CC BY
216
ОБЗОР
Искусство лечения остеопороза: бисфосфонаты
С.О. Мазуренко
Центр остеопороза и метаболических заболеваний скелета, Клиническая больница №122 ФМБА России, С.-Петербург
Контакты: Сергей Олегович Мазуренко [email protected] Contact: Sergey Olegovich Mazurenko [email protected]
Введение
Остеопороз (ОП) — широко распространенное метаболическое заболевание скелета, приводящее к снижению прочности костей и повышению риска переломов [1]. ОП — заболевание различной природы, поражающее все возрастные группы, но наиболее часто встречающееся у людей пожилого возраста. Долгое время врачи не обладали серьезными инструментами для лечения этой коварной болезни и преимущественно имели дело с ее последствиями — переломами.
Во второй половине XX в. мы стали свидетелями рождения новой группы препаратов — бисфосфонатов (БФ), существенно расширившей возможности клиницистов в лечении ОП и ряда других заболеваний костей, а также нарушений кальциевого обмена. В настоящее время в нашей стране зарегистрировано четыре БФ, рекомендованных для лечения ОП: алендронат, ризендронат, ибандронат и золед-ронат. Современная медицина базируется на серьезной доказательной базе. Все препараты, рекомендуемые для использования в клинической практике, подвергаются длительным многоэтапным клиническим исследованиям эффективности и безопасности. Обладая различной биологической активностью, эти препараты продемонстрировали в клинических испытаниях одно общее свойство, позволившее рекомендовать их для лечения ОП, — уменьшение риска переломов [2]. Однако, работая в эпоху доказательной медицины и читая отчеты о результатах многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований, врачи продолжают проверять на практике эффективность предлагаемых методов лечения, как это делали доктора во времена наших дедушек и бабушек, оценивая не только преимущества препаратов, но и их недостатки, побочные эффекты и ставя вопросы, на которые еще предстоит дать ответы. В нашем центре более 10 лет применяются в клинической практике все БФ, зарегистрированные в России и рекомендованные для терапии и профилактики ОП. Уже первые результаты лечения ОП БФ позволили отметить существенное увеличение минеральной плотности костей (МПК) через 6 мес лечения алендронатом. Затем мы получили ибандронат, который назначали орально 1 раз в месяц, что значительно упростило лечение постменопаузального ОП. Однако наибольшее впечатление произвел на нас случай, произошедший несколько лет назад, когда в наш Центр была направлена пациентка 59 лет, находившаяся на лечении в терапевтическом отделении с диагнозом: серопозитивный ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем, функциональная недостаточность суставов IV степени, повторные переломы позвонков и костей конечностей. Много лет она получала метотрексат и преднизолон (10 мг/сут), а также нестероидные противовоспалительные препараты. При рентгенографии грудного
и поясничного отделов позвоночника были обнаружены компрессионные переломы пяти позвонков. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия выявила значительное снижение МПК по индексу Т в позвонках поясничного отдела (Т=-4,8), шейке бедренной кости (Т=-3,9), что с учетом указания в анамнезе на повторные переломы соответствовало диагнозу «тяжелый ОП».
Пациентка была прикована к постели 1,5 года, страдала эрозивным эзофагитом и гастритом, что исключало возможность применения оральных форм БФ.
После обследования, исключения противопоказаний и подготовки в виде назначения холекальциферола в дозе 800 МЕ и карбоната кальция 1 г больной внутривенно ка-пельно введено 5 мг золедроной кислоты. Введение препарата пациентка перенесла хорошо, побочных реакций не было. После введения золедроновой кислоты было рекомендовано продолжить прием препаратов кальция с витамином Б.
Первые результаты лечения мы наблюдали уже через 1 год, когда на повторное обследование в кабинет денситометрии пациентка, ранее передвигавшаяся только в инвалидном кресле, вошла на собственных ногах. Несмотря на вполне стандартные прибавки МПК (6% в поясничных позвонках и 3,1% в проксимальном отделе бедренной кости), клинический эффект препарата был потрясающим.
История создания БФ
Открытые еще в XIX в. вещества, напоминающие по структуре пирофосфат, БФ сначала применялись только в промышленности в качестве комплексообразующих веществ. Их способность, подобно пирофосфатам, препятствовать кристаллизации и выпадению в осадок карбоната кальция была использована для предотвращения образования накипи и коррозий [3]. Только последние четыре десятилетия БФ стали разрабатываться как лекарственные препараты. Исследователи обратили внимание на два основных биологических свойства БФ: предотвращение кальцификации и подавление костной резорбции [4].
Механизм действия БФ
Молекулярная структура БФ (Р—С—Р) аналогична таковой встречающегося в природе пирофосфату (Р—О—Р). Замена центрального атома кислорода на углерод обеспечила, с одной стороны, устойчивость БФ к гидролизу, а с другой — благодаря наличию двух свободных валентностей углерода позволила обогатить молекулу боковыми цепями: Ю и Я2. Цепь Ю — это гидроксильная (ОН) группа, увеличивающая сродство БФ к гидроксиапатиту и обеспечивающая способность молекулы БФ связываться с костной тканью. Цепь Я2 определяет биологическую активность молекулы. Все БФ, одобренные большинством стран для лечения ОП, имеют в качестве боковой цепи Я2 азотистое основание и
ОБЗОР
поэтому относятся к группе аминобисфосфонатов [5]. В кости БФ накапливаются в пластах гидроксиапатита, а в зонах костной резорбции концентрация БФ увеличивается в несколько раз. Их преимущественная аккумуляция в костной ткани обеспечивает тесный контакт с остеокластами. В период костной резорбции БФ, вероятно, подвергаются эндо-цитозу наряду с другими продуктами костной резорбции. Азотсодержащие БФ, попадая в остеокласт, подавляют их активность через нейтрализацию фарнезилпирофосфат-синтетазы, фермента мевалонат-холестеринового пути [6]. Подавление фарнезилпирофосфат-синтетазы нарушает обменные процессы остеокласта, разрывая его сцепление с костной поверхностью и ускоряя апоптоз клетки [7]. Так как зрелые, многоядерные остеокласты формируются путем слияния мононуклеарных предшественников гемопоэтиче-ского происхождения, БФ могут блокировать резорбцию костной ткани, препятствуя формированию остеокластов, в дополнение к их прямому действию на зрелые остеокласты [8, 9]. Воздействие на остеокласты приводит к замедлению резорбции костной ткани, изменению баланса костного ремоделирования, особенно в начале лечения, в пользу формирования костной ткани. Помимо способности индуцировать апоптоз остеокластов, что обеспечивает подавление резорбции костной ткани, получены данные о способности БФ защищать остеоциты и остеобласты от апоптоза, индуцируемого глюкокортико идами (ГК) [10]. Разнообразие в структуре боковых цепей определяет силу, с которой БФ связываются с гидроксиапатитом, распределяются в кости и остаются в костной ткани определенное время после того, как лечение было завершено [11]. Используемые в лечении ОП аминобисфосфонаты (алендронат, ризендронат, ибандронат и золедронат) различаются по способности связываться с гидроксиапатитом и биологической активности [12]. Самой высокой активностью обладает золедронат [13].
