% у взрослых. Это следует учитывать при определении дозировок.
У недоношенных новорождённых в возрасте менее 7 дней (беременность менее 34 недель) системный клиренс линезолида ниже, а значения АиС выше, чем у большинства новорождённых и детей. К 7 дню после рождения клиренс линезолида и значения АиС у недоношенных новорождённых приближается к таковым у доношенных новорождённых и детей. Отличительной особенностью фармакокинетики линезолида является очень хорошая тканевая проницаемость, более высокие концентрации препарата в тканях организма нежели в кровотоке, бактериостатический эффект.
Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорождённых связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказыва-
ет фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности.
Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорождённых и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых.
Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыдели-тельная система у новорождённых детей развита недостаточно, её функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчёта на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у новорождённых происходит медленнее, чем у взрослых, что также учитывается при подборе дозы. На примере ванкомицина можно продемонстрировать, как снижается нефротоксичность препарата из-за незрелости канальцевой реабсорбции, таким образом, нефротоксичность ванкомицина у детей меньше, чем у взрослых у которых канальцевая реабсорбция способствует накоплению препарата в ткани почек и реализация нефротоксичности происходит чаще.
Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создаёт опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась [14].
В основе высоких показателей заболеваемости и младенческой смертности до сегодняшнего дня лежат проблемы детей, родившихся раньше срока. Известно, что недоношенные дети подвержены высокому риску инфекционных осложнений. Особенно актуальными являются проблемы инфекционной патологии у незрелых детей в связи с изменением особенностей макроорганизма, что отражается на течении инфекционного процесса. Также происходит утяжеление течения фоновых состояний, создающих благоприятную основу для манифестации и прогрес-сирования инфекции, таких как: перинатальные поражения мозга, пневмопатии, врождённые пороки развития. В связи с увеличением количества детей с перинатальной патологией, существенно вырос процент новорождённых, состоящих в группе высокого риска по развитию бактериальных инфекций. В большинстве перинатальных центров новорождённым высокого риска проводится превентивная антибактериальная терапия: при любом подозрении на бактериальную инфекцию назначаются антибиотики.
Многие врачи-неонатологи считают, что раннее назначение антибиотиков широкого спектра действия предотвращает развитие гнойно-септического заболевания у детей с ослабленным иммунитетом и внутриутробно инфицированных. Большая часть детей, поступающих на выхаживание и лечение в палаты интенсивной терапии новорождённых, получает антибиотики с первого дня жизни. Как показывает практика, подобная тактика лечения не приводит к снижению частоты развития тяжёлых форм бактериальных инфекций. Более того, нерациональная антибактериальная терапия новорождённых имеет ряд негативных последствий. Бесконтрольное применение антибиотиков широкого спектра действия приводит к формированию антибиотикорезистент-ных штаммов микроорганизмов. При ослаблении иммунитета ребёнка эти микроорганизмы являются причиной тяжёлой бактериальной инфекции на фоне проводимой терапии. Кроме того, на сегодняшний день крайне ограничена информация о дозах применяемых антибактериальных препаратов у недоношенных новорождённых, сроках проведения антибактериальной терапии.
В доступной литературе нами найдены единичные исследования, посвящённые разработке и оценке режимов дозирования антибактериальных препаратов у глубоко недоношенных новорождённых.
В ретроспективном исследовании [8] по терапии неонатального сепсиса рассматривались результаты лечения колистином у новорождённых. Проведён анализ 21 случая лечения неонатального сепсиса. Диагноз сепсиса во всех случаях был подтверждён положительной гемокультурой и клиническими признаками сепсиса. Средний гестационный возраст и вес при рождении был 33 недели (26-39) и 1700 г (700-3600), соответственно. Девять новорождённых (43%) были с очень низкой массой тела при рождении. Восемнадцать новорождённых (86%) были недоношенные. Де-
Литература
вятнадцать (91%) новорождённых детей выжили. Ни в одном случае не наблюдалось развития почечной недостаточности. Исследование показало, что коли-стин был эффективным и безопасным для лечения неонатального сепсиса, вызванного Acinetobacter с множественной лекарственной устойчивостью.
Итак, с учётом растущей частоты появления полирезистентных штаммов, нельзя ограничиваться отдельными схемами лечения. Необходимо постоянно опираться на фармакокинетические и фармакоди-намические характеристики используемых препаратов. Кроме того, важно постоянно учитывать данные локального мониторинга этиологической структуры нозокомиальных инфекций в ОРИТ, антибиотико-резистентности проблемных патогенов.
