CC BY
67
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
клеток даже в тех случаях, когда их количество невелико (ворсинчатые лимфоциты при ВКЛ), а также определить наличие на поверхности опухолевых клеток необычных для данной опухоли поверхностных антигенов. Так, у 1 из 22 больных В-ХЛЛ и у 4 из 11 больных ВКЛ опухолевые клетки экспрессировали CD2, у 1 из 11 больных ВКЛ опу-
холевые клетки экспрессировали CD10, у 2 из 12 больных ММ часть опухолевых клеток экспрессировала CD33, а у 1 больного - CD7.
Заключение. Клеточный биочип может быть использован для предварительной диагностики лимфопролиферативных заболеваний В-клеточного происхождения.
Резистентность к иматинибу у больных Ph-негативным BCR-ABL-позитивным хроническим миелолейкозом
Г.А. Цаур 12, О.М. Плеханова \ А.М. Попов 12, Ю.А. Яковлева 12, Т.О. Ригер 12, А.С. Иванова 12,
Б.А.3 Бакиров, М.Е. Голубева4, Т.С. Константинова 5, И.В. Крылова 5, С.В. Мересий 4, В.М. Пепеляева 6, М.В. Шумкова 7,
Е.В. Шориков 12, Л.И. Савельев 128, Л.Г. Фечина12
1 ГБУЗ СО Областная детская клиническая больница №1; 2 ГБУЗ СО Институт медицинских клеточных технологий, Екатеринбург; 3 ГБУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, Уфа; 4 МУЗ Клиническая медико-санитарная часть №1, Пермь; 5 ГБУЗ СО Свердловская областная клиническая больница №1 Екатеринбург; 6 ГБУЗ Пермская краевая клиническая больница, Пермь; 7 ГБУ Курганская областная клиническая больница, Курган; 8 ГБОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия, Екатеринбург
Введение. У 1-2% больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) на момент диагностики заболевания при стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) не выявляется транслокация t(9;22)(q34;q11), однако при проведении флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) и полимеразной цепной реакцией (ПЦР) у них обнаруживается химерный ген BCR-ABL (так называемый Ph-негативный ХМЛ). Исходы терапии в этой группе больных остаются неясными. Цель работы -оценка эффективности терапии иматинибом у больных Ph-негативным ХМЛ.
Материалы и методы. В исследование был включен 251 больной ХМЛ, в том числе 182 - в ранней хронической фазе (ХФ), 65 - в поздней ХФ, и 4 - в фазе акселерации. Все больные получали иматиниб 400 или 600 мг 1 раз в сутки. СЦИ, а также качественная и количественная ПЦР были выполнены всем пациентам. Анализ методом FISH проводили при отсутствии метафаз, а также во всех случаях Ph-негативных ХМЛ. Исследовали не менее 200 интерфазных ядер с применением Dual-Colour Dual-Fusion BCR-ABL Translocation Probe ("Abbott Molecular", США). У большинства больных СЦИ и FISH проводили 1 раз в 6 мес. Ответ на терапию оценивали согласно рекомендациям European LeukemiaNet (M. Baccarani et al., JCO, 2009). У больных Ph-негативным ХМЛ под полным цитогенетическим ответом (ЦГО) понимали величину, меньшую чем 1% BCR-ABL-позитивных интерфазных ядер при исследовании костного мозга методом FISH. ЦГО и частичный ЦГО в данной группе больных не оценивали из-за отсутствия корреляции между данными СЦИ и FISH (N. Tes-toni et al., Blood, 2009). Относительную экспрессию BCR-ABL измеряли методом количественной ПЦР в режиме реального времени каждые 3-6 мес. Определение мутаций в тирозинкиназном домене ABL проводили прямым секвенированием ПЦР-продуктов в двух направлениях. Результаты терапии оценивали по уровню общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без неудачи терапии (БНВ) согласно рекомендациям European LeukemiaNet (M. Baccarani et al., JCO, 2009).