Показания к назначению БФ и доказательная база их клинической эффективности Постменопаузальный ОП. В основе патогенеза основных форм ОП лежит нарушение ремоделирования костной ткани, при котором ускоряется ее резорбция или замедляется формирование либо ускорение резорбции и замедление формирования происходят одновременно. Изменение баланса ремоделирования приводит к истончению компактной костной ткани, разрушению трабекул губчатой кости, что в конечном счете завершается количественными и качественными изменениями, снижающими прочность костей и повышающими риск перелома [14, 15]. Дефицит эстрогенов (в результате естественной или хирургический менопаузы) приводит к ускорению ремоделирования костной ткани с отрицательным балансом через активацию продукции остеобластами активатора рецепторов нуклеарного фактора кВ лиганда (RANKL), который, присоединяясь к поверхностным рецепторам нуклеарного фактора кВ остеокластов (RANK), ускоряет резорбцию костной ткани [16]. Современные аминобисфосфонаты рассматриваются как препараты первой линии при лечении постменопаузального ОП [17]. Завершенные многочисленные многоцентровые двойные слепые рандомизированные исследования обеспечивают надежную доказательную базу в отношении эффективности БФ при постменопаузальном ОП, основанную на снижении риска переломов, и в отношении профилактики ОП, основанную на замедлении резорбции костной ткани и оста-
новки потери МПК [18]. Так, в исследовании FIT (Fracture Intervention Trial) показано снижение на 47% риска новых переломов позвонков и на 51% риска переломов шейки бедра у пациенток с постменопаузальным ОП, получавших алендронат в дозе 10 мг ежедневно в течение 36 мес [19]. Сопоставимые результаты отмечены при лечении алендрона-том женщин в постменопаузе с низкой МПК без предшествующих переломов позвонков [20]. В продолжение исследования были показаны эффективность и безопасность назначения алендроната женщинам в постменопаузе в ежедневной дозе 10 мг на протяжении 10 лет [21]. В 3-летних клинических испытаниях ризендроната наблюдалось снижение частоты переломов позвонков до 49% [22]. В последующем были получены доказательства эффективности ризендрона-та в профилактике переломов шейки бедра, частота которых в группе получающих ризендронат была снижена на 30% [23]. Клинические испытания ибандроната показали высокую эффективность препарата и снижение риска переломов позвонков при его оральном и внутривенном введении [24]. Эффективность золедроновой кислоты (5 мг внутривенно 1 раз в год) при постменопаузальном ОП оценена в исследовании HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) [25]. За 3 года наблюдения во всей популяции пациенток, получавших золедронат, достигнуто снижение частоты переломов позвонков на 70%, шейки бедра на 41% и периферических переломов на 25% по сравнению с группой плацебо. Эти результаты сопоставимы с результатами исследований других БФ, рекомендованных для лечения ОП, и даже превосходят их [26].
ОП у мужчин. Мужчины реже, чем женщины, страдают ОП, но не настолько, чтобы игнорировать проблему мужского ОП. У мужчин после 50 лет пожизненный риск перелома оценивается в 20%. В развитых странах 20% всех клинически выявленных переломов позвоночника, 25% переломов костей предплечья и 30% переломов бедренной кости регистрируются у мужчин [27]. Особенность мужского ОП — очень высокая доля (по разным данным, от 30 до 60% [28]) вторичных причин заболевания, поэтому перед принятием решения о лечении у мужчин важно тщательно проанализировать и попытаться устранить все факторы, которые могли повлиять на развитие ОП.
Для лечения ОП у мужчин в большинстве стран рекомендовано применение алендроната, ризендроната и золед-роната. К сожалению, проведено немного клинических испытаний, посвященных лечению БФ «мужского» ОП.
Так, доказано, что применение алендроната ежедневно в дозе 10 мг в течение 2 лет увеличивает МПК на 7,1% в позвоночнике и на 2,5% в бедренной кости [29]. Применение ризендроната у мужчин 65 лет и старше, перенесших инсульт, уменьшало частоту переломов шейки бедренной кости [30], а использование золедроната убедительно снижало не только частоту повторных переломов у мужчин, уже перенесших перелом шейки бедренной кости, но и смертность после таких переломов [31].
Глюкокортикоидный ОП. ОП, индуцированный ГК, — одна из самых коварных форм заболевания, нередко приводящая к переломам еще до существенного снижения МПК. Гистоморфометрические исследования позволили доказать, что ГК приводят к уменьшению количества остеобластов, а также ускоряют апоптоз остеоцитов [32, 33]. Индуцированный ГК апоптоз остеоцитов, по-видимому, объясняет сни-
ОБЗОР
жение прочности костей еще до снижения костной массы [34]. Избыток ГК также уменьшает продукцию остеокластов, но при этом продолжительность жизни остеокластов увеличивается, и наоборот, продолжительность жизни остеобластов уменьшается. Как следствие этого при длительном воздействии избытка ГК происходит нарушение ремоделирования костной ткани со значительным замедлением ее формирования и опережающей резорбцией [32, 35].
БФ рассматриваются как препараты первой линии при лечении глюкокортикоидного ОП [17, 36]. Наибольший объем информации касается эффективного применения алендроната, ризендроната и золедроната [37—39], которые и рекомендованы для профилактики и лечения глюкокортикоидного ОП в большинстве развитых стран [17, 36, 40]. Механизм защитного действия БФ у больных с глюкокортико-идным ОП, по-видимому, заключается не только в ускорении апоптоза остеокластов, но в замедлении апоптоза остео-цитов, что показано на примере алендроната [10]. По современным рекомендациям, профилактическая терапия ОП должна назначаться пациентам, получающим ГК в дозе >7,5 мг в расчете на преднизолон в течение >3 мес [41, 42]. Проблема, с которой нередко сталкиваются клиницисты при лечении пациентов с глюкокортикоидным ОП, — эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и пищевода, которые могут препятствовать использованию оральных форм БФ. Применение золедроната в виде внутривенного введения 5 мг 1 раз в год практически полностью решает эту проблему [43]. Прекращение приема БФ до завершения терапии ГК ведет к существенной потере МПК [44], поэтому лечение БФ рекомендуется проводить без продолжительных перерывов на протяжении всего курса терапии ГК [36, 40].