В этой связи для оптимизации антибиотикотера-пии у недоношенных новорождённых нами систематизированы режимы применения антибактериальных препаратов у этой группы детей в зависимости от гестационного возраста, массы тела и постконцептуального возраста [9-13] (табл. 1).
Выводы
Таким образом, лечение инфекционного процесса у недоношенных новорождённых представляет зачастую крайне сложную задачу, связанную как с анатомо-физиологической незрелостью макроорганизма, наличием фоновых состояний, так и недостаточными знаниями режима использования антибактериальных препаратов у детей разной степени недоношенности.
Проведение специальных исследований направленных на изучение фармакокинетики антибактериальных препаратов и их дозирования будет способствовать повышению эффективности и безопасности их лечения, а также снижение риска селекции резистентных штаммов.
1. Белобородова Н.В. Грампозитивные инфекции и опыт применения ванкомицина в интенсивной терапии новорождённых// Педиатрия. — 1997. — '3.
2. Pfizer.ZYVOX (linezolid) Label Information (PDF) (June 20, 2008)
3. Curr Opin Investig Drugs. 2003 Feb;4(2):149-55.Nilius AM. Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064-3537, USA. [email protected]
4. Barbachyn MR, Ford CW (May 2003). «Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid». AngewandteChemie (InternationalEditioninEngli sh)42 (18): 2010—23.
5. Herrmann DJ, Peppard WJ, Ledeboer NA, Theesfeld ML, Weigelt JA, Buechel BJ (December 2008). «Linezolid for the treatment of drug-resistant infections». Expert Review of Anti-infective Therapy6 (6): 825—48. 26
6. Go E.S., Urban C., Burns J., et al. Clinical and molecular epidemiology of Acinetobacter infections sensitive only to polymyxin B and sulbactam. Lancet 1994; 344: 1329-32.
7. Al-Lawama M, Aljbour H, Tanash A, Badran E. Intravenous Colistin in the treatment ofmultidrug-resistant Acinetobacter in neonate. Ann ClinMicrobiolAntimicrob. 2016 Feb 12;15:8. doi: 10.1186/s12941-016-0126-4.
8. Британский национальный детский формуляр 2010-2011 г. bnfc.org.
9. Neofax 2011 Edition Edition by Thomson Reuters Clinical Editorial Staff ISBN: 978-1-56363-789-6.
10. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. 2013. — 896 с.
11. Российский национальный педиатрический формуляр Издатель: ГЭОТАР-Медиа. Авторы: Под ред. А.А. Баранова. Год 2009. К-во страниц 912.
12. Антимикробробная терапия у детей по Нельсону. Главный редактор Дж. Брэдли, почетный редактор Дж. Нельсон. Ред. перевода А. И. Мазус, А. П. Продеус. 368 страниц. М. «Гранат», 2016.
13. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство / Под ред. В.Г. Кукеса. — 2009.
Й и п н
W
и X
и
>
а *
а S
х s л
и
>
to а
Р *
н
S *
£
ы о
I—'
о\
о\
Препарат Возраст после рождения (дни, мес.) Постконцептуальный возраст (недели); доза (мг/кг массы тела) Примечания
<29 30-34 >35
Ампициллин 0-28 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч При тяжёлом течении инфекции доза может быть удвоена. Стартовая терапия у новорождённых, матери которых не имели отягощён-ного анамнеза.
> 28 дней 50 мг/кг массы тела ч/з 8ч
0-14 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 50 мг/кг массы тела ч/з 8 ч
0-7 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 50 мг/кг массы тела ч/з 8 ч
Амоксициллин + клавулаиат 0-3 мес. 30 мг/кг каждые 12 ч Может вводится струйно или в виде инфузии 30-40 мин.
> 3 мес. 30 мг/кг (в пересчёте на весь препарат) каждые 8 ч
Ампициллин + сульбактам 0-7дней в/в 75 мг/кг ч/з 12 ч При лечении патогенной флоры, чувствительной к сульбактаму расчёт проводить по суль-бактаму.
> 7 дней в/в 50 мг/кг ч/з 8 ч
Амоксициллин 0-7 дней 50 мг/кг ч/з 12 часов
1-3 нед 50 мг/кг массы тела ч/з 8 ч
> 1 мес. 50 мг/кг массы тела ч/з 6 ч
Азитромицин off label 10 мг/кг массы тела перорально один раз в сут. в течение 5 дней Детям в возрасте от 6 мес. до 3 лет; препарат выбора при лечении инфекций, ассоциированных с микоплазмами и уреоплазмами.