Результаты и обсуждение. В зависимости от наличия транслокации t(9;22)(q34;q11), выявленной во время первичной диагностики при СЦИ, все больные были разделены на 2 группы: 244 больных Ph-позитивным ХМЛ и 7 - Ph-негативным. Группы не различались между собой по возрасту, полу, распределению групп риска по Sokal, стадии заболевания на момент диагностики, типам химерных транс-криптов BCR-ABL, уровню BCR-ABL/ABL в момент установления диагноза. У больных Ph-негативным ХМЛ выявлено 3 типа распределения флюоресцентных сигналов: 2R1G1F (n = 4), что было интерпретировано как криптическая вставка гена ABL в BCR с образованием химерного гена на 22-й хромосоме; 1R2G1F (n = 2), являющийся следствием скрытой вставки гена BCR в ABL с образованию химерного гена на 9-й хромосоме; 1R1G1F (n = 1) - субмикроскопическая делеция 5’-конца гена ABL и 3’-конца BCR на 9-й хромосоме с образованием химерного гена на 22-й хромосоме. Медиана времени наблюдения составила 54 мес. Несмотря на то, что 6 из 7 больных Ph-негативным ХМЛ достигли полного гематологического ответа, из них только 1 больной достиг полного ЦГО, что было статистически значимо ниже, чем в группе с Ph-позитивным ХМЛ (р < 0,001). У 2 больных Ph-негативным ХМЛ развился бластный криз, что было чаще, чем в группе с Ph-позитивным ХМЛ (р = 0,036). Ни у одного из больных Ph-негативным ХМЛ не выявлено мутаций в гене ABL, дупликации или амплификации BCR-ABL. БНВ у больных Ph-негативным ХМЛ была ниже, чем у больных с выявленым Ph-позитивным ХМЛ: 0,14 ± 0,13 и 0,62 ± 0,03 (р = 0,007), в то время как ОВ была сопоставима в обеих группах: 0,70 ± 0,15 и 0,85 ± 0,02 соответственно (р = 0,47).
Заключение. Исходы терапии в группе больных Ph-негативным ХМЛ, получавших иматинибы, были хуже, чем у больных Ph-позитивным ХМЛ. Однако увеличение дозировки или перевод на ингибиторы тирозинкиназ второго поколения предотвращало дальнейшие прогрессирование и/или смерти, ассоциированные с ХМЛ.
Исходы беременности у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию ингибиторами
тирозинкиназ
Е.Ю. Челышева1, А.Г. Туркина1, Т.И. Колошейнова1, Г.А. Гусарова1, М.А. Соколова1, С.Р. Горячева1, Т.В. Иванова1, О.Ю. Виноградова1, О.В. Лазарева1, М.В. Галайко1, З.З. Ясакова2, Г.Б. Кучма3, М.А. Любченко4, М.Е. Голубева5, И.В. Гребенщикова6, О.Д. Сердюк7,
В.Н. Черткова8, С.А. Волкова9, А.С. Лямкина10, С.Н. Меньшакова11, Е.С. Полушкина12, Р.Г. Шмаков12, Н.Д. Хорошко 1
1 ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва; 2 Республиканское лечебно-диагностическое реабилитационное объединение, Грозный; 3 Областная клиническая больница, Оренбург; 4 Областная клиническая больница, Челябинск; 5 Городской гематологический центр, Пермь; 6Хакасская республиканская больница, Абакан; 7Клинический онкологический диспансер №1 Департамента здравоохранения Краснодарского края; 8 Областная клиническая больница, Курск; 9Областная клиническая больница, Нижний Новгород;
10 Новосибирский государсвенный медицинский университет; 11 Областная клиническая больница, Тверь; 12 ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России, Москва
Введение. Беременность при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) - актуальный вопрос для больных детородного возраста в связи с высокой общей выживаемостью и хорошим качеством жизни при терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Необходима информация о возможных исходах беременности, о риске проведения терапии при беременности и риске рецидива ХМЛ при возможном прерывании лечения на
период беременности. Цель работы - проанализировать данные об исходах беременности и тактике терапии у больных ХМЛ, получавших терапию ИТК в Российской Федерации.