Профилактика повторных переломов после эндопротезирования тазобедренных суставов. Современные хирургические технологии позволили существенно повысить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов после перелома бедренной кости. Однако результаты ряда исследований, выполненных в развитых странах, до сих пор не демонстрируют значительного оптимизма [45, 46]. Смертность в первый год после лечения перелома бедренной кости оценивается, по разным данным, в 15—25% [47—49]. Серьезный фактор, ухудшающий прогноз после перелома бедренной кости, — повторные переломы бедра, частота которых у таких пациентов увеличивается в 2,5 раза по сравнению с обследованными того же возраста без переломов [50, 51]. Несмотря на это, лечение ОП не назначается многим пациентам, перенесшим типичные для ОП переломы [52, 53]. Для решения этой проблемы проведено исследование золедро-ната (Акласта) в виде внутривенного введения 5 мг 1 раз в год у пациентов, у которых после перелома бедренной кости прошло 90 дней. В результате лечения достигнуто снижение относительной частоты любых повторных переломов на 35%. Значительным достижением этого исследования было доказательство уменьшения относительного риска смерти после перелома бедренной кости на 28% в группе пациентов, получивших золедронат [54]. При этом не обнаружено отрицательного влияния препарата на срастание костных обломков даже при его введении сразу после операции по поводу перелома шейки бедренной кости [55].
Мероприятия перед назначением БФ
Перед началом лечения БФ необходимо оценить состояние здоровья пациента, а также исключить у него вторич-
ные причины заболевания [56]. Все БФ противопоказаны при уровне клубочковой фильтрации <35 мл/мин и гипо-кальциемии, а также при аллергии на эти препараты. Оральные формы БФ не рекомендованы при заболеваниях пищевода, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения [57]. В этом случае могут быть использованы внутривенные формы препаратов. БФ противопоказаны беременным и кормящим матерям, а молодым женщинам (до менопаузы) эти препараты назначают только в крайнем случае, обязательно со всеми мерами предосторожности, включая тест на беременность до начала лечения и предохранение от беременности во время лечения. Перед началом терапии ОП пациент должен иметь достаточный уровень витамина Б. Назначение БФ до «насыщения» витамином Б, особенно пожилым людям, увеличивает риск гипокальциемии [58]. Гипокальциемия может развиться и на фоне нерегулярного приема препаратов кальция и витамина Б. Мы наблюдали случай гипокальциемии с выраженной судорожной реакцией у женщины 57 лет, получавшей алендронат ежедневно в дозе 10 мг. Пациентка призналась, что принимала препарат регулярно утром натощак, но первый прием пищи у нее был только в 2 ч дня на работе, в это же время она принимала кальций с витамином Б. После восстановления нормального режима питания подобных осложнений у пациентки не наблюдалось. Препараты кальция (в дозе 1000—1200 мг/сут) и витамина Б (в дозе 800 МЕ холекальциферола) обычно назначают за 2 нед до начала приема БФ. Накоплены убедительные доказательства того, что использование комбинации кальция и витамина Б существенно сокращает риск переломов и значительно улучшает результаты лечения БФ [59]. Перед началом лечения пациент должен быть подробно проинформирован о правилах приема препарата и возможных побочных реакциях. Гриппоподобный синдром, нередко развивающийся после внутривенного введения золедроната и ибандроната, иногда появляется и после приема оральных форм БФ. У неинформированного пациента резкое ухудшение самочувствия может вызвать испуг и отказ от лечения, несмотря на то, что подобная реакция при продолжении терапии обычно не повторяется. Гриппоподобный синдром купируется приемом парацетамола, который при использовании внутривенных БФ может назначаться даже в профилактических целях. Осмотр ротовой полости — еще одно условие безопасности лечения БФ. Риск некроза челюсти при лечении ОП БФ ничтожен [60], но для исключения этого осложнения пациентам с острыми воспалительными заболеваниями ротовой полости или тем, кому предстоит операция на челюсти, можно рекомендовать временно воздержаться от приема БФ, а при появлении острых воспалительных заболеваний ротовой полости в процессе терапии следует срочно обратиться к специалисту.
Перед внутривенным введением ибандроната и золедроната должна быть обеспечена адекватная гидратация пациента. На введение препарата мы рекомендуем пациенту приходить после еды (после завтрака или обеда) и иметь при себе бутылку питьевой воды. Прием мочегонных в день процедуры отменяется. Перед введением ибандроната и зо-ледроната достаточно выпить 1—2 стакана воды, для гарантии безопасности в нашем Центре перед введением золедроната пациенту капельно водится 250—300 мл физиологического раствора [61]. БФ вводят медленно, золедронат —
О Б З
капельно, не менее 15 мин. При несоблюдении этих простых правил возможно появление транзиторных нефроток-сических реакций, которые могут доставить немало неприятностей [62, 63].
Актуальные проблемы лечения ОП
Своевременность начала терапии. Актуальность своевременного начала лечения хорошо демонстрирует следующее клиническое наблюдение: мужчина, 47 лет, с синдромом Иценко—Кушинга, развившимся вследствие опухоли надпочечника. Первые симптомы заболевания (прибавка массы тела, изменение формы лица) пациент игнорировал. Однако появление розовых стрий на теле, повышение артериального давления и особенно локальные боли в поясничном отделе позвоночника заставили его обратиться к врачу. Диагноз был заподозрен уже при первичном осмотре. Опухоль левого надпочечника выявлена при УЗИ и подтверждена при компьютерной томографии (КТ). При исследовании позвоночника обнаружен компрессионный перелом Ь1 (рис. 1). Пациент был тщательно обследован. Выявлены низкие показатели костного обмена: |3-Сго88Ьар8 (в-С-телопептиды) — 0,1 нг/мл (норма <0,6), остеокальцин — 2 нг/мл (норма 14—46). Уровни па-ратиреоидного и соматотропного гормонов — в норме. Содержание глюкозы крови натощак — 7,1 ммоль/л, гли-кированного гемоглобина — 7,5%.
Денситометрия на момент выявления первого перелома не выполнялась. Так как перелом, очевидно, был следствием ОП, в период подготовки к операции пациенту назначили препараты карбоната кальция (1000 мг/сут), холекальци-ферола 400 Ед/сут и кальцитонин лосося (миакальцик) в форме назального спрея на 4 нед. К сожалению, этим лечение ОП и ограничилось. Операция была выполнена успешно. В послеоперационном периоде все проявления синдрома Иценко—Кушинга быстро исчезали, обменные процессы возвращались к норме. Но боль в позвоночнике прогрессировала и приобрела распространенный характер. Назначенная повторно магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила уже 11 компрессионных переломов. С момента выявления первого перелома прошло всего 7 мес. Время для лечения было упущено.