в/в 10 мг/кг один раз в сут. в течение 5 дней
Азтреонам* off label 0-28 дней в/в 30 мг/кг ч/з 12 ч Препарат резерва. При лечении инфекций, вызванных аэробными Гр- микроорганизмами.
> 28 дней в/в 30 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней в/в 30 мг/кг ч/з 12 ч
> 14 дней в/в 30 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней в/в 30 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней в/в 30 мг/кг ч/з 8 ч
Амикацин 0-7 дней 18 мг/кг ч/з 48 ч 18 мг/кг ч/з 36 ч 15 мг/кг ч/з 24 ч В/в через инфузомат в течение 30 мин. Не смешивать с пенициллиновые препаратами; контроль концентрации в сыворотке при курсе лечения более 48 ч; антибиотик резерва; используется в комбинации в цефалоспаринами и карбапинемами при лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa, Acinetobacter spp.
8-28 дней 15 мг/кг ч/з 36 ч 15 мг/кг ч/з 24 ч
> 28 дней 15 мг/кг ч/з 24 ч
Ванкомицин* 0-28 дней 15 мг/кг ч/з 24 ч 15 мг/кг ч/з 12 ч Внутрижелудочное введение - 5 мг/кг одномоментно ч/з день; Clostridium difficile инфекция:
ON to
Й
И
n
H W И X
a
>
a *
a s x s л и
>
a *
H
S *
£ UJ
to о
I—'
ON
Препарат Возраст после рождения (дни, мес.) Постконцептуальный возраст (недели); доза (мг/кг массы тела) Примечания
<29 30-34 >35
>28 дней 10 мг/кг ч/з 8 ч 10-15 мг/кг ч/з 8 ч 10-15 мг/кг ч/з 8 ч внутрь дети 1 мес. - 5лет 5 мг/кг 4 раза в день до 10-14 дней (увеличивая до 10 мг/кг 4 раза в день если инфекция не отвечает и угрожает жизни). Лечение некротического энтероколита у новорождённых: внутрь новорождённые: 15 мг/кг 3 раза в день.
Гентамицин 0-7 дней 5 мг/кг ч/з 48 ч 4,5 мг/кг ч/з 36 ч 4,5 мг/кг ч/з 24 ч Препарат выбора при лечении инфекций, вызванных Enterococcus faecalis.
8-28 дней 4 мг/кг ч/з 36 ч 4,5 мг/кг ч/з 24 ч
>28 дней 4 мг/кг ч/з 24 ч
Имипенем + циластатин* off label > 1 нед 20 мг/кг ч/з 12 ч Антибиотик резерва.
1-3 нед 20 мг/кг ч/з 8 ч
> 3 нед 20 мг/кг ч/з 6 ч
Клиндамицин* 0-28 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 12 ч В/в через инфузомат в течение 30 мин. Интервал введения увеличивается при значительном нарушении функции печени.
>28 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 5-7,5 мг/кг ч/з 8 ч
Линезолид* < 1 нед 10 мг/кг ч/з 12 ч 10 мг/кг ч/з 8 ч Антибиотик резерва. Препарат выбора при лечении Гр+ инфекций, вызванных метициллин-и ванкомицин-резистентными стафилококками, резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium.
> 1 нед 10 мг/кг ч/з 8 ч
Меропенем* off label < 1 мес. 20 мг/кг ч/з 12 ч При менингитах и инфекциях, вызванных Р. aeruginosa - 40 мг/кг ч/з 8 ч в виде 3-х часовой инфузии, продленная инфуция патенциирует бактерицидный эффект меропенема, может вводится в/в струйно за 5 мин.
> 1 мес. 20 мг/кг ч/з 8 ч
Мегронидазол 0-28 дней 7,5 мг/кг ч/з 48 ч Насыщающая доза: 15 мг/кг массы тела перо-рально или внутривенно через инфузомат в течение 60 мин. Поддерживающая доза: 7,5 мг/кг массы тела перорально или в/в капельно в течение 60 мин. Поддерживающая доза вводится через один стандартный интервал.
>28 дней 7,5 мг/кг ч/з 24 ч
0-14 дней 7,5 мг/кг ч/з 24 ч
>14 дней 7,5 мг/кг ч/з 12 ч
0-7 дней 7,5 мг/кг ч/з 24 ч
> 7 дней 7,5 мг/кг ч/з 12 ч
Нетилмицин* 0-7 дней 5 мг/кг ч/з 48 ч 4,5 мг/кг ч/з 36 ч 4,5 мг/кг ч/з 24 ч Антибиотик резерва.