Материалы и методы. Суммарно собраны сведения о 33 случаях беременности у 28 женщин, из них у 26 больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ, у 2 - с фазой акселерации (ФА) на момент диагноза. У 5 женщин было по 2 повтор-
86
Приложение
ных беременности с разными исходами. Дозы иматиниба составляли 400-600 мг/сут, нилотиниба - 800 мг, дазатини-ба - 140 мг
Результаты и обсуждение. У 6 из 33 женщин выполнен искусственный аборт, по решению больной и врача - у 1 при терапии дазатинибом и у 5 при терапии иматинибом (ИМ). Исходы 27 из 33 случаев сохраненной беременности: рождение 19 здоровых детей (16 при терапии ИМ, 2 у одной и той же женщины при терапии дазатинибом в 1-м триместре,
1 - у больной, получавшей ИМ и гидроксимочевину в 1-м триместре и нилотиниб после 10-й недели беременности); 3 спонтанных выкидыша (ИМ в 1-м триместре); 1 ранняя неонатальная смерть (ИМ до беременности); 4 беременности продолжаются в настоящее время (3 - ИМ, 1 - в перерыве после терапии бозутинибом). Отмечена низкая масса тела у
2 детей (2400 г и 2159 г), рожденных от матерей, получавших ИМ при беременности, что требует дополнительного анализа. На момент зачатия 6 из 27 женщин не принимали ИТК, 21 из 27 принимали ИТК и обратились к гематологу на 4-8-й нед беременности. Ключевым моментом для решения вопроса о терапии была степень ремиссии ХМЛ на момент диагностики беременности. У 8 из 16 больных, получавших терапию ИМ, был большой молекулярный ответ (БМО), и у 5 из 8 -полный молекулярный ответ (ПМО). У 6 из этих 8 женщин
прием ИМ был прерван на весь срок беременности. БМО был потерян, однако полный гематологический ответ (ПГО) сохранялся у 5 из 6 больных. Терапию при беременности получали 2 из 8 пациенток с изначальным БМО: 1 больная -ИМ в течение всей беременности, 1 - интерферон а (ИФНа) в связи с возникшим цитогенетическим рецидивом. У других 8 больных, без БМО и разной степенью цитогенетического и гематологического ответа, проводили следующая терапия при беременности: у 6 - ИФНа и у 2 - ИМ. Терапия ИФНа позволила поддерживать ПГО у 3 из 6 женщин, а у 1 больной за время беременности был получен БМО. Самостоятельно принимала нерегулярно ИМ 1 из 2 пациенток с частичным гематологическим эффектом; вторая пациентка, с впервые диагностированным во время беременности ХМЛ, получала ИМ с 17-й недели беременности; сохранялся ПГО, к 6 мес терапии (3 мес после родов) был получен ПЦО.
Заключение. У женщин с ХМЛ с ПМО и БМО возможна наблюдательная тактика, без терапии, при условии регулярного молекулярного мониторинга во время беременности. При отсутствии БМО выбор наилучшего режима терапии ХМЛ при беременности определяется индивидуально, с учетом изначально существующей степени ответа на терапию. Для разработки алгоритмов терапии ХМЛ при беременности требуется дальнейший анализ случаев и накопление опыта.
Проблемы диагностики и лечения ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы
Н.Г. Чернова, Ю.Е. Виноградова, Е.А. Гилязитдинова, Л.Г. Горенкова, С.К. Кравченко, А.М. Ковригина ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Введение. Цель исследования - определение рациональных подходов к лечению ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы (АИБЛ).
Материалы и методы. В клинике Гематологического научного центра (ГНЦ) наблюдали 12 больных АИБЛ (7 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 29 до 77 лет (медиана возраста 62 года). При клинико-морфологическом исследовании во всех случаях установлена IV Вв стадия заболевания с генерализованным поражением всех групп лимфатических узлов, печени, селезенки. Специфическое поражение легких отмечено у 9 (75%), костного мозга - у 11 (92%) больных. У большинства пациентов для верификации диагноза потребовалась повторная биопсия с расширенной панелью иммуногистохимического исследования (с добавлением моноклональных антител к CD10, PD1, CXCL13) и молекулярно-генетическим исследованием на клональность по реаранжировке генов Т-клеточного рецептора.