Какой вариант терапии в данной ситуации мог быть оптимальным? БФ — препараты первого выбора при глюко-кортикоидном ОП. Назначать лечение необходимо было сразу, до операции, при выявлении первых признаков ОП. Внутривенное введение БФ позволяет добиться более быстрого эффекта и в подобной ситуации, по мнению некоторых авторов, является предпочтительным [64].
Когда же начинать лечение ОП? На этот вопрос однозначного ответа нет. Казалось бы, все просто. Классификация ОП по результатам денситометрии, изначально разработанная ВОЗ для женщин в постменопаузе, позволяет быстро принять решение. Снижение индекса Т (в поясничных позвонках или в бедренной кости) до -2,5 и менее у женщины в постменопаузе или у мужчины 50 лет и старше, которое классифицируется как ОП, является показанием для лечения.
Национальный фонд остеопороза (МОБ) расширил эти показания и рекомендует назначать лечение при:
• выявлении перелома шейки бедра или перелома позвонков (выявленных клинически или только по данным морфометрии);
О Р
• указании в анамнезе на типичные для ОП переломы и низкую МПК позвонков и/или бедренной кости (индекс T между -1,0 и -2,5);
• снижении индекса Т до -2,5 и менее в позвонках и/или бедренной кости и после исключения вторичного ОП;
• выявлении остеопении (индекс T между -1,0 и -2,5) у пациентов с высоким риском переломов (например, длительно обездвиженных или получающих ГК).
Для облегчения принятия решения о назначении терапии ОП ВОЗ инициировала создание онлайновой программы FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), основанной на оценке 10-летнего общего риска перелома и перелома бедра (доступно на сайте http://www.shef.ac.uk/FRAX/).
Всего 12 простых вопросов, на которые нужно ответить, позволяют в течение нескольких секунд оценить 10-летний риск перелома у конкретного пациента.
По современным рекомендациям, выявление снижения МПК (индекс T между -1,0 и -2,5) в сочетании с 10-летним риском перелома бедра >3% или в сочетании с общим риском перелома >20% является показанием для назначения терапии.
Использование алгоритма FRAX не рекомендуется у больных, длительно получающих ГК, в связи с тем, что эта программа не учитывает кумулятивную дозу этих препаратов, а также продолжительность лечения. Другой недостаток программы FRAX: в оценке 10-летнего риска перелома принимается в расчет только МПК шейки бедра и не рассматриваются результаты денситометрии позвонков, которые чаще страдают у пациентов, получающих ГК [65].
Поэтому остаются актуальными рекомендации, предложенные еще в конце XX в.: назначать профилактическое лечение всем пациентам, получающим ГК в дозе >7,5 мг в пересчете на преднизолон в течение >3 мес [41, 42].
Предотвратить развитие ОП проще, чем его лечить. Успех современных методов терапии, по-видимому, в большей степени определяется состоянием костной ткани на момент начала терапии, чем прибавкой МПК в результате лечения. Назначение самых эффективных препаратов на стадии тяжелых количественных и качественных изменений костной ткани (рис. 2) вряд ли существенно уменьшит риск перелома.
В этом плане значительный интерес представляет исследование профилактического назначения золедроната (Акласта) в дозе 5 мг 1 раз в 2 года пациенткам в постменопаузе с низкой МПК (остеопения по классификации ВОЗ). Подобная «прививка» от ОП в ответственный период жизни женщины предотвращает развитие этого заболевания и его последствий [66].
Приверженность терапии. Проблема приверженности терапии — второе условие успешного лечения любого заболевания, включая ОП [67, 68]. Один из факторов, обеспечивающих приверженность терапии, — способность врача объяснить пациенту необходимость четкого соблюдения режима лечения. Не менее важный фактор — удобство приема препарата. Для решения этой проблемы разработчики БФ пошли по пути уменьшения кратности приема оральных форм препарата. Так, современные формы алендроната 70 мг и ризен-дроната 35 мг предназначены для приема 1 раз в неделю, ибандронат в дозе 150 мг рассчитан на прием 1 раз в месяц, а внутривенный препарат в дозе 3 мг — для введения 1 раз в квартал. Наиболее удобна форма золедроната, которая вво-
дится капельно 1 раз в год в дозе 5 мг, что почти полностью решает проблему недисциплинированности пациента.
Продолжительность терапии. То, что пациенты с ОП и высоким риском переломов должны длительно получать тот или иной вариант профилактической терапии, почти не вызывает сомнений. Но как долго можно и нужно проводить лечение БФ? На этот вопрос нет однозначного ответа [69]. Основные клинические испытания БФ обычно занимали 3 года. Затем были получены данные о безопасном и эффективном применении этих препаратов и в большие сроки. Но установлено, что при длительном использовании БФ могут значительно подавлять костное ремоделирование, а это в свою очередь замедляет репарацию микроповреждений и, возможно, повышает хрупкость кости. Стали появляться сообщения об атипичных переломах бедра (подвертельных переломах и переломах диафиза бедренной кости) при длительном лечении ОП БФ. При биопсии костей у пациентов, перенесших стресс-переломы после длительной непрерывной терапии БФ, обнаружено значительное подавление костного обмена [70, 71]. Возможно, определенную роль при этом играла непрерывная длительная терапия БФ. Так, интермиттирующее лечение золедроновой кислотой, вводимой внутривенно в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет, по данным гистоморфо-метрического исследования с двойной тетрациклиновой меткой, у 79 пациентов не приводило к полному подавлению костного ремоделирования и адинамической болезни костей [72]. Хотя статистические данные указывают на незначительную частоту атипичных переломов бедренной кости после длительной (минимум 5 лет) терапии БФ, которая существенно не отличается от таковой у людей, не получавших лечения [73], беспокойство врачей вполне обосновано. В США FDA были изучены результаты клинических испытаний БФ и сделан вывод о том, что повышенный риск атипичных переломов у женщин, использующих БФ, отсутствовал, поскольку у них подобные переломы бедра встречались столь же часто, как и у женщин с ОП, не принимавших БФ [74].
По современным представлениям, лечение ОП БФ должно продолжаться не менее 4—5 лет, после чего в обычных случаях рекомендуются «каникулы», во время которых пациент будет продолжать прием препаратов кальция и витамина D. При тяжелом ОП лечение рекомендуется продлить до 10 лет, а затем сделать перерыв на 1—2 года.
Во время «каникул» желательно контролировать показатели МПК 1 раз в год и тестировать маркеры костного обмена. При значительном повышении их уровня или при обнаружении существенной потери МПК рекомендуется возобновление терапии БФ [75].