8-28 дней 4 мг/кг ч/з 36 ч 4,5 мг/кг ч/з 24 ч
>28 дней 4 мг/кг ч/з 24 ч
Оксациллин 0-28 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч Только при подтверждённом оксациллин-(метициллин-) чувствительном стафилококке.
>28 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
Й и п н
W
и X
и
>
tap *
а s х s л и
> а
Р *
н
S *
£
ы о
I—'
о\
ON
Препарат Возраст после рождения (дни, мес.) Постконцептуальный возраст (недели); доза (мг/кг массы тела) Примечания
<29 30-34 >35
0-14 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч При менингите 50 мг/кг массы тела в/в
>14 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
Пенициллин 0-7 дней 25 тыс. ед. ч/з 12 ч 25 тыс. ед. ч/з 12 ч 25 тыс. ед. ч/з 8 ч При менингите 50-75 тыс. ед. разовая доза.
> 7 дней 25 тыс. ед. ч/з 8 ч 25 тыс. ед. ч/з 6 ч
Пиперациллин + тазобактам* off label 0-28 дней 50-100 мг/кг ч/з 12 ч Антибиотик резерва.
>28 дней 50-100 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 50-100 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 50-100 мг/кг ч/з 8 ч
Полимиксин В* > 1 мес. 1,5-2,5 мг/кг ч/з 12 ч в/в Антибиотик резерва. Препарат для лечения полиризистенгных инфекций.
1 мес. - 2 года для ингаляций через небулайзер в растворе: 500 тыс. ед. - 1 млн ед. ч/з 12 ч
Рифампицин* Перорально: 10-20 мг/кг массы тела ч/з 24 ч. Можно давать во время кормления.
В/в: 5-10 мг/кг массы тела ч/з 12 ч через инфузомат в течение 30 мин.
Тикарциллин + клавуланат* 0-28 дней 75-100 мг/кг ч/з 12 ч
>28 дней 75-100 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 75-100 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 75-100 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 75-100 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 75-100 мг/кг ч/з 8 ч
Триметоприм + сульфометоксазол off label Профилактика, ин При пневмоцистнс вся суточная доза >екции мочеполовой системы: 8-12 мг/кг в су т. (по триметоприму) разделить на 2 введения (каждые 12 ч) в/в за 60 мин. й пневмонии дети 1 мес. - 18 лет: 60 мг/кг в сут. разделить на 2 введения (каждые 12 ч) внутривенно за 60 мин.; может быть альтернативно введена в 3-4 раза.
Цефуроксим 0-7 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч 25-50 мг/кг ч/з 12 ч
1-3 нед 25 мг/кг ч/з 8 ч 25-50 мг/кг ч/з 8 ч
> 3 нед 25 мг/кг ч/з 6 ч 25-50 мг/кг ч/з 6 ч
Цефотаксим 0-28 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч Через инфузомат в течение 30 мин. или в/м.
>28 дней 50 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 50 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 50 мг/кг ч/з 8 ч
> 45 дней 50 мг/кг ч/з 6 ч
Цефтазидим* 0-28 дней 30 мг/кг ч/з 12 ч Доза удваивается при менингите и фебриль-ной нейтропении.
>28 дней 30 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 30 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 30 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 30 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 30 мг/кг ч/з 8 ч
Цефепим* <14 дней 30 мг/кг ч/з 12 ч (при менингите - 50 мг/кг) Через инфузомат в течение 30 мин. или в/м.
о\
Й
И
п н
СЙ
и X
и
>
а *
х
л
и
а *
н
£ ы ы о
I—'
о\
Препарат Возраст после рождения (дни, мес.) Постконцептуальный возраст (недели); доза (мг/кг массы тела) Примечания
<29 30-34 >35
аЕПаМ >14 дней 50 мг/кг ч/з 12 ч (при менингите - ч/з 8 ч)
> 45 нед гест. 30 мг/кг ч/з 6 ч
Цефоперазон + сульбак-там* 0-7 дней 40 мг/кг ч/з 12 ч Макс, суточная доза 160 мг/кг.
> 7 дней 40 мг/кг ч/з 6-12 ч
Цефтриаксон 50 мг/кг ч/з 24 ч Введение через инфузомат в течение 30 мин. Избегать назначения кальций-содержащих растворов или препаратов в пределах 48 ч от последнего введения цефтриаксона.