Результаты и обсуждение. После дополнительной диагностики первичный диагноз был изменен на АИБЛ у 9 из 12 больных. Первичные диагнозы: диффузная В-крупноклеточная лимфома с обилием Т-клеток - 1 больной, ALK-негативная анаплазированная крупноклеточная лимфома - 1, лимфома Ходжкина - 4, периферическая Т-клеточная лимфома, далее неуточненная, - 3 больных. Тяжелое состояние больных, распространенность опухолевого процесса, выраженные В-симптомы и лихорадка, поражение костного мозга и легких, возраст старше 60 лет, наличие тяжелой сердечно-сосудистой патологии затрудняли выбор программы лечения, особенно у больных, получивших на первом этапе неадекватную терапию из-за неправильно верифицированного диагноза. В исследуемой группе только 2 больных были младше 45 лет, проведенное им лечение по программе ОЛЛ-
2009 привело к полной ремиссии (ПР), продолжающейся 7 и 13 мес. Трем больным пожилого возраста (от 72 до 77 лет) с тяжелой сердечно-сосудистой патологией на 1-м этапе была назначена длительная поддерживающая химиотерапия по программе GMALL-2002. На этой терапии у 2 больных получена частичная ремиссия (ЧР), у 1 больной удалось получить ПР продолжительностью 40 мес. Остальные 7 из 12 больных наблюдались в возрасте от 60 до 70 лет. Этим больным на 1-м или 2-м этапах лечения предпринята попытка терапии по программам GMALL-2002 или ОЛЛ-2009. При лечении отмечено большое количество тяжелых инфекционных и токсических осложнений, удлинение перерывов в лечении из-за миелодепрессии, что привело к необходимости более раннего перехода на поддерживающую терапию GMALL-2002 у всех 7 больных. У 3 из 7 больных на этапе длительной поддерживающей терапии была достигнута полная ремиссия АИБЛ продолжительностью 20, 36 и 41 мес. У 1 больной удалось получить вторую ремиссию заболевания (14 мес), у остальных 3 - получен частичный ответ. Таким образом, в настоящее время наблюдаются 5 (42%) из 12 больных АИБЛ в ПР, 1 больной умер от прогрессии АИБЛ, 5 больных с ПР или ЧР умерли от сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистой патологии), судьба 1 больной неизвестна. Медиана выживаемости в общей группе 33 мес (2-51) мес.
Заключение. Применение для лечения АИБЛ импульсных программ по нашим данным и данным литературы, малоперспективно. У больных молодого возраста возможно получить ПР при использовании программы ОЛЛ-2009. При лечении больных старше 60 лет с первых этапов целесообразно использовать длительную неинтенсивную (поддерживающую) терапию по программе GMALL-2002 с добавлением эпигенетических препаратов.
Успешное применение иммуномодулирующей терапии при молекулярном рецидиве острого
лимфобластного лейкоза, t(4;11).
И.И. Шафоростова, Е.Н. Паровичникова, А.В. Кохно, Ю.Р. Давидян, А.В. Мисюрин, В.Г. Савченко ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Введение. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) с t(4;11) (q21;q23) и экспрессией гена MLL-AF4 составляют 5-7% от всех ОЛЛ взрослых и 40-50% ОЛЛ у детей до 6 мес. По результатам многоцентрового исследования по лечению острых лимфобластых лейкозов взрослых ОЛЛ-2009
частота встречаемости t(4; 11) несколько меньше - 2,3%. ОЛЛ с t(4; 11) характеризуются агрессивным течением и плохим прогнозом. Приоритетным методом лечения данной группы больных является интенсивная ПХТ с последующей алло-ТСКК. Однако даже при условии выполнения
87