Мониторирование терапии БФ. Хотя БФ — очень надежные препараты, эффективность терапии необходимо контролировать. Причин неудачного лечения может быть несколько: недисциплинированность пациента и несоблюдение режима приема БФ (например, прием орального препарата после еды), полный отказ от терапии БФ или
Рис. 2. Выраженные количественные и качественные изменения костной ткани при ОП
препаратами кальция и витамина Б, нераспознанный перед началом лечения синдром мальабсорбции по причине целиакии и др. Для обеспечения лучшей приверженности терапии желательно назначать повторные визиты, перед которыми можно протестировать маркеры костного обмена (на фоне терапии БФ их уровень закономерно снижается). Уже через 6 мес лечения можно повторить денситометрию поясничных позвонков. Увеличение МПК улучшает настроение пациента и мотивирует его на продолжение лечения. Максимальный прирост МПК обычно наблюдается в первый год лечения БФ, затем он замедляется или прекращается вовсе, что отнюдь не означает отсутствия эффекта. Но продолжающаяся потеря МПК фоне лечения должна насторожить врача и побудить к выяснению ее причин. Использование внутривенных препаратов, особенно золедроната, назначаемого 1 раз в год, решает проблему приверженности пациента терапии, но не исключает контролирующей роли врача. Без поддержки врача гриппоподобная реакция после введения БФ может испугать пациента и послужить причиной отказа от лечения. Нерегулярный прием препаратов кальция и витамина Б после введения препарата может быть причиной снижения его эффективности.
Заключение
Возможности клиницистов в лечении ОП с каждым годом расширяются. Появляются новые препараты с разными механизмами действия, со своими положительными свойствами и недостатками. Искусство лечения ОП заключается
ОБЗОР
Рис. 1. КТ, первое исследование. Перелом Ь — стрелка (а). МРТ, повторное исследование через 7мес. 11 компрессионных переломов (б)
ОБЗОР
в том, что при выборе варианта и длительности терапии врач должен постоянно балансировать между риском развития побочных эффектов и преимуществами в виде уменьшения вероятности переломов.
Сегодня наблюдается прогрессивное старение населения, поэтому важно не только сократить количество инва-лидизирующих переломов, повысить качество жизни пациентов, но и продлить их жизнь. Уменьшение риска смерти у пациентов с переломом бедренной кости после введения золедроновой кислоты, доказанное в клинических испытаниях, — убедительный аргумент при выборе метода лечения [76].
Накапливаются доказательства эффективности и оральных форм БФ в продлении жизни пожилых людей, страдающих ОП [77].
БФ остаются самыми эффективными и доступными препаратами для лечения ОП и других заболеваний скелета, таких как болезнь Педжета (деформирующий остеит), онкологические заболевания костей.
Залог успешной терапии ОП БФ — в ее своевременном начале. Предотвратить заболевание гораздо проще, чем его лечить, поэтому столь важное значение приобретает профилактическое назначение БФ пациентам из групп высокого риска развития ОП и переломов [66, 39].
Данная статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма». ООО «Новартис Фарма» не влияла на содержание данной статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2000;287:785-95.
2. Russell R.G. Bisphosphonates: the first 40 years. Bone 2011;49(1):2—19.
3. Blomen L.J.M.J. History of the bisphosphonates: discovery and history of the nonmedical uses of bisphosphonates. In:
Bijvoet O.L.M., Fleisch H.A., Canfield R.E., Russell R.G.G. (ed.). Bisphosponate on Bones. Amsterdam: Elsevier, 1995;111—24.
4. Russell R.G.G. Bisphosphonates: from bench to bedside. Ann N Y Acad Sci 2006;1068:367-401.
5. McClung M.R. Bisphosphonates. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:253—71.
6. Bergstrom J.D., Bostedor R.G.,
Masarachia PJ. et al. Alendronate is a specific, nanomolar inhibitor of farnesyl diphosphate synthase. Arch Biochem Biophys 2000;373:231-41.
7. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. J Bone Miner Res 1998;13:581-9.
8. Boonekamp P.M., van der Wee-Pals L.J.A., van Wijk—van Lennep M.L.L. et al. Two modes of action of bisphosphonates on osteoclastic resorption of mineralized matrix. Bone Miner 1986;1:27-39.
9. Lowik C.W.G.M., van der Pluijm G., van der Wee-Pals L.J.A. et al. Migration and phenotypic transformation of osteoclast precursors into mature osteoclasts: the effect of a bisphosphonate. J Bone Miner Res 1988;3:185-92.
10. Plotkin L.I., Weinstein R.S., Parfitt A.M. et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest 1999;104:1363-74.
11. Russell R.G., Watts N.B., Ebetino F.H. et al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 2008;19:733-59.
12. Russell R.G.G. Bisphosphonates: Mode of Action and Pharmacology. Pediatrics 2007;119(Suppl.):S150—S162.
13. Green J.R., Mueller K., Jaeggi K.A. Preclinical pharmacology of CGP42'446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res 1994;9:745—51.
14. Raisz L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005;115:3318—25.
15. Seeman E., Delmas P.D. Bone quality — the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med 2006;354:2250—61.
16. Khosla S. Pathogenesis of osteoporosis.
In: Robertson R.P. (ed.). Translational endocrinology & metabolism: osteoporosis update. Chevy Chase: The Endocrine Society 2010;55—86.
17. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009;272 с.
18. Camacho P., Miller P. Pathogenesis. In: Osteoporosis: A Guide for Clinicians. Philadelphia PA: Lippincott, Williams and Wilkins, 2007;226.
19. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535—41.
20. Cummings S.R., Black D.M.,
Thompson D.E. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077—82.
21. Bone H., Hosling D., Devogelaer J.P. et al. Ten yearsX experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.
N Engl J Med 2004;350:1189—99.
22. Reginster J., Minne H.W., Sorensen O.H. et al. Randomized trial of the effects of rise-dronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy
(VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11:83-91.
23. McClung M.R., Geusens P., Miller P.D. et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333-40.
24. Chestnut C.H. III, Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19:1241-9.
25. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.
26. Compston J. Treatments for osteoporosis — looking beyond the HORIZON (editorial).
N Engl J Med 2007;356:1878-80.
27. Clunie G., Keen R. Osteoporosis. Oxford University Press, 2007;208.
28. Binkley N. Osteoporosis in men. Arq Bras Endocrin Metab 2006;50:764-74.
29. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S. et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-10.
30. Sato Y., Iwamoto J., Kanoko T. et al. Risedronate sodium therapy for prevention of hip fracture in men 65 years or older after stroke. Arch Intern Med 2005;165:1743-8.
31. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic acid in reducing clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.
32. Weinstein R.S., Jilka R.L., Parfitt A.M. et al. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteo-cytes by glucocorticoids: potential mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998;102:274-82.