при менингите - 100 мг/кг стартовая доза, далее - 80 мг/кг ч/з 24 ч
Ципрофлоксацин* оШаМ 5 мг/кг ч/з 12 ч (при менингите - 10 мг/кг ч/з 12 ч)
Цефазолин 0-28 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч
>28 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
0-7 дней 25 мг/кг ч/з 12 ч
> 7 дней 25 мг/кг ч/з 8 ч
Эртапенем* аЕПаМ > 3 мес. 15 мг/кг ч/з 12 ч Препарат резерва; активен в отношении семейства ЕМегоЬааепасае, без антисинегной-ной активности.
Противогрибковые
Амфотерицин В 0,5-1 мг/кг ч/з 24 ч в/в капельно в течение 2-6 ч Необходимость изменения дозы в зависимости от функции почек возникает, только если концентрация креатинина сыворотки возрастает >0,4 мг/дл за период терапии; введение препарата приостанавливают на 2-5 дней. Глубокие микозы (повышается риск нефротоксично-сти): в/в 1 мг/г раз в день (начинать с тестовой дозы 100 мк/кг, тестовая доза входит в общую дозу препарата); при необходимости увеличить до 3 мг/кг один раз в день; максимально 5 мг/кг один раз в день.
Амфотерицин В липидный комплекс 5-7 мг/кг ч/з 24 ч
Амфотерицин В липосомальный 5-7 мг/кг ч/з 24 ч
Флуконазол 0-28 дней нагрузочная доза -12 мг/кг, поддерживающая доза -6 мг/кг ч/з 72 ч Кандидоз полости рта: 1 день - 6 мг/кг, далее - 3 мг/кг ч/з 24 ч. Профилактика у детей с ЭНМТ в ОРИТ 3-6 мг/кг 1 раз в 72 ч.
Препарат Возраст после рождения (дни, мес.) Постконцептуальный возраст (недели); доза (мг/кг массы тела) Примечания
<29 30-34 >35
>28 дней 6 мг/кг ч/з 48 ч Профилактика грибковой инфекции новорождённые до 2 нед - 3-5 мг/кг каждые 72 ч. Новорождённые 2-4 нед 3-5 мг/кг каждые 48 ч. Лечение генерализованного кандидоза: 6-12 мг/кг/сут.
0-14 дней 6 мг/кг ч/з 48 ч
>14 дней 6 мг/кг ч/з 24 ч
0-7 дней 6 мг/кг ч/з 48 ч
> 7 дней 6 мг/кг ч/з 24 ч
Микофунгин* 0-14 дней 6 мг/кг ч/з 24 ч 2-4 мг/кг ч/з 24 ч 2 мг/кг ч/з 24 ч Более высокие дозы должны применяться у самых незрелых новорожденных (менее 27 нед гестации, менее 14 дней постнатально), а также у больных с менингитом. Внутривенная инфузия шприцевым дозатором не менее, чем за 1 ч. Инвазивный кандидоз: новорождённые 2 мг/кг один раз в день (увеличить до 4-6 мг/кг, если неадекватный ответ) как минимум до 14 дней.
Вориконазол* off label При приёме внутрь дети 2-12 лет: 200 мг каждые 12 ч; в/в дети 2-12 лет 7 мг/кг каждые 12 ч (уменьшить до 4 мг/кг каждые 12 ч если нет устойчивости, при положительной динамике).
Каспофунгин* off label 25 мг/м^ (или около 2 мг/кг массы тела) каждые 24 ч в/в капельно в течение не менее 1 ч. Формула Мостеллера: ППТ (м2) = V Рост (см) X Вес (кг) / 3 600 Нагрузочная доза = ППТ (м2) X 70 мг/м2
Противовирусные
Ацикловир 10 мг/кг ч/з 12 ч 15 мг/кг ч/з 8 ч Лечение простого герпеса: в/в Neonate 20 мг/кг каждые 8 ч до 14 дней (21 день при инфекции ЦНС). Ветрянка и Herpes Zoster: в/в 10-20 мг/кг каждые 8 ч по крайней мере 7 дней. Профилактика ветрянки после родов в/в 10 мг/кг каждые 8 ч пока серологические тесты покажут отсутствие вируса.
Ганцикловир 6 мг/кг ч/з 12 ч - 2 нед В/в через инфузомат в течение 1 ч. При возможности курс лечения должен продолжаться минимум 6 нед. При значительной нейтропе-нии (<500/мм3) доза уменьшается в 2 раза.
Зидовудин 0-28 дней 1,5 мг/кг ч/з 12 ч 1,5 мг/кг ч/з 6 ч
>28 дней 1,5 мг/кг ч/з 8 ч
0-14 дней 1,5 мг/кг ч/з 12 ч
>14 дней 1,5 мг/кг ч/з 8 ч
Примечание: * - препараты резерва