33. O'Brien C.A., Jia D., Plotkin L.I. et al. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength. Endocrinology 2004;145:1835-41.
34. Seeman E., Delmas P.D. Bone quality -the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med
АКЛАСТА - ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА ОДНОЙ ИНФУЗИЕЙ В ГОД157
снижение риска* переломов позвонков
снижение риска* переломов шейки бедра
/ / снижение риска*
^ М С 0 / внепозвоночных
/ /О переломов1
/ * По сравнению с плацебо в течение трех леттерапии
/ постменопауаального остеопороза1
АКЛАСТА — бисфосфонат, обладающий доказанной эффективностью16:
« в профилактике переломов трех локализаций у женщин с постменопаузальным остеопорозоми
• в профилактике новых остеопоротических переломов
у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости13 ® в снижении числа летальных исходов независимо от их причины после перелома проксимального отдела бедренной кости1,3
в профилактике и лечении глюкокортикоидного остеопороза’-4
• в лечении остеопороза у мужчин15
• в профилактике постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией)16
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА АКЛАСТА ПОДТВЕРЖДЕНЫ В 6-ЛЕТНЕМ ИССЛЕДОВАНИИ8
АКЛАСТА (ACLA5TA") КРАТКОЕОПИСАНИЕ
Лекарственна форма. Золедроноаая нилота. Раствор дли кнфузий 100 мл 8 полиэтиленовом фяаюове. I фпакон содержит 5,330 мг золсдроно-вай кислоты моногидрата, что соответствует 5,0 иг золедрмоной таит безводной. Показания, Постменопаузальный остеспороз (для снижения рты переломов бедренной кости, позвонков и вяеяозвоночньи перелом«», для увеличения минеральной пяотнОстн кости). Профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной косій. Остес-лороз у мужчин. Профилактика к лечение остеотороза, вызванного применением глкжокортмкостеромюв. Профилактика поетменсгааузалыюго остеопороза 1у пациенток с остеопенией). Костная болезнь Педиета. Дозы и способ применения. їзедеяие препарата следует проводить с помощью отдельной клапанной инфузконнай системы, обеспечивающей постоянную скоростьинфузим, я течение не менее 15 мим. Акласту ие следует смешивать или »водить виутрибенно вместе С какими-либо другими препаратами. Неяыя допускать кОчгакга Акласты ! какими-либо растворами, содержащими нальни» или любые другие двухвалентные катионы, У пациентов с клиренсом креаганина > 350 мл/мин ит снарушениямк функции печени не треб>«тся коррекции дозы препарата. Для лечения и профилактики остеопороза, профилактики ноші переломов у мунмин и женщине переломам* проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза Акласты составляет S ш (содержимоеодного фикона препарата -100 мл раствора) внутривенно l pas вид, адепях профилашки постменопаузального остеопороза (у паци?итак с оггеопекией) - внутривенно 1 раз вдвэ года. Пациентам с недавним (до 90 дней! переломом проксимальною отдела бедренной кости рекомендуется к 2 недели до первой ннфузии Акласты однократно принять витамин D в высоких дозах (от 50 0С0 до 175 ООО ME перорально или янутримышечно). После однократного применения витамина El в яьшсисдозахбольным рекомендуется атееение 14 дней до инфузкя Акласты ежедневно принимаїьвнуїрьлрїпараш кальция (ІМОмгвсуїкк) и витамина 0 (fflO.WE е сутки). Поите инфузин Акласты в течение года пациент«« также следует приймать препараты кальция и витамина IX Для- профилактики нгеых переломов у <толы*и с перелома.ми проксимального отдела бедренной кости «нфузию Акласты следует проводить череа 2 и более недель после операции. Для лечения бмезни Педжета рекомендуется доза Акпасты составляет 5 мг (содержимое одного флакона - 100 мл раствора) однократно. Противопоказания. Повышенная чувствительность к аоледроновш кислоте пни к любому другому компонент препарата или к гаобшл бисфкфонатам. Тяжелые нарушении иинерального обмена, включая гипокальцкечто. Ьеременноств, период кормления грудью, Дети и подростки да 18 лет (т.к безмкность и эффективность применения Аквасты у данной категории бо-яытьи не изучались). Поскольку опыт применении препарата у пациентов с тяжепыми нарушениям» функции почек (клиренс креатшша < 35 мл/мни) ограничен, Акласту не следует применять у данной категории больны*. Меры предосторожности. При лечении Акпастой неойсодим дополнительный прием кальции и витамина D. Перед применением Акяасш следует определить клиренс крейгинина (например, по формуле Какрсфта-Голта). Перед введением, а также после инфузии препарата следует обеспечить адекватную гидратацию организма больного. Это особени важно для больны*, получавши тераплю диуретиками, а также для пациентов в возрасте старик 65 лет!. При ижчик гипошыиечии перед началам терапии Акластой необходима провести лечение адекватными дозами кальция и витамина t}. Также следуеі провести терапию других имеющихся нарушение минеральною обмена (например, связанных с нарушением функции пзращитвидныхжелез, снижением всасывания кальция в кишечнике). Врачу следует обеспечить регулярное наблюдение за данной категорией больны«. Пациентам с болезнью Педдета следует принимать-суточную норму кальция (какминимум- по 500 мг энемеигарного кальция 2 раза вдень) и витамина D 8 течение первяк 10 дней после введения Акласты. Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гиюкальдиомии и обеспечить регулярное набиедение за пациентами, входящими в группу рисиа. Случаи развития ос геонекроза версией н нижней чегасти отмечались в ослином у онкологических пациентов на фоне проводимой терапии, включавшей бнсфосфонаты, Большинство случаев развития остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфос-фоіитами были связаны с проведением стоматологических операций. Пациенты перед применением Акласты, а также пациенты, получающие печете Акластой, должны предупреждать врачей перед проведением любых стоматотгашчепсих шиїаіепьств. водном клиническом исследовании Акласты у пациенток с постменопаузальным остеиюрозом оімече-но небольшое повышен« частоты развития фибриппчции предсердий по сравнению с плацебо. При применении бкфосфонатов, імючая Акласту, изредка отмечались выражигаыеболи в костях, суставах и мышцах, в ряде случаев сктрозождавшкеся ограничением подвкжиости. На фоне терапии препаратам у пациентов, имеющих 8 анамнезе нарушения функции почек, грэнзиторнае повышение содержания креаганина s плазме крови может выше, чем у больных с нормальной почечной функцией. При применении Акласты у больных, имеющих факторы риска возникновения почечных нарушений, определение содержания креатинина в плаїме крови должно проводиться регулярно. У пациенток с постменопаузальным осгеопорозом. получавших Акласту, несколько чаше на&гаодапось преходящее повышение уровня креатшииа крови в течение 10 дней после янфузкн по сравнению с плацебо (îi% и состетственно). їопедронозая кислота является действующим веществом как Акласты, так и Зомгты (препарата для лечения оякопоганеских пациентов), однако данные лекарственные средства ие являются взаимозамен немыми и не должны применяться одновременно. Взаимодействие. Следует соблюдать осторожность при
едновременком применении Акласгы с препаратам^каторыешкобны оказывать влияние на функцию почис<нanpuwep, амигаглвкозидами илк диуретиками, вызывающими яегадратацио). Побочное действие. Лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, профилактика новкс перепом/ов у муткчин и женщин с переломами проксилильнот отдела бедренной кости, профилактика к лечение остеопораза. шшнного применением гпшнсорткостсрокдоа,шостая болезнь Педжета. Очень часто: паюшемиетемпературы тела, чвето: головизн бопь, ілловокружение, тніюоіа, рота, диарея, миалекя. аріралівя. боль s костях, боль в шине и квнечностят, триппоподобвый синдром, озноб, повышенна» утомляемость, «течи», бопь, общее недомогание, Иногда; грипп, назофзрилгит, анемия, анорекм, снижение аппетита, бессоиица, затормсисеиность, парестезии, сонпивость, тремор, обморски, коныоииивит, боль в глазах, вертиго, повышение артериального давления, «припмы» крови к пицу. кашель, одышка, диспс-лсия, боль в верхней половине живота, боль s животе, запоры, ощущение сугасти ит ргу.азофагиі, тастроззофарингеальиый рефлюкс, сыпь, типеріидроа, !уд,зритема, бош.в Ласти шеи, китко-,мышечная сковаиность, отеки в области суставов, мышечные спазмы, боль в верхнем плечевом поясе, костио-мышечнап бопьв области гр) дной кпети, скованность в суставак, артрит, слабость в мышцах, костио-мышечнал бопь, полшиение концентрации креатинина в ппазме крови, полыкиургя. протеинуркя, периферические отеки, жажда, острофазовгя воспалительная реакция н некардиосенная боль в области грудной клетки. Мко: уаеит, эписклерит и ирит. В ходе отдельных исследований были аарегистрированы следующие HR, частота развития которых в фуппе Акласгы была ниже, чем у больных, не получавших препарат: гиперемия глаз, повышение показатели С-реактивносо белка, пвюшьшеми», вкусовые нарушении, зубная боль, гастрит, сильное сердцебиение, реакции в меси введения препарата. Профилактика постменопауза ль ного остеопо роза (иежеттельныеявления, не отмечавшиеся при друг** показан ш. ил» встречающиеся чаще лри данном показании): очень часто - гогмвнан боль, тошнота, миаятня, боль, ознобу часто - анорексия, тремор, заторможенность, коньюнктияит, боль б гламх, ириг, бопь » животе, боль в верхней части живота, запор, побышеиное поюосделение в ночные часы, мышечный спазм, костно-иышечная боль в грудной клетке, боль в челюсти, боль в области шеи, периферические отеки, реакции в месте введения, боль в [рудной клетке иемрдногшого характера; иногда - тревежиостъ. гипестезии, вкусовые иаруикш, нечеткое зрение, бовь в боку. На фоне терапии Ашетой в клинической практик отмечались следующие нежелательные явления без указаний на причинно следственную связь с применением препарата: редко - реакции гяперчувсткителыгагт, вклюш в редки случая* бронхообструкци*. крапивницу, ангноневротнческий сттек. нарушения функции почек, вкгтаи почечную недостаточность, гребутошув проведения іемодиалнза, или со случаями летального иоода, особенно у больных с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например, пожилого возраста, при сопутствующей терапии нефрогоксичсскимм препаратами, диуретиками или при тяжелой дегидратации) №Ишрі£ю-анафилакгнческиереаіиіииЛ!іок,ві.іражрнн№<нмжениеаріЄ(іиаль№іОАаваенкяупац№нп>всфактора№і риска, дегидратации, вследствие, лккорадки, рвоты и диареи, возникших в течение 3-х дней после инфужи, остеоиекроз чеяости, склерит и воспаление s области орбиты. Оорма выпуска. Раствор для инфузий 5 мг/100 мл по 100 мп в полиэтиленовом флаконе. Примечание для врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по применению. Регистрационное удостоверение IF ПС-002514 от 21.10.2011. НОВАРТИСФЛРМЛ АГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОБАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АТ, ШВЕЙЦАРИЯ.
I. йипрртцин по ыедмцжиюму применимо препарата Дкпеста. I Pack ДМ.« ев Опсс yearly- fcAcrironic aad fartnatinent ol ¡яиТякпорзсш! osteoçaruib WJW 3S6:15, !S»-iS2i,MOÎ.3.l.ytet;.yietîllMeSmcaolai«JdlnlcilfcacnHisandMrTaliTyalTal,Jpfracioie.tÉlWiS^1S.TÏÎ9-i!iO-!i)ûi,.‘i.ieulll.aîsle4ïini<»3daninsaiion3Te m'Iir [гг.ггСішу/] Uritfnrnl cl gkx’KuHk'.u: ¡пгіисеіїо5їсорсчо»НОй?СЛ|: а пгпЛкепМ ЙсиЫс Uind.iluuMe dummy, f«ScrniirdH*rtiDllnJ IpkiI Ыгкг12009;371:1253 6Ї. 5. біт! Е. a t. їі'ісасу ті safety of a itiœ-fariy i.v. intakn of гоїйішс acid i mç versus і ике-и«еіІу В тр oral s'-endionaia in te пеіожге af traie олеертш: a rindomitt* віИтісексег.іЛіиЬіеМіЧасіііе-сслпйІга-ііиіІу. JBMR 2010; «IS. 2239-225(1 i> WcCluflijM zdeJionic »cil 1« (lie jewembitai Do«»« ifi poil if e iiofiau tai womea with lm Iront mass: a ranitaiœti œmrclleci trial. Otaina S Зілесйч), Mw.2C№: wl 1H №5, W-IW7. ?. tota DJ. taïtoranc ef clinicalutiicr of ¡»Итиіісаа'Р and раіі»гс«гіМе<аПо«і aiП* ьеаиіяі rf«ieo(KeWi. Рапепт ни-Г«с«еа*лмііегеіке2Піа а,23И2»іД. Sade ом .ней К. вооп«5.Виса-іМлхч [.MaLlv-effm of3 ïtrsœi yeanofaWrenicadd чеиліелісіoitctprais: a »■‘dmaxl maision n te HOSlIffl PiwuIffKiureTriaKPni.J 8one Miner Res. 2011 10.l002.<iiiinr.WH.
NOVARTIS
ООО «Новартис Фарма*
115035. Москва, уп. Садовническая, д. 82, стр. 2 тел. (495) 9671270, факс: (495) 9671268 www.novanis.ru
Акласта
Заледроноевя кислота 5 мг/100 мл раавср для инфуэми
ОБЗОР
2006;354:2250-61.
35. Jia D., O'Brien C.A., Stewart S.A. et al. Glucocorticoids act directly on osteoclasts to increase their life span and reduce bone density. Endocrinology 2006;147:5592-9.
36. Adler R.A., Curtis J.R., Saag K. et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis. In: Marcus R., Feldman D., Nelsen D.A,
Rosen C.J. (ed.). Osteoporosis. 3rd ed. San Diego, CA: Elsevier-Academic Press, 2008;1135—66.
37. Adachi J.D., Saag K.G., Delmas P.D. et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthr Rheum 2001;44:202-11.
38. Reid D.M., Hughes R.A., Laan R.F. et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. J Bone Miner Res 2000;15:1006-13.
39. Reid D.M., Devogelaer J.-P., Saag K. et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1253-63.
40. Devogelaer J.-P., Goemaere S.,
Boonen S. et al. Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club.
Osteopor Int 2006;17:8-19.
41. Eastell R., Reid D.M., Compston J. et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998;2446271—92.
42. Nishimura J., Ikuyama S. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. J Bone Miner Metab 2000;18:350-2.
43. Weinstein R.S. Glucocorticoid-Induced Bone Disease. N Engl J Med 2011;365:62-70.
44. Emkey R., Delmas P.D., Goemaere S. et al. Changes in bone mineral density following discontinuation or continuation of alendronate therapy in glucocorticoid-treated patients: a retrospective, observational study. Arthr Rheum 2003;48:1102-8.
45. Boonen S., Autier P., Barette M. et al. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a one-year prospective controlled study. Osteopor Int 2004;15:87-94.
46. Adachi J.D., Ioannidis G., Berger C. et al. The influence of osteoporotic fractures on health related quality of life in community-dwelling men and women across Canada. Osteopor Int 2001;12:903-8.
47. Magaziner J., Lydick E., Hawkes W. et al. Excess mortality attributable to hip fracture in white women aged 70 years and older. Am J Public Health 1997;87:1630-6.
48. Hannan E.L., Magaziner J., Wang J.J. et al. Mortality and locomotion 6 months after hospitalization for hip fracture: risk factors and risk-adjusted hospital outcomes. JAMA 2001;283:2736—42.
49. Davidson C.W., Merrilees M.J.
Wilkinson T.J. et al. Hip fracture mortality and morbidity — can we do better?
N Z Med J 2001;114:329—32.
50. Colon-Emeric C., Kuchibhatla M.,
Pieper C. et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fracture: data from two longitudinal studies. Osteopor Int 2003;14:879—83.
61. Lyles K.W., Colcn-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic Acid and Clinical Fractures and Mortality after Hip Fracture. N Engl J Med 2007^7:1799—809.
52. Kamel H.K., Hussain M.S., Tariq S. et al. Failure to diagnose and treat osteoporosis in elderly patients hospitalized with hip fracture. Am J Med 2000;109:326—8.
53. Kiebzak G.M., Beinart G.A., Perser K. et al. Undertreatment of osteoporosis in men with hip fracture. Arch Intern Med 2002;162:2217—22.
54. Lyles K.W., Colcn-Emeric CS.,
Magaziner J.S. et al. Zolendronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007^7:1799—809.
55. Colcn-Emeric C., Nordsletten L., Olson S. et al. Association between timing of zoledronic acid infusion and hip fracture healing. Osteopor Int 2011;22:2329—36.
56. Мазуренко С.О. Метаболические заболевания костей. Диагностика и лечение. СПб.: Изд-во С.-Петербургского унта, 2007;48 с.
б7. Ribeiro A., DeVault K.R., Wolfe J.T. III. et al. Alendronate-associated esophagitis: endoscopic and pathologic features. Gastrointest Endosc 1998;47:S2S—8.
58. Holick M.F.. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007^7:266—81.
59. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged S0 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007;370(9388):637—66.
60. Bilezikian J.P. Osteonecrosis of the jaw — do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006;Збб:2278—81.
61. Мазуренко С.О. Диагностика и лечение остеопороза в общей клинической практике. Рук-во для врачей. СПб.: Изд-во С.-Петербургского ун-та, 2010^6 с.
62. Lewiecki E.M., Miller P.D. Renal safety of intravenous bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Exp Opin Drug Saf 2007;6:663—72.
63. Boonen S., Sellmeyer D.E., Lippuner K. et al. Renal safety of annual zoledronic acid infusions in osteoporotic postmenopausal women. Kidney Int 2008;74:641—8.
64. Fleisch H. Bisphosphonates in bone dis-
ease: from the laboratory to the patient. 4th ed. San Diego, CA: Academic Press, 2000;42.
65. Grossman J.M., Gordon R.,
Ranganath V.K. et al. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthr Care Res (Hoboken) 2010;62:1515-26.
66. McClung M., Miller P., Recknor C. et al. Zoledronic acid for the prevention of bone loss in postmenopausal women with low bone mass: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2009;114:999—1007.
67. Huybrechts K.F., Ishak K.J., Caro J.J. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone 2006;38:922—8.
68. Siris E.S., Harris S.T., Rosen C.J. et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006;81:1013—22.
69. Strampel W., Emkey R., Civitelli R.
Safety considerations with bisphosphonates for the treatment of osteoporosis. Drug Saf 2007;30:755—63.
70. Odvina C.V., Zerwekh J.E., Rao D.S. et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrin Metab 2005;90:1294—301.
71. Stepan J.J., Burr D.B., Pavo I. et al. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 2007;41:378—85.
72. Recker R.R., Delmas P.D., Halse J. et al. Effects of Intravenous Zoledronic Acid Once Yearly on Bone Remodeling and Bone Structure. J Bone Min Res 2008;23:6—16.
73. Park-Wyllie L.Y., Mamdani M.M., Juurlink D.N. et al. Bisphosphonate use and the risk of subtrochanteric or femoral shaft fractures in older women. JAMA 2011;305:783—9.
74. Shane E., Burr D., Ebeling P.R. et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the american society for bone and mineral Research. J Bone Min Res 2010;25:2267—94.
75. Watts N.B., Bilezikian J.P., Camacho P.M. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocrinol Pract 2010;16(Suppl. 3):S1—S37.
76. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799—809.
77. Sambrook P.N., Cameron I.D., Chen J.S. et al. Oral bisphosphonates are associated with reduced mortality in frail older people: a prospective five-year study. Osteopor Int 2011;22:2551—6.
